Нейропротекция: модели, механизмы, терапия

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
МОДЕЛИ,  МЕХАНИЗМЫ, ТЕРАПИЯ  

Edited by
Mathias Bahr

Neuroprotection

Models, Mechanisms and Therapies

НЕЙРОПРОТЕКЦИЯ
МОДЕЛИ, МЕХАНИЗМЫ, ТЕРАПИЯ

Под редакцией М. Бэра

Перевод с английского
Ю. В. Хоменко

под редакцией
д-ра мед. наук, профессора В. П. Зыкова,
д-ра мед. наук, профессора П. Р. Камчатнова

4-е издание, электронное

Москва
Лаборатория знаний
2021

УДК 616.8
ББК 56.1
Н45

Н45
Нейропротекция: модели, механизмы, терапия / под ред.
М. Бэра ; пер. с англ. под ред. В. П. Зыкова, П. Р. Камчатнова. —
4-е изд., электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2021. — 436 с. —
Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул.
экрана. — Текст : электронный.
ISBN 978-5-93208-551-6
Представлена разнообразная информация о применении нейропротек-
тивных лечебных стратегий всех важнейших заболеваний нервной системы.
Дан обзор нейродегенеративных, травматических и ишемических поражений
нервной системы, рассматриваются in vivo и in vitro модельные систе-
мы, клеточные и молекулярные механизмы заболеваний. Особо полезен
проведенный анализ клинических исследований: он объясняет их успехи
и неудачи, позволяет получить целостную картину и способствует разработке
в будущем эффективных терапевтических стратегий.
Для
клиницистов
и
исследователей — неврологов,
нейрофизиологов,
нейрохимиков и нейротравматологов.
УДК 616.8
ББК 56.1

Деривативное издание на основе печатного аналога: Нейропротекция:
модели, механизмы, терапия / под ред. М. Бэра ; пер. с англ. под ред.
В. П. Зыкова, П. Р. Камчатнова. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2011. —
429 с. : ил., [4] с. цв. вкл. — ISBN 978-5-9963-0446-2.

Приведенные в книге показания к применению, противопоказания и дозировки препаратов
настоятельно рекомендуется сверять с информацией их производителей и соотносить
с клиническими процедурами.
Авторы, редакторы и издатель не несут никакой юридической ответственности за любые
содержащиеся в тексте и иллюстрациях ошибки или упущения.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных
техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать
от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации

ISBN 978-5-93208-551-6

© 2004 by WILEY-VCH Verlag GmbH
& Co. KGaA, Weinheim
All Rights Reserved.
This EBook published under license with
the original publisher WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA.

© Лаборатория знаний, 2015

Предисловие

На протяжении последних десятилетий как научное сообщество, так и общественность 
в целом получили колоссальный объем новой информации 
о клеточных, молекулярных и физиологических механизмах клеточной пролиферации, 
дифференциации, созревания и дегенерации клеток. Было создано 
множество животных моделей различных неврологических заболеваний, применяемых 
для изучения механизмов гибели клеток и выявления потенциальных 
мишеней для проведения нейропротективной и нейрорепаративной терапии. 
Окончательная расшифровка генома человека и многих других видов живых 
существ явилась основанием для роста надежд на окончательную победу 
над многими фатальными заболеваниями человека. Открытия генетических 
и молекулярных механизмов были воспроизведены на животных и новые 
экспериментальные методы, продемонстрировавшие положительный эффект, 
были применены при лечении заболевших, а новые терапевтические разработки 
быстро внедрялись в клиническую практику, при этом процесс их распространения 
нередко ускорялся значительными ожиданиями общественности 
и менеджментом производителей лекарственных препаратов.
В то же время многие клинические исследования, инициированные вслед-
ствие положительных результатов, проведенных на животных экспериментов 
с применением новых лекарственных препаратов и лечебных технологий, 
не смогли подтвердить их положительный эффект у человека. Более того, 
некоторые исследования были досрочно прекращены вследствие возникно-
вения побочных эффектов и ухудшения состояния пациентов.
Из огромного количества лекарственных субстанций, протестированных 
в основных экспериментальных моделях, лишь некоторые проверены в кли-
нических условиях. Среди них – нейротрофические факторы, мембрано-
стабилизирующие агенты, антиоксиданты, антитоксины, антибиотики, бло-
каторы кальциевых каналов и глутаматных рецепторов, а также ингибиторы 
каспаз (Kermer and Bähr, 2002). Однако ни одно из средств не привело 
к значительным успехам лечения неврологических и психиатрических за-
болеваний. В связи с этим возникает вопрос: почему хорошо зарекомен-
довавшие себя в условиях эксперимента препараты не смогли подтвердить 

