Молекулярная механика биополимеров

Москва

ИНФРА-М

202МОЛЕКУЛЯРНАЯ 

МЕХАНИКА 

БИОПОЛИМЕРОВ

В.В. КОСТЮКОВ

МОНОГРАФИЯ

УДК 577.32(075.4)
ББК 28.071
 
К72

Костюков В.В.

К72 
 
Молекулярная механика биополимеров : монография / В.В. Костюков. — 
Москва : ИНФРА-М, 2023. — 140 с. — (Научная мысль). — 
DOI 10.12737/1010677.

ISBN 978-5-16-014913-4 (print)
ISBN 978-5-16-107409-1 (online)

Монография посвящена моделированию молекулярной механики биологически 
значимых полимеров – белков и нуклеиновых кислот. Показано, 
что алгоритмы, основанные на классических законах движения Ньютона, 
при качественной параметризации и достаточных вычислительных 
ресурсах способны корректно воспроизводить и предсказывать структуру 
и динамику макромолекул в водном растворе. Кратко изложены путь развития 
молекулярной механики биополимеров, ее теоретические основы, 
современное состояние и перспективы дальнейшего прогресса. 

Может быть полезна научным работникам, специализирующимся в области 
молекулярной биофизики и молекулярной биологии, а также студентам 
старших курсов высших учебных заведений, обучающимся по биофизическим 
и смежным направлениям подготовки.

УДК 577.32(075.4)

ББК 28.071 

ISBN 978-5-16-014913-4 (print)
ISBN 978-5-16-107409-1 (online)
© Костюков В.В., 2020

Р е ц е н з е н т ы:

Барановский С.Ф., доктор физико-математических наук, профессор 

кафедры физики Севастопольского государственного университета;

Мозолевская Т.В., кандидат технических наук, профессор кафедры 

физики и общетехнических дисциплин Черноморского высшего воен-
но-морского училища имени П.С. Нахимова

Список условных обозначений

БД – броуновская динамика
ВДВ – ван-дер-ваальсовские (взаимодействия)
ВСЭ – возмущение свободной энергии
ИК – инфракрасный
КМ – квантовомеханические (вычисления)
МД – молекулярная динамика
МИД – модель индуцированного диполя
МК – Монте-Карло (метод)
МКОД – модель классического осциллятора Друде
MM – молекулярная механика
МНР – метод Ньютона-Рафсона
МНС – метод наискорейшего спуска
МСГ – метод сопряженных градиентов
МФЗ – модель флуктуирующего заряда
НК – нуклеиновые кислоты
ПАМ – постоянный атомный мультиполь
ПГУ – периодические граничные условия
СД – статистическая динамика
CП – силовое поле
ТИ – термодинамическое интегрирование
CMAP – correction map (карта поправок для углов  и  
пептидных групп)
PME – particle mesh Ewald (метод Эвалда для расчета элек-
тростатических взаимодействий)
RESP – restrained electrostatic potential (метод расчета 
атомных зарядов)

Введение

Взаимодействия атомов в молекуле имеет существенно 
квантовую природу. Однако молекула биополимера (нукле-
иновой кислоты, белка, полисахарида) состоит из десятков 
и сотен тысяч атомов. Поэтому квантовомеханическое опи-
сание взаимодействий в ней представляет собой сложнейшую 
вычислительную задачу, часто неразрешимую на совре-
менном этапе развития компьютерной техники. Возникает 
вопрос, можно ли для уменьшения ресурсоемкости расчетов 
описать данные взаимодействия при помощи классической 
механики? Впервые такой подход был реализован в 1966 г. 
Даймондом (Diamond) при построении математических мо-
делей белков [1]. Для поиска устойчивых конформаций мио-
глобина, лизозима и гемоглобина использовалось их механи-
ческое описание. Валентные связи рассматривались как пру-
жины, соединяющие соседние атомы. При этом допускались 
их деформации – как сжатия и растяжения, так и кручения. 
В 1968 г. Лифсон (Lifson) и Варшел (Warshel) сформулиро-
вали единообразный способ описания взаимодействий между 
атомами в молекуле, предложив концепцию «согласованного 
силового поля» (consistent force field, CFF) как сочетания 
энергетических функций и их оптимизированных параметров. 
Вначале данный подход использовался для описания малых 
молекул – алканов и циклоалканов [2], но вскоре был применен 
и к белкам: Лифсон и Левитт (Levitt) использовали его 
для нахождения устойчивых конформаций миоглобина и лизоцима [
3]. Эти работы заложили основу важнейшего направления 
молекулярного моделирования – молекулярной механики 
биополимеров. Ее развитие неразрывно связано с прогрессом 
в области вычислительной техники. За 50 лет своего 
существования молекулярная механика прошла долгий путь 
от оптимизации геометрии в вакууме систем из нескольких 

