Микроволновой синтез биологически активных соединений и фармацевтических субстанций

 

 

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ 

РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ 

НАЦИОНАЛЬНЫЙ ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ 

ТОМСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ 

 

 

 

 

А.А. Бакибаев, О.В. Демец, Н.Ю. Селихова 

МИКРОВОЛНОВОЙ СИНТЕЗ 

БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ СОЕДИНЕНИЙ И 

ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИХ СУБСТАНЦИЙ  

 

 

Учебное пособие 

 

 

 

 

Томск  

Издательский Дом Томского государственного университета 

2022 

УДК 54.057 

ББК 24.2я73 
Б19 
 

Бакибаев А А., Демец О.В., Селихова Н.Ю. 

Б19 
Микроволновой синтез биологически активных соединений и 
фармацевтических субстанций: учебное пособие. – Томск: 
Издательский Дом Томского государственного университета, 
2022. – 100 с. 

 
ISBN 
 

Практикум 
включает 
описание 
лабораторных 
работ, 

иллюстрирующих 
экспериментальные 
методы 
получения 

фармацевтических субстанций и биологически активных соединений с 
использованием микроволнового воздействия. Приведены примеры 
использования 
микроволнового 
воздействия 
при 
проведении 

различного типа реакции. 

Практикум представляет интерес для студентов, магистрантов, 

аспирантов, 
изучающих 
дисциплины 
 
«Органическая 
химия», 

«Органическая химия веществ природного происхождения», «Химия 
биологически активных веществ», и специализирующихся в области 
синтеза фармацевтических субстанций и биологически активных 
соединений.  
 

УДК 54.057 
ББК 24.2я73 

 

 

Рецензенты: 

А.И. Хлебников, доктор химических наук, профессор 

В.А. Яновский, кандидат химических наук, 

старший научный сотрудник  

 
ISBN
© А А. Бакибаев, О.В. Демец, Н.Ю. Селихова, 2022
© Томский государственнй университет, 2022

 

Оглавление 

 
ПРЕДИСЛОВИЕ .............................................................................. 5 
1. Правила 
техники 
безопасности 
во 
время 
работы 
в 

лаборатории органического синтеза .............................................. 8 
1.1  Общие правила работы в лаборатории .................................... 8 
1.2 Инструкция по безопасной работе со стеклянной посудой 9 
1.3 Правила безопасной работы с кислотами и щелочами ........ 11 
1.4 Работа с легковоспламеняющимися жидкостями ................ 13 
1.5 Эксплуатация баллонов и сосудов, работающих под 
давлением и вакуумом .................................................................. 14 
1.6 Правила работы с микроволновыми установками ............... 16 
2. Приборы для проведения микроволнового синтеза .............. 18 
2.1 Оборудование для синтезов в условиях микроволновой 
активации ....................................................................................... 18 
2.2 Описание некоторых современных приборов, применяемых 
в микроволновом органическом синтезе ..................................... 21 
3. Микроволновая экстракция биологически активных 
соединений ..................................................................................... 36 
3.1 Бетулин ..................................................................................... 36 
4. Реакция N-H аминометилирования ........................................ 41 
5 Реакции окисления ................................................................... 44 
5.1 N-оксид пиридина.................................................................... 44 
5.2 N-окись 4-метилпиридина ...................................................... 46 
5.3 1,4-ди-N-окись 2-фенилхиноксалина ..................................... 49 
5.4 Изоникотиновая кислота ......................................................... 51 
6. Синтез и модификация производных 2-аминотиазола ......... 55 
6.1 2-амино-4-фенилтиазол ........................................................... 55 
6.2 2-амино-4,5,6,7-тетрагидробензотиазол ................................ 59 
7. Изониазид .................................................................................. 61 

8. Реакция Ганча ........................................................................... 66 
8.1 Нимодипин ............................................................................... 66 
9. Полимеризация молочной кислоты ........................................ 73 
10. Реакции ацетилирования ......................................................... 79 
10.1 Аспирин .................................................................................. 79 
11. Реакции электрофильного замещения .................................... 83 
11.1 Ванилилминдальная кислота ................................................ 83 
12. Реакции нуклеофильного замещения ..................................... 87 
12.1 Пропацетамол ........................................................................ 87 
13. Реакции этерификации ............................................................. 91 
13.1 Бензокаин ............................................................................... 91 
Литература ..................................................................................... 94 
 
 
 

ПРЕДИСЛОВИЕ 

Выдающимся вкладом химии и химической технологии в 

долголетие 
и 
качественную 
жизнь 
человека 
даже 
при 

хронических заболеваниях является разработка и производство 
лекарственных препаратов. В последние десятилетия отрасль, 
специализирующаяся на поиске и исследовании биологически 
активных соединений и производстве лекарственных средств, 
претерпела бурное развитие. Благодаря исследованиям в этой 
отрасли знаний и технологий, открыты новые подходы к 
скринингу биологически активных веществ, появились методы 
получения фармацевтических субстанций и лекарственных 
форм, основанных на применении нетрадиционных физических 
принципов, разработаны новые методы физико-химических 
методов анализа органических веществ. 

К одному из новейших методов проведения синтеза, 

относится микроволновая активация химических реакций. К 
настоящему времени микроволновая активация в органическом 
синтезе (Microwave Assisted Organic Synthesis (MAOS)) является 
одним 
из 
наиболее 
бурно 
развивающихся 
направлений 

в органическом синтезе. Причин столь пристального внимания к 
этому методу несколько. Прежде всего, это связано со 
значительным (в десятки, сотни и тысячи раз) сокращением 
времени проведения химических реакций. Потенциальный 
экономический эффект является бесспорным стимулом в 
развитии и продвижении данного направления органического 
синтеза 
для 
создания 
промышленно 
востребованных 

технологий.  

Нельзя не отметить, что накопленный экспериментальный 

опыт применения микроволновой активации в органическом 
синтезе меняет и расширяет сложившиеся теоретические 
представления о направлении протекания и реакционной 
способности известных органических реакций. По этой причине 
всестороннее изучение процессов, происходящих в условиях 

микроволнового облучения, имеет важное фундаментальное 
значение. 

Разработка и внедрение методов органического синтеза в 

условиях микроволнового облучения могут стать незаменимой 
технологией в развитии фармацевтического производства, что 
связано, прежде всего, с необходимостью разработки новых 
экономически 
рентабельных, 
экологичных 
технологий 

производства лекарственных субстанций.  

Также, крайне актуально применение микроволнового 

излучения для процессов переработки растительного сырья. 
Микроволновое 
излучение 
применяется 
при 
экстракции 

низкомолекулярных соединений из природных растительных 
объектов 
низкомолекулярных 
соединений 
самых 
разных 

классов, как в индивидуальном состоянии, так и виде 
композиций 
(например, 
эфирные 
масла); 
выделение 

высокомолекулярных структурных биополимеров (целлюлоза, 
лигнин); процессы высушивания растительных объектов и т.д. 

Учитывая вышесказанное, целью разработанного учебного 

пособия является закрепление теоретического 
материала, 

выработка знаний, умений и навыков осуществления синтеза, 
выделения и очистки биологически активных субстанций, 
измерения и определения характеристик целевого вещества и 
интерпретация полученных результатов. 

Авторы вынужденно опустили рассмотрение огромного 

количества других, не менее интересных лекарственных 
средств, с целью более лёгкого восприятия материала из-за 
ограниченного объема отведенных часов для проведения 
лабораторных работ. 

Структурно 
учебное 
пособие 
отражает 
краткую 

историческую 
справку 
происхождения 
лекарственного 

препарата, его терапевтическое значение, методику получения и 
выделения, 
характеристики 
отдельных 
физико-химических 

свойств синтезированных субстанций.  

Для 
успешного 
освоения 
лабораторного 
практикума 

обучающиеся 
должны 
хорошо 
представлять 
следующие 

дисциплины: 
пререквизиты 
– 
органическая 
химия, 

аналитическая химия и кореквизиты – «Химическая технология 
биологически активных соединений и промышленный синтез 
химико-фармацевтических препаратов и фармацевтических 
субстанций» 

В результате усвоения материалов практикума обучающиеся 

должны: 

ЗНАТЬ: 
методы 
проведения 
органических 
реакций 

посредством 
метода 
микроволновой 
активации, 
методы 

контроля 
протекания 
химических 
реакций 
и 
принципы 

выделения продуктов реакций; 

УМЕТЬ: готовить растворы, необходимые для проведения 

синтезов, собирать лабораторные установки для проведения 
синтеза, 
использовать 
вспомогательное 
оборудование 

(нагревательные 
приборы, 
насосы), 
интерпретировать 

результаты химического анализа; 

ВЛАДЕТЬ НАВЫКАМИ: подготовки рабочего места и 

оборудования к запуску органического синтеза, анализа хода 
проведения 
химического 
процесса, 
профессиональной 

аргументации при обсуждении процесса протекания химической 
реакции. 

В результате освоения лабораторного практикума учащийся 

должен 
приобрести 
следующие 
общепрофессиональные 

компетенции: 

 
способность и готовность использовать основные законы 

естественнонаучных 
дисциплин 
в 
профессиональной 

деятельности; 

 
способность планировать и проводить химические 

эксперименты,  проводить обработку их результатов и 
оценивать погрешности; 

 
способность использовать знание свойств химических 

элементов, соединений  материалов на их основе для решения 
задач, связанных с профессиональной деятельностью. 
 

