Фармацевтическая химия
Покупка
Тематика:
Фармация
Издательство:
Лаборатория знаний
Под ред.:
Раменская Галина Владиславовна
Год издания: 2021
Кол-во страниц: 640
Дополнительно
Вид издания:
Учебник
Уровень образования:
ВО - Специалитет
ISBN: 978-5-00101-824-7
Артикул: 610193.05.99
Предлагаемый учебник «Фармацевтическая химия» относится к новому поколению учебной литературы. Содержание книги отражает самые последние изменения, связанные с появлением новых лекарственных средств и внедрением в практику современных методов фармацевтического анализа и контроля качества лекарственных препаратов. В книге подробно и всесторонне представлены классификация лекарственных средств, взаимосвязь между их структурой, химическими свойствами и фармакологическим действием. Рассмотрены основы молекулярного докинга и стратегии разработки лекарственных средств, в том числе вопросы компьютерного конструирования, стабильности, фармацевтической несовместимости. Представлены новые разделы: биологических препаратов (инсулин, вакцины, сыворотки, моноклональные антитела и др.) и медицинской
химии, посвященный опиоидным анальгетикам. Издание подготовлено сотрудниками кафедры фармацевтической и токсикологической химии им. А. П. Арзамасцева Института фармации им. А. П. Нелюбина Первого МГМУ
им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) с учетом всех положений действующего ФГОС ВПО - специалитет по специальности 33.05.01 «Фармация».
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
Москва Лаборатория знаний 2021 ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ХИМИЯ Под редакцией Г. В. Раменской Рекомендовано ЭЛЕКТРОННОЕ ИЗДАНИЕ Координационным советом по области образования «Здравоохранение и медицинские науки» в качестве учебника для использования в образовательных учреждениях, реализующих основные профессиональные образовательные программы высшего образования по направлению подготовки специалитета по специальности 33.05.01 «Фармация» Учебник Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова Министерства здравоохранения Российской Федерации (Сеченовский Университет)
УДК 615.1/4(075.8) ББК 52.8я73 Ф24 Ф24 Фармацевтическая химия : учебник / под ред. Г. В. Раменской. — Электрон. изд. — М. : Лаборатория знаний, 2021. — 640 с. — Систем. требования: Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул. экрана. — Текст : электронный. ISBN 978-5-00101-824-7 Предлагаемый учебник «Фармацевтическая химия» отно- сится к новому поколению учебной литературы. Содержание книги отражает самые последние изменения, связанные с появлением новых лекарственных средств и внедрением в практику современных методов фармацевтического анализа и контроля качества лекарственных препаратов. В книге подробно и всесторонне представлены клас- сификация лекарственных средств, взаимосвязь между их структурой, химическими свойствами и фармакологическим действием. Рассмотрены основы молекулярного докинга и стратегии разработки лекарственных средств, в том чис- ле вопросы компьютерного конструирования, стабильности, фармацевтической несовместимости. Представлены новые разделы: биологических препаратов (инсулин, вакцины, сыворотки, моноклональные антитела и др.) и медицинской химии, посвященный опиоидным анальгетикам. Издание подготовлено сотрудниками кафедры фармацев- тической и токсикологической химии им. А. П. Арзамасцева Института фармации им. А. П. Нелюбина Первого МГМУ им. И. М. Сеченова (Сеченовский университет) с учетом всех положений действующего ФГОС ВПО — специалитет по спе- циальности 33.05.01 «Фармация». УДК 615.1/4(075.8) ББК 52.8я73 Деривативное издание на основе печатного аналога: Фарма- цевтическая химия : учебник / под ред. Г. В. Раменской. — М. : Лаборатория знаний, 2021. — 637 с. : ил. ISBN 978-5-00101-343-3. В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации ISBN 978-5-00101-824-7 c○ ФГАОУ ВО Первый МГМУ им. И. М. Сеченова Минздрава России (Сеченовский Университет), 2021 c○ Лаборатория знаний, 2021
ПРЕДИСЛОВИЕ В связи с развитием химии лекарственных средств, молекулярной биологии и фармацевтической науки в целом ассортимент лекарственных средств постоянно обновляется и пополняется, что требует использования современного арсенала химических, биологических, физических и физикохимических методов для обеспечения их качества, эффективности и безопасности применения. С этой целью в России издается и обновляется Государственная фармакопея — основной свод стандартов по контролю качества и стандартизации лекарственных средств. Все вышеизложенное определило необходимость издания нового учебника по фармацевтической химии. Данное издание включает в себя как традиционные методы контроля качества препаратов, так и новые современные методы исследования, включенные в ХIV издание Государственной фармакопеи и зарубежные фармакопеи. Дополнен раздел «Общие методы и приемы анализа лекарственