Геронтология in Silico: становление новой дисциплины. Математические модели, анализ данных и вычислительные эксперименты

ГЕРОНТОЛОГИЯ IN SILICO:
СТАНОВЛЕНИЕ
НОВОЙ ДИСЦИПЛИНЫ

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ, АНАЛИЗ ДАННЫХ
И ВЫЧИСЛИТЕЛЬНЫЕ ЭКСПЕРИМЕНТЫ

Сборник научных трудов под редакцией
Г. И. Марчука, В. Н. Анисимова, А. А. Романюхи, А. И. Яшина

4-е издание, электронное

Москва
Лаборатория знаний
2020

УДК 519.6
ББК 22.19
Г37

Г37
Геронтология in Silico: становление новой дисциплины.
Математические модели, анализ данных и вычислительные
эксперименты : сборник науч. тр. / под ред. Г. И. Марчука,
В. Н. Анисимова, А. А. Романюхи, А. И. Яшина. — 4-е изд.,
электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2020. — 538 с. — Систем.
требования: Adobe Reader XI ; экран 10".— Загл. с титул.
экрана. — Текст : электронный.
ISBN 978-5-00101-680-9
Книга посвящена развитию кибернетических моделей в геронтологии, 
описывающих согласованную динамику характеристик биологических 
систем на различных уровнях организации. Эти модели 
позволяют прояснить молекулярно-генетическую и физиологическую 
основу наблюдаемых изменений динамики индивидуального
и популяционного старения населения и могут быть использованы
для исследования способов замедления и коррекции возрастных
изменений, планирования экспериментов по управлению процессами
старения.
Для специалистов в области геронтологии, биологии и прикладной 
математики.
УДК 519.6
ББК 22.19

Деривативное издание на основе печатного аналога: Геронтология 
in Silico: становление новой дисциплины. Математические модели, 
анализ данных и вычислительные эксперименты : сборник на-
уч. тр. / под ред. Г. И. Марчука, В. Н. Анисимова, А. А. Романюхи,
А. И. Яшина. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2007. — 535 с. :
ил. — ISBN 978-5-94774-555-9.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений,
установленных
техническими
средствами
защиты
авторских
прав,
правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков
или выплаты компенсации

ISBN 978-5-00101-680-9
c○ Лаборатория знаний, 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
5

Сведения о редакторах. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
7

Авторы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
8

Часть I.
Современное состояние и перспективы
развития геронтологии (9)

Глава 1. Экспериментальная геронтология: цели, задачи и приоритетные
направления исследований. В. Н. Анисимов . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10

Глава 2. Генетика
продолжительности
жизни.
А. В. Халявкин,
А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
52

Часть II.
Математическое моделирование
в геронтологии: состояние проблемы (79)

Глава 3. Математические
модели в биологии и
феномен старения.
В. Н. Новосельцев . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
80

Глава 4. Старение:
роль
управляющих
сигналов.
А. В. Халявкин,
А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

Глава 5. Моделирование истории жизни и баланса ресурсов. В. Н. Ново-
сельцев, Ж. А. Новосельцева . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

Глава 6. Популяционные модели старения. В. Н. Новосельцев, Ж. А. Но-
восельцева, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

Часть III.
Старение лабораторных животных:
эксперименты и модели
(193)

Глава 7. Анализ
эффектов
неоднородности
популяций
C. elegans.
А. И. Михальский, А. В. Семенченко, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . 194

Глава 8. Стресс и старение C. elegans. А. И. Михальский, А. В. Семен-
ченко, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

Глава 9. Анализ истории жизни у плодовых мушек. В. Н. Новосельцев,
Ж. А. Новосельцева, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

Глава 10. Старение и смертность плодовых мушек. А. В. Семенченко,
А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

Оглавление

Глава 11. Модель
перераспределения
ресурса
в
ходе
физиологиче-
ской адаптации самок средиземноморской фруктовой мухи
C. capitata. А. А. Романюха, А. С. Каркач, А. И. Яшин . . . . . . 349

Глава 12. Старение и смертность грызунов. А. И. Михальский, А. В. Се-
менченко, В. Н. Анисимов, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 376

Часть IV.
Старение человека: данные и модели
(395)