1. Правила техники безопасности во время работы в 

лаборатории органического синтеза 

1.1  Общие правила работы в лаборатории [1,2] 

 

1. К работе в лаборатории допускаются лица, прошедшие 
инструктаж по технике безопасности. 
2. Работать одному в лаборатории категорически запрещается, 
так как в ситуации несчастного случая некому будет оказать 
помощь пострадавшему. 
3. Во время работы в лаборатории необходимо соблюдать 
чистоту, тишину, порядок и правила техники безопасности, так 
как поспешность и небрежность часто приводят к несчастным 
случаям с тяжелыми последствиями. 
4. Каждый работающий в лаборатории должен знать, где 
находятся средства противопожарной защиты и аптечка, 
содержащая все необходимое для оказания первой помощи. 
5. Категорически запрещается в лаборатории курить, принимать 
пищу, пить воду. 
6. Нельзя приступать к работе, пока не усвоена техника ее 
выполнения. 
7. Опыты нужно проводить только в чистой химической посуде. 
После окончания эксперимента посуду сразу же следует мыть. 
8. В процессе работы необходимо соблюдать чистоту и аккуратность, 
избегать попадания реактивов на кожу лица и рук. 
9. Никакие вещества в лаборатории нельзя пробовать на вкус. 
Оценивать запах вещества можно, лишь осторожно направляя 
на себя пары или газы легким движением руки, не наклоняясь к 
сосуду и не вдыхая полной грудью. 
10. На посуде, в которой хранятся реактивы, должны быть 
этикетки с указанием названия веществ. Нельзя использовать 
неподписанные реактивы. 
11. Сосуды с веществами или растворами необходимо брать 
одной рукой за горлышко, а другой снизу поддерживать за дно. 

12. Категорически запрещается затягивать ртом в пипетки 
органические вещества и их растворы. 
13. Во время нагревания жидких и твердых веществ в пробирках 
и колбах нельзя направлять их отверстия на себя и соседей. 
Нельзя также заглядывать сверху в открыто нагреваемые сосуды 
во избежание возможного поражения при выбросе горячей 
массы. 
14. После окончания работы необходимо выключить газ, воду, 
электроэнергию. 
15. Категорически 
запрещается 
выливать 
в 
раковины 

концентрированные растворы кислот и щелочей, а также 
различные органические растворители, сильно пахнущие и 
огнеопасные вещества. Все эти отходы нужно сливать в 
специальные бутыли. 
16. В каждой лаборатории обязательно должны быть защитные 
маски, очки. 
17. В каждом помещении лаборатории необходимо иметь 
средства противопожарной защиты: ящик с просеянным песком 
и совком для него, противопожарное одеяло (асбестовое или 
толстое войлочное), заряженные огнетушители. 
18. При 
работе 
в 
лаборатории 
необходимо 
применять 

индивидуальные средства защиты, а также соблюдать правила 
личной гигиены. 
 

1.2 Инструкция по безопасной работе со стеклянной посудой 
 
 

1. При сборке установок из стекла запрещается прилагать 
повышенные усилия. 
2. Категорически запрещается использовать посуду, имеющую 
трещины или отбитые края. 
3. Нельзя допускать нагревания жидкостей в закрытых колбах 
или приборах, не имеющих сообщения с атмосферой, даже в тех 
случаях, когда температура нагрева не превышает температуру 
кипения жидкости. 

4. Работы, при проведении которых возможно бурное течение 
процесса, перегрев стеклянного прибора или его поломка с 
разбрызгиванием горячих или едких продуктов должны 
выполняться в вытяжных шкафах на противнях; по месту работ 
следует устанавливать прозрачные щитки, работающий должен 
надеть защитные очки или маску, перчатки и резиновый фартук. 
5. При 
смешивании 
или 
разбавлении 
веществ, 

сопровождающемся выделением тепла, следует пользоваться 
термостойкой или фарфоровой посудой. 
6. Стеклянную посуду (тонкостенные химические стаканы и 
колбы из обычного стекла) запрещается нагревать на открытом 
огне без асбестированной сетки. 
7. При переносе сосудов с горячей жидкостью следует 
пользоваться термостойкими перчатками, сосуд при этом 
необходимо держать обеими руками: одной – за горловину, 
другой – за дно. Большие химические стаканы с жидкостью 
нужно поднимать только двумя руками так, чтобы отогнутые 
края стакана опирались на указательные пальцы. 
8. Нагревая 
жидкость 
в 
пробирке, 
необходимо 
держать 

последнюю так, чтобы отверстие было направлено в сторону от 
себя и соседей по работе. 
9. Недопустимо 
убирать 
осколки 
разбитой 
посуды 