своей  эффективности в клинических условиях? Понять это непросто, и одно-
значного ответа на такой вопрос не существует. Можно только отметить 
основные положения, которые будут расшифрованы в различных главах 
настоящего издания.
Во-первых, в условиях моделей на животных начало развития патологи-
ческого состояния, время начала лечения и развития побочных эффектов 
значительно отличаются от реальных условий у пациента. Так, препарат 
может продемонстрировать значительный эффект при паренхиматозном или 
вентрикулярном введении через несколько минут непосредственно после 
развития у животного ишемии, однако его системное введение больному 
через несколько часов после развития инсульта не сможет обеспечить сво-
евременную должную концентрацию препарата в области поражения или 
в клетках ЦНС.
Во-вторых, как было отмечено ранее, для создания экспериментальных 
моделей в основном используются молодые здоровые грызуны. Напротив, 
пациенты с неврологическими заболеваниями, например инсультом, харак-
теризуются пожилым возрастом, коморбидностью, что способно вызвать 
возникновение побочных эффектов вследствие взаимодействия нового препа-
рата с уже принимаемыми лекарственными средствами, тогда как оснований 
ожидать развития побочных эффектов у молодых здоровых животных нет. 
Наконец, время развития, течение и исходы каждого конкретного инсульта 
могут значительно различаться и, в зависимости от используемых в исследо-
вании критериев, потенциально эффективный препарат может быть введен 
больному с тяжелым некурабельным поражением, критерии, используемые 
в моделях у животных для оценки эффективности лечения, могут оказаться 
неприемлемыми для оценки состояния пациентов (например, гистологическое 
изучение степени выживаемости клеток или сохранности тканей в животных 
моделях, не может быть использовано при исследованиях у людей).
В результате этого сама по себе концепция создания или внедрения нового 
лекарственного препарата на основании результатов изучения на животной 
модели может быть подвергнута критике, в связи с чем многие крупные 
фармацевтические компании прекратили или значительно ограничили усилия 
по разработке новых «нейропротективных» препаратов в своих исследова-
тельских подразделениях.
Таким образом, кажется своевременным представить всесторонний об-
зор наших последних представлений в области возможностей и ограничений 
доступных модельных систем, в высокой степени соответствующих 
неврологическим заболеваниям человека, в частности инсульту, травме, 
нейродегенеративным и воспалительным поражениям ЦНС. Далее представляется 
необходимым более внимательно рассмотреть такие некоторые 
общие проблемы, как перенос результатов экспериментальных исследований, 
проведенных на молодых и здоровых животных, непосредственно в клинические 
условия, что позволит извлечь уроки из допущенных ошибок при 
дальнейшем планировании новых направлений нейропротективной и ней-
роресторативной терапии.

Наконец, для создания новых направлений и будущих концепций терапии 
необходима оценка результатов фундаментальных и прикладных исследований. 
С этой целью ведущие эксперты в различных научных областях из разных 
стран внесли свой вклад в создание настоящего издания (Нейропротекция. 
Модели, механизмы, терапия).
Мы выражаем надежду на то, что эта книга послужит читателю руководством 
для лучшего понимания сложных данных, полученных в результате 
экспериментальных исследований и трудностей перенесения эксперименталь-
ных данных в клинику, с одной стороны, и, с другой, представит подробный 
обзор и основу для обсуждения и дальнейших работ в области фундамен-
тальных исследований, нейронаук и других областей.

Матиас Бэр 
Геттинген
январь 2004

Благодарность

Мы представляем новую книгу, решающую целый ряд задач, создать которую 
оказалось по силам только слаженной команде. Мне хотелось бы поблаго-
дарить всех принимавших участие в работе над данной книгой, в особен-
ности моих секретарей Heidi Gottfried и Barbara Nordman, Andreas Sedtko 
из Willey-VCH.
В данной книге в одном томе изложены сведения об экспериментальных 
моделях, молекулярных механизмах и клинических исследованиях. Здесь 
всемирно признанные исследователи и клиницисты представили разно-
образные сведения о применении нейропротективных лечебных стратегий 
всех важнейших заболеваний нервной системы.
Следуя за обзором нейродегенеративных, травматических и ишемических 
поражений нервной системы, рассматриваются in vivo и in vitro модельные 
системы, клеточные и молекулярные механизмы заболеваний. Особо поле-
зен анализ клинических исследований, объясняющий их успехи и неудачи, 
позволяющий получить целостную картину и вселяющий надежду на раз-
работку в будущем эффективных терапевтических стратегий.