Глава 13. От иммунологии к демографии: моделирование иммунной ис-
тории жизни. А. А. Романюха, С. Г. Руднев, Т. Е. Санникова,
Г. И. Марчук, А. И. Яшин . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 396

Глава 14. Старение и качество жизни. А. И. Михальский, А. И. Яшин . . 483
Глава 15. Геронтология: становление новой дисциплины. А. И. Яшин,
А. А. Романюха,
А. И. Михальский,
В. Н. Новосельцев,
С. В. Украинцева, А. В. Халявкин, В. Н. Анисимов . . . . . . . . . . . 506

Предметный указатель
. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

ПРЕДИСЛОВИЕ

Существенное постарение населения экономически развитых и развиваю-
щихся стран, т.е. увеличение в его структуре доли пожилых, ставшее особенно
заметным в последней четверти ХХ века, вызвало закономерное и значи-
тельное увеличение интереса к геронтологии. Он коснулся как изучения
первичных механизмов старения организмов и популяций, так и факторов,
определяющих продолжительность жизни. Программа ООН по исследованию
старения в XXI веке, принятая на Валенсийском геронтологическом форуме
(Испания) и утвержденная Всемирной ассамблеей ООН по старению (Мад-
рид) в апреле 2002 г., большое внимание уделяет биомедицинским приори-
тетам, направленным на лучшее понимание фундаментальных механизмов
старения и факторов долголетия, которые имеют решающее значение для
реализации потенциала здорового старения. При этом подчеркивается необ-
ходимость выявления механизмов, лежащих в основе старения как такового,
а также заболеваний, связанных со старением, и заболеваний, которые им
сопутствуют или являются вторичными. Именно на такой основе может быть
выработана стратегия профилактики и эффективного лечения различных
болезней, свойственных лицам пожилого и старческого возраста.
Проверка гипотез о процессах и механизмах старения в человеческом
организме включает эксперименты с «модельными» животными. Ясно, что
интерпретация результатов экспериментальных исследований и извлечение
из них полезного знания для улучшения понимания процессов, происходя-
щих в человеческом организме, является творческим процессом, требующим
глубокого знания биологии и физиологии соответствующих организмов.
Одним из перспективных направлений исследований в современной герон-
тологии, интенсивно развивающимся параллельно с использованием модель-
ных организмов, является математическое моделирование процессов старения
и разработка вычислительных методов анализа индивидуального и попу-
ляционного старения. Для описания этого направления оказалось удобным
применить термин «in silico» — изучение процессов «в кремнии», т. е. на
компьютерных моделях. Несмотря на традиционно существующий известный
скептицизм в экспериментальной биологии старения в отношении математи-
ческих и компьютерных моделей, есть все основания полагать, что матема-
тическое моделирование может и должно стать рутинным и удобным для
биологов средством формулирования биологически обоснованных и матема-
тически корректных гипотез относительно различных аспектов старения и их
экспериментальной проверки. Об этом свидетельствует устойчивая тенденция
современных экспериментальных исследований. Наиболее известные группы
исследователей-экспериментаторов, генетиков, демографов и эпидемиологов
во всем мире предпочитают устанавливать прямые и постоянные контакты
с коллективами математиков. Наиболее ярким примером международного

Предисловие

сотрудничества в этой области является работа коллектива, ядро которого
составили математики Г. И. Марчук и А. А. Романюха (Институт вычисли-
тельной математики РАН, Москва), А. И. Яшин (Институт демографических
исследований общества им. Макса Планка, Росток, Германия, и Универси-
тет Дюка, США), В. Н. Новосельцев и А. И. Михальский (Институт проблем
управления РАН, Москва), а также геронтологи В. Н. Анисимов (НИИ он-
кологии им. проф. Н. Н. Петрова Росздрава, Санкт-Петербург) и А. В. Ха-
лявкин (Институт биохимической физики им. Н. М. Эмануэля РАН, Москва).
Исследования, выполняемые этим коллективом в творческом содружестве
с биологами и медиками из США, Германии, Дании, Италии, России и других
стран, являются эталоном в мировой геронтологии. Именно усилиями этого
коллектива математическое моделирование стало заметным явлением в биоге-
ронтологии и биодемографии и начало формироваться в новую дисциплину —
геронтологию in silico, основы которой составляют содержание этой книги.
Данная монография не имеет аналогов в мировой литературе и обобщает
огромный опыт авторов в области математического моделирования и анализа
экспериментальных данных и клинических наблюдений. В целом монография
будет интересна широкому кругу специалистов — биологов, врачей и матема-
тиков, интересующихся вопросами биологии и физиологии старения и про-
должительности жизни.