незащищенными руками! Осколки необходимо убирать с 
помощью щетки и совка. 
10. Стеклянные приборы или посуду больших размеров можно 
переносить 
только 
двумя 
руками. 
Крупные 
бутыли 
с 

жидкостями переносят вдвоем в специальных корзинах или 
ящиках с ручками. Поднимать крупные бутыли за горло 
запрещается. 
11. При резании стеклянных трубок, сборке и разборке приборов 
и узлов, изготовленных из стекла, необходимо: 
  ломать стеклянные трубки небольшого диаметра после 
надрезки их напильником или специальным ножом для резки 
стекла, предварительно защитив руки какой-либо тканью; 

  просверленная пробка, в которую вставляют стеклянную 
трубку, не должна упираться в ладонь, ее следует держать за 
боковую поверхность; стеклянная трубка при этом должна быть 
предварительно смазана глицерином или смочена водой; 
 нельзя сильно сжимать трубку, ее необходимо держать как 
можно ближе к вставленному в пробку концу. 
12. Колбу или другой тонкостенный сосуд, в который вставляют 
пробку, следует держать за горлышко по возможности ближе к 
устанавливаемой пробке, защищая при этом руку какой-либо 
тканью. 
13. Тонкостенную 
посуду 
следует 
укреплять 
в 
лапках 

лабораторного штатива осторожно, слегка поворачивая вокруг 
вертикальной оси или перемещая вверх-вниз. 
14. Для нагревания жидкости пробирку запрещается наполнять 
более чем на треть. Недопустимо нагревать сосуд выше уровня 
жидкости, а также пустые сосуды с каплями влаги внутри! 
15. При нагревании стеклянных пластинок необходимо сначала 
равномерно прогреть весь предмет, а затем проводить местный 
нагрев. 
16. Обезвреживание и удаление остатков веществ из химической 
посуды необходимо производить по возможности сразу же 
после освобождения посуды. При обезвреживании и мытье 
посуды необходимо надевать защитные очки, перчатки, фартук. 
Посуду следует обезвреживать в вытяжном шкафу. 
17. При мытье посуды щетками (ершами) следует направлять 
дно сосуда только от себя или вниз. 
18. Нельзя 
нагревать 
сосуды 
с 
горючей 
или 

легковоспламеняющейся жидкостью. 
  

1.3 Правила безопасной работы с кислотами и щелочами 

 
1. Работа с концентрированными кислотами и щелочами 
проводится только в вытяжном шкафу и с использованием 
защитных средств (перчаток, очков). При работе с дымящей 

азотной кислотой с удельной плотностью 1,51 – 1,52 г/см3, а 
также с олеумом следует надевать также резиновый фартук. 
2. Используемые для работы концентрированные азотная, 
серная, соляная кислоты должны храниться в вытяжном шкафу 
в стеклянной посуде емкостью не более 2 л. В местах хранения 
кислот 
недопустимо 
нахождение 
легковоспламеняющихся 

веществ. Разбавленные растворы кислот (за исключением 
плавиковой) также хранят в стеклянной посуде, а щелочей – в 
полиэтиленовой таре. 
3. Работа с плавиковой кислотой требует особой осторожности и 
проводится 
обязательно 
в 
вытяжном 
шкафу. 
Хранить 

плавиковую кислоту необходимо в полиэтиленовой таре. 
4. Переносить бутыли с кислотами разрешается вдвоем и только 
в корзинах, промежутки в которых заполнены стружкой или 
соломой. Более мелкие емкости с концентрированными 
кислотами 
и 
щелочами 
следует 
переносить 
в 
таре, 

предохраняющей от ожогов (специальные ящики с ручкой). 
5. Концентрированные кислоты, щелочи и другие едкие 
жидкости следует переливать при помощи специальных 
сифонов с грушей или других нагнетательных средств. 
6. Для приготовления растворов серной, азотной и других 
кислот их необходимо приливать в воду тонкой струей при 
непрерывном 
помешивании. 
Для 
этого 
используют 

термостойкую 
посуду, 
так 
как 
процесс 
растворения 

сопровождается сильным разогреванием. Приливать воду 
в кислоты запрещается! 
7. В случае попадания кислоты на кожу пораженное место 
следует 
немедленно 
промыть 
в 
течение 
10–15 
минут 

быстротекущей струей воды, а затем нейтрализовать 2–5% 
раствором карбоната натрия. 
8. Пролитую кислоту следует засыпать песком. После уборки 
песка место, где была разлита кислота, посыпают известью или 
содой, а затем промывают водой. 
9. Пролитые концентрированные растворы едкого натра, едкого 
калия и аммиака можно засыпать как песком, так и древесными