Часть I

НЕВРОЛОГИЧЕСКИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ – 
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛИНИЧЕСКИЙ 
ОБЗОР И МОДЕЛЬНЫЕ СИСТЕМЫ

1. 
Инсульт

Андреас Мейсел, Константин Прасс, 
Тило Вольф, Ульрих Дирнагл

Резюме

Современное понимание патофизиологии инсульта основано, главным обра-
зом, на экспериментальных моделях. Среди них модели in vitro, в основном 
с использованием культур клеток головного мозга, позволяют исследовать 
патофизиологию инсульта на молекулярном уровне, тогда как эксперимен-
тальные модели у животных (в основном мышей и крыс) используются для 
оценки эффективности медицинского вмешательства. Существует весьма 
сложная последовательность событий, способных привести к ишемическо-
му повреждению головного мозга, характеризующаяся четко определенным 
пространственно-временным паттерном. Избыточная эксайтотоксичность ве-
дет к ранней некротической гибели клеток в области, которая станет ядром 
инфаркта, тогда как повреждение тканей в окружающей области, называемой 
полутенью, развивается на протяжении более длительного периода времени. 
Механизмы эксайтотоксичности и воспаления менее губительны, им при-
сущи характерные признаки апоптоза. После такой массированной атаки 
клетки головного мозга включают эндогенные защитные программы. Они 
были изучены в экспериментах с переносимостью индуцированной ишемии 
(т.е. ишемическим прекондиционированием). Важно, что ишемия головного 
мозга оказывает влияние не только на головной мозг, но и на другие системы 
организма. Например, инсульт вызывает значительную иммуносуппрессию 
вследствие избыточной активации симпатической нервной системы.  Вследствие 

Часть I. Неврологические заболевания – эпидемиология, клинический обзор…

этого  развиваются тяжелые бактериальные инфекции, в частности, воспаление 
легких. Сложные сигнальные каскады определяют не только выживаемость 
клеток головного мозга и тяжесть неврологического дефицита, но и леталь-
ность вследствие инсульта, обусловленную экстрацеребральными осложнения-
ми. Их способность управлять не только формированием зоны потенциального 
инфаркта, но и иммунной системой, делает их перспективной мишенью для 
терапевтического вмешательства и разработки нейропротективных препаратов.

1.1. 
Введение

В США более 600 000 человек в год переносят инсульт, а среди экстренно 
госпитализированных пациентов с неврологическими заболеваниями пациенты 
с инсультом составляют наибольшую часть – около 50%. В настоящее время 
в США проживают около 4 млн человек, перенесших инсульт [1]. Смертность 
от инсульта составляет 25%, что делает ее одной из трех основных причин 
летальности в промышленно развитых странах. Вследствие высокого уровня 
возникающей стойкой нетрудоспособности инсульт является тяжелым бременем 
не только для пациентов и их семей, но и для национальной экономики: 
подсчитано, что в США ежегодные расходы, связанные с инсультом, 
составляют 30–40 млдр долларов [2, 3]. В Великобритании расходы на одного 
пациента составляют до £ 30 000 за 5 лет [4].
Термином «инсульт» характеризуется множество различных состояний. 
Около 85% инсультов вызваны ишемией головного мозга, обусловленной 
закупоркой сосуда. По сравнению с этим первичное кровоизлияние голов-
ного мозга развивается относительно редко – в 15%. До 75% ишемических 
инсультов обусловлены эмболиями артериального или кардиогенного про-
исхождения, тогда как 20% инсультов вызваны закупоркой мелких артерий, 
т.е. гиалинозом или тромбозом in situ. Гемодинамически обусловленная 
ишемия, вызванная сужением артерий головного мозга, является причиной 
менее 5% ишемических инсультов [5, 6].
Потенциальный риск ишемического инсульта в определенной степени 
обусловлен рядом социальных и поведенческих факторов (питание, ку-
рение табака, стресс) и таких длительно воздействующих факторов, как 
повышенное кровяное давление, диабет, нарушение метаболизма холесте-
рина и липидов и ожирение. Атеросклероз является ведущим фактором 
развития не только ишемического инсульта, но и ишемической болезни 
сердца и поражения периферических артерий. Более того, тщательное 
изучение имеющихся у больных генетических предпосылок развития ин-
сульта позволило выявить семейные формы инсульта, такие как CADASIL 
(аутосомно-доминантная церебральная артериопатия с субкортикальными 
инфарктами и лейкоэнцефалопатией), характеризующаяся повторными 
эпизодами субкортикальной ишемии. Данное заболевание вызывается му-
тацией в notch3-гене на 19 хромосоме [7, 8]. MELAS (митохондриальная