Академик РАН
В. П. Скулачев

СВЕДЕНИЯ О РЕДАКТОРАХ

Марчук Г. И., доктор физико-математических наук, профессор, академик
РАН, советник РАН, специалист в области вычислительной математики
и численного моделирования, лауреат государственных премий СССР
и России, награжден большой золотой медалью им. Ломоносова РАН и ор-
деном «За заслуги перед Отечеством» II степени, автор более 500 научных
работ.

Анисимов
В. Н., доктор медицинских наук, профессор, руководитель
Отдела канцерогенеза и онкогеронтологии НИИ онкологии им. проф.
Н. Н. Петрова Росздрава, президент Геронтологического общества РАН,
эксперт программы ООН по старению, член Совета Международной ассоциации 
геронтологии и гериатрии, лауреат премии РАМН, автор более
500 научных работ.

Романюха А. А., доктор физико-математических наук, профессор, ведущий
научный сотрудник Института вычислительной математики РАН, специалист 
в области математического моделирования биологических процессов,
лауреат премии Р. Беллмана, автор 80 научных работ.

Яшин А. И., доктор физико-математических наук, профессор Университета
Дюка, г. Дюрам, штат Северная Каролина, США, почетный профессор
Университета г. Росток, Германия, автор более 300 научных работ.

АВТОРЫ

Анисимов
Владимир
Николаевич, д. м. н.,
проф., НИИ онкологии
им. проф. Н. Н. Петрова Росздрава, 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2,
ул. Ленинградская, 68. Эл. адрес: aging@mail.ru

Каркач Арсений Сергеевич, к. ф.-м. н., Институт вычислительной математики 
РАН, 119991, Москва, ул. Губкина, 8. Эл. адрес: karkach@inm.ras.ru

Марчук Гурий Иванович, академик РАН, д. ф.-м. н., проф., Институт вычислительной 
математики РАН, 119991, Москва, ул. Губкина, 8. Эл. адрес:
guru@inm.ras.ru

Михальский
Анатолий
Иванович,
к. т. н.,
с. н. с.,
Институт
проблем 
управления РАН, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 65. Эл. адрес:
mpoctok@narod.ru

Новосельцев
Василий
Николаевич,
д. т. н.,
проф.,
Институт
проблем 
управления РАН, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 65. Эл. адрес:
novoselc@yandex.ru

Новосельцева
Жанна
Анатольевна, к. т. н., с. н. с., Институт проблем 
управления РАН, 117997, Москва, ул. Профсоюзная, 65. Эл. адрес:
novoselc@yandex.ru

Романюха Алексей Алексеевич, д. ф.-м. н., проф., Институт вычислительной 
математики РАН, 119991, Москва, ул. Губкина, 8. Эл. адрес:
eburg@inm.ras.ru

Руднев Сергей Геннадьевич, к. ф.-м. н., Институт вычислительной математики 
РАН, 119991, Москва, ул. Губкина, 8. Эл. адрес: rudnev@inm.ras.ru

Санникова Татьяна Евгеньевна, к. ф.-м. н., Институт вычислительной

математики
РАН,
119991,
Москва,
ул. Губкина,
8.
Эл. адрес:
tatiana@inm.ras.ru

Семенченко Анна Валентиновна, к. б. н., НИИ онкологии им. проф.
Н. Н. Петрова Росздрава, 197758, Санкт-Петербург, Песочный-2, ул. Ленинградская, 
68. Эл. адрес: ania22@gmx.net

Украинцева Светлана Викторовна, к. б. н., Университет Дюка, г. Дю-
рам, штат Северная Каролина, США, Duke University, 2117 Campus Drive,
Durham, NC 27708, USA. Эл. адрес: svo@duke.edu