Молекулярная механика биополимеров

десятков атомов до моделирования динамики белков в микросекундном 
диапазоне [4] и явного задания водного окружения 
из тысяч молекул воды с учетом их поляризации [5]. В настоящей 
монографии кратко изложены путь развития молекулярной 
механики биополимеров, ее теоретические основы, современное 
состояние и перспективы дальнейшего прогресса.

Глава 1 
ТЕОРИЯ СИЛОВОГО ПОЛЯ

В основе методов молекулярной механики (ММ) лежат 
три гипотезы: термодинамическая, аддитивности и переносимости [
6].
Согласно термодинамической гипотезе, истинному состоянию 
моделируемой системы соответствует минимум 
ее потенциальной энергии. 
Гипотеза аддитивности подразумевает, что полная потенциальная 
энергия может быть представлена в виде суммы 
слагаемых, описывающих взаимодействия между всеми возможными 
парами атомов системы. Связь между всеми этими 
слагаемыми отсутствует, и все они могут быть вычислены независимо. 
Это предположение в общем случае неверно. Например, 
электростатические взаимодействия между двумя 
атомами могут повлиять на распределение зарядов на других 
атомах посредством их поляризации. Поэтому в выражение 
для потенциальной энергии должны также входить и взаимодействия 
между несколькими атомами. 
Гипотеза переносимости утверждает, что свойства атомов 
в большой молекуле идентичны их свойствам в аналогичном 
окружении, но в малых молекулах. Данный подход применяется 
при разработке всех современных силовых полей (CП).

1.1. ПОНЯТИЕ СИЛОВОГО ПОЛЯ

Основой СП является взаимосвязь между координатами 
атомов моделируемой системы и ее потенциальной энергией V. 
Например, идея оптимизации структуры молекулы основана 
на существовании неких равновесных («естественных») значений 
длин связей и углов. Эти значения и соответствующие 
силовые константы, используемые в функциях V, называются 

Молекулярная механика биополимеров

параметрами СП. Любое отклонение от равновесных значений 
«штрафуется по энергии», т.е. приводит к увеличению V. Поэтому 
минимум V соответствует оптимизированной молекуле 
с «идеальной» геометрией. Сама по себе энергия V не имеет 
физического смысла.
Большинство СП были разработаны применительно к широкому 
набору органических соединений и малых молекул 
(так называемые поля 1-го класса). Однако существуют и узкоспециализированные 
СП со сложными усовершенствованными 
функциями энергии для более точных вычислений (так 
называемые поля 2-го класса). Например, к ним относится 
MMFF (Merck Molecular Force Field) химико-фармацевтической 
компании Merck [7]. Данное СП параметризовано преимущественно 
на основе квантовомеханических (КМ) расчетов. 
Целью создания и использования MMFF является учет 
всех представляющих интерес функциональных групп при моделировании 
молекул лекарственных препаратов – от малых 
молекул до макромолекулярных структур. 
СП задается потенциальной энергией V, являющейся 
функцией координат атомов системы (функциональная часть 
СП) и зависящей от некоторого набора параметров (параметрическая 
часть).

1.2. ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ ФУНКЦИИ

В соответствии с принципом аддитивности (cм. выше), потенциальная 
энергия V моделируемой системы обычно задается 
суммой ковалентных (Vb) и невалентных взаимодействий 
(Vnb) в системе:

 
V = Vb + Vnb, 
(1.1)

где ковалентные взаимодействия описываются гармоническими 
колебаниями ковалентных связей (англ. bond), углов 
между тремя атомами, образованными их валентными связями (
англ. angle) и двумя типами торсионных взаимодей-

В.В. Костюков

ствий – для «правильных» двугранных (англ. dihedral) и «неправильных» 
углов (англ. improper dihedral):

 
b
bond
angle
dihe
impr
V
V
V
V
V




. 
(1.2)

В некоторых силовых полях формула (1.2) дополняется 
и другими членами, например, корректировками Юри – Брэдли 
и (или) корректировками CMAP для торсионных углов.
Невалентная часть Vnb функции потенциальной энергии 
чаще всего состоит из электростатической (кулоновской) 
и ван-дер-ваальсовской (ВДВ) составляющих:

 
Vnb=Velec+Vvdw. 
(1.3)

Изначально функция потенциальной энергии также вклю-
чала слагаемое, описывающее водородные связи. Однако 
позднее от него отказались, неявно включив данные взаимо-
действия в электростатический потенциал при помощи кор-
рекции зарядов атомов – доноров и акцепторов водородных 
связей.
Одними из первых СП явились MM1 [8] (1971 г.), ММ2 [9] 
(1977 г.), ММ3 [10] (1991 г.) и ММ4 [11] (1996 г.) Эллинжера 
(Allinger, университет Джорджии, США) для малых молекул, 
в частности, углеводородов. В 2003 г. появилась версия ММ4 
для спиртов, эфиров и углеводов [12]. Поля Эллинжера по-
служили основой при создании СП для биополимеров (нукле-
иновых кислот (НК), белков и полисахаридов).

1.3. ТИПЫ АТОМОВ

В ММ тип атома определяется не только его принадлеж-
ностью к данному химическому элементу (как в КМ-рас-
четах), но и его химическим окружением. В качестве примера 
в таблице 1.1 представлено описание типов атомов силового 
поля AMBER94 [13]. От типов атомов зависят все их пара-
метры (см. (1.2) и (1.3)), кроме зарядов qi, которые, как правило, 
вычисляются отдельно для каждой конкретной молекулы.

Молекулярная механика биополимеров

Таблица 1.1 
Типы атомов в силовом поле AMBER94

№
п/п
Эле-
мент
Тип 
атома
Описание

1
С
СТ
C sp3-гибридизацией
2
С
Карбонильный (С=О) с sp2-гибридизацией
3
СА
Ароматический с sp2-гибридизацией и С(Arg)
4
CM
С sp2-гибридизацией и двойной связью
5
СС
С sp2-гибридизацией в 5-членном кольце 
с одним заместителем, а также соседствующий 
с атомом азота С(His)
6
CV
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с атомами 
углерода и азота с неподеленной парой ва-
лентных электронов (например, С(His))
7
CW
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с атомом 
углерода и иминогруппой NH (например, 
С(His) и С(Trp))
8
CR
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с двумя 
атомами азота (например, С(His) и С(His))
9
СВ
Ароматический с sp2-гибридизацией на стыке 
5- и 6-членного колец С(Trp), а также оба сты-
ковых атома Ade и Gua
10
С*
Ароматический с sp2-гибридизацией 
в 5-членном кольце, соседствующий с двумя 
атомами углерода (например, С(Trp))
11
CN
C sp2-гибридизацией на стыке 5- и 6-членного 
колец, а также связанный с СН- и NH-группами 
(С(Trp))
12
CK
C sp2-гибридизацией в 5-членном ароматическом 
кольце между атомом азота и NR-группой 
(С8 пуринов)

В.В. Костюков

№
п/п
Элемент

Тип 
атома
Описание

13
CQ
C sp2-гибридизацией в 6-членном кольце между 
атомами азота с неподеленными парами валентных 
электронов (например, С2 в пуринах)
14
N
N
C sp2-гибридизацией в амидах
15
NA
C sp2-гибридизацией и присоединенным атомом 
водорода в ароматических кольцах (например, 
протонированные His, Gua, Trp)
16
NB
C sp2-гибридизацией и неподеленной парой 
валентных электронов в 5-членном кольце (например, 
N7 в пуринах)
17
NC
C sp2-гибридизацией и неподеленной парой 
валентных электронов в 6-членном кольце (например, 
N3 в пуринах)
18
N*
C sp2-гибридизацией в 5-членном кольце c углеродным 
заместителем (в пуриновых нуклеозидах)
19
N2
C sp2-гибридизацией в ароматических аминах 
и ионах гуанидина
20
N3
C sp3-гибридизацией
21
O
OW
C sp3-гибридизацией в модели молекулы воды 
TIP3P
22
OH
C sp3-гибридизацией в спиртах, тирозине и про-
тонированных карбоксильных кислотах
23
OS
C sp3-гибридизацией в эфирах
24
О
C sp2-гибридизацией в амидах
25
О2
C sp2-гибридизацией в анионных кислотах
26
S
S
В метионине и цистеине
27
SH
В цистеине
28
P
P
В фосфатах
29
Н
Н
Присоединенный к атому азота
30
HW
В модели молекулы воды TIP3P

Продолжение табл. 1.1