Халявкин Александр Викторович, к. б. н., с. н. с., Институт биохимиче-
ской физики им. Н. М. Эмануэля РАН, 119334, Москва, ул. Косыгина, д. 4.
Эл. адрес: antisenesc@mail.ru

Яшин Анатолий Иванович, д. ф.-м. н., проф., Университет Дюка, г. Дю-
рам, штат Северная Каролина, США, Duke University, 2117 Campus Drive,
Durham, NC 27708, USA. Эл. адрес: aiy@duke.edu

ЧАСТЬ I

СОВРЕМЕННОЕ СОСТОЯНИЕ И
ПЕРСПЕКТИВЫ РАЗВИТИЯ
ГЕРОНТОЛОГИИ

Глава 1
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ГЕРОНТОЛОГИЯ:
ЦЕЛИ, ЗАДАЧИ И ПРИОРИТЕТНЫЕ
НАПРАВЛЕНИЯ ИССЛЕДОВАНИЙ

В. Н. Анисимов

1.1. Введение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
10

1.2. Генетика старения и долгожительства . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14

1.2.1. Популяционная генетика старения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14

1.2.2. Наследственное преждевременное старение. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
14

1.2.3. Репродуктивное поведение и эволюция продолжительности жизни
15

1.2.4. Гены гибели и долголетия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
16

1.3. Молекулярные механизмы старения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20

1.3.1. Метилирование ДНК и старение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20

1.3.2. Гликозилирование белков и ДНК. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
20

1.3.3. Возраст и частота мутаций. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
21

1.3.4. Возраст и репарация ДНК . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
22

1.3.5. Изменения структуры и функции генов при старении . . . . . . . . . . . . .
23

1.3.6. Роль окислительного стресса в старении . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
23

1.4. Клеточное старение: роль теломер и теломеразы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25

1.4.1. Старение in vitro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
25

1.4.2. Роль теломер и теломеразы в старении. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
26

1.4.3. Апоптоз и продолжительность жизни . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
28

1.5. Физиологические механизмы старения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30

1.5.1. Ограничение калорийности питания (ОКП) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
30

1.5.2. Иммунологические механизмы старения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
32

1.5.3. Нейроэндокринологическая теория старения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
33

1.5.4. Эпифиз и механизмы старения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
35

1.6. Биомаркеры старения. Биологический и хронологический возраст . . . . . . .
38

1.7. Средства профилактики преждевременного старения (геропротекторы) .
38

1.7.1. Основные группы геропротекторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
38

1.7.2. Пептидные биорегуляторы старения. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
39

1.7.3. Побочные эффекты геропротекторов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .
40

1.1.
Введение

Существенное постарение населения экономически развитых и развивающихся 
стран, т.е. увеличение в его структуре доли пожилых, ставшее особенно
заметным в последней четверти XX века (Tinker, 2002), вызвало закономерное
и значительное увеличение интереса к геронтологии и, прежде всего, к изучению 
первичных механизмов старения организмов и популяций и факторов,
определяющих продолжительность жизни. Основные приоритеты фундаментальных 
исследований в геронтологии широко обсуждаются в научной литературе 
и на крупнейших геронтологических форумах (The Aging Factor, 1999;
Анисимов, 2003; Butler et al., 2004) (табл. 1.1).

1.1. Введение
11

В принятой Второй Всемирной ассамблеей ООН по проблемам старения
(апрель 2002 г., Мадрид) «Программе ООН по исследованиям старения в XXI
столетии» (Andrews et al., 2001) подчеркивается, что, поскольку ожидаемая
при рождении продолжительность жизни во всем мире увеличивается, новой
задачей исследований становится обеспечение активного, здорового и продуктивного 
долголетия. Лучшее понимание фундаментальных механизмов
старения и факторов долголетия, а также ассоциированных с возрастом болезней 
имеет фундаментальное значение для полной реализации потенциала
здорового старения. Биомедицинские приоритеты в этих направлениях, как
определено Программой, включают в себя следующее:
• Определение и уточнение того, что включает в себя понятие здорового
старения.
• Изучение взаимосвязей между генетическими и биологическими маркерами, 
средой и поведением.
• Понимание механизмов, лежащих в основе старения как такового,
а также заболеваний, связанных со старением, и заболеваний, которые
им сопутствуют или являются вторичными, а также механизмов инва-
лидизации.
• Разработка стратегии профилактики и эффективного лечения различных 
болезней, свойственных престарелым (в частности, старейшим из
старых), в разных географических и социально-экономических усло-
виях, при разных видах профессиональной деятельности и т. п.
• Изучение траекторий основных болезней старения на протяжении всей
жизни, их эпидемиологии и значения для старения населения в различ-
ных условиях.
• Международные программы оценки эффективности и безопасности
фармакологических вмешательств в процесс старения.
• Идентификация биомаркеров старения человека.
• Исследования биомедицинских, социальных и экономических факто-
ров долголетия и последствий увеличения продолжительности жизни,
включая изучение столетних.
• Включение пожилых людей в протоколы лечения или обслуживания,
которые могут быть им полезны.
Происходящая в последнее десятилетие технологическая революция в мо-
лекулярной биологии предоставляет беспрецедентные возможности для изуче-
ния генетических основ старения, что, в конечном счете, позволит разработать
средства, улучшающие качество жизни пожилых людей. Новые технологии
уже позволили:
• выделить и сиквенировать индивидуальные гены;
• получать генетически измененных мышей, например трансгенных и но-
каутных, для выяснения функциональной роли отдельных генов;
• разработать чувствительные и быстрые методы одновременного изме-
рения экспрессии тысяч генов (микрочипы, SAGE-метод);
• определять небольшие различия (полиморфизм) в последовательностях
ДНК любого гена у индивидуальных членов популяции (SNP-метод);
• определить последовательность генов в целом геноме человека и экспе-
риментальных организмов.

Глава 1. Экспериментальная геронтология: цели и задачи

Таблица 1.1
Приоритетные направления в фундаментальных исследованиях старения
(The Aging Factor, 1999; Анисимов, 2003; Butler et al., 2004)

№
п/п
Проблема
Состояние вопроса

1.
Идентификация генетиче-
ских различий, причинно
связанных с видовыми
различиями продолжи-
тельности жизни

Гены,
ответственные
за
огромные
различия
в продолжительности
жизни
между
животными
разных видов, даже весьма близкими, неизвестны.

2.
Создание экспери-
ментальных моделей
с существенно
замедленным старе-
нием и идентификация
генов, ответственных за
долголетие

Ряд
таких
моделей
создан,
но
охарактеризован
недостаточно.

3.
Идентификация взаимо-
связи между полиморфиз-
мом ДНК и долголетием
и/или возрастной патоло-
гией

Продолжительность
жизни
существенно
различается

даже
у представителей
одного
вида.
Они
могут
быть
обусловлены
как
различиями
генома,
так
и случайными
событиями
в течение
развития
и старения.

4.
Роль окислительного
стресса в старении

Многие формы ассоциированной с возрастом патологии 
обусловлены окислительными повреждениями.
Остается неясным, какая часть этих повреждений,
в каких клетках и тканях реально вызвана окислительными 
повреждениями. Какие конкретно белки,
будучи
окисленными,
изменяют
функцию
клеток
и тканей? Уменьшение продукции свободных радикалов 
или активности антиокислительных защитных
систем
является
важной
задачей
для
профилактики

преждевременного
старения
и возрастных
заболеваний.

5.
Ограничение калорийности 
питания (ОКП)

Несмотря на то, что уже более 60 лет известно, что
ОКП увеличивает максимальную продолжительность
у большинства видов животных, точные механизмы
этого феномена еще не установлены. Разработка миме-
тиков ОКП без реального снижения потребления калорий 
для продления жизни является приоритетной
задачей.

6.
Биомаркеры старения
Отсутствие реальной и общепринятой батареи тестов
для определения биологического возраста свидетель-
ствует об отсутствии показателей скорости индивиду-
ального старения. Особо важной задачей является раз-
работка биомаркеров, предсказывающих неблагопри-
ятные последствия старения, включая смерть или на-
чало болезней или инвалидности.

7.
Синдром Вернера (WS):
модель ускоренного старе-
ния человека

У пациентов
с WS
ускоренно
развиваются
многие
черты
патологического
старения.
Клонирован
ген
WRN, кодирующий белок, обладающий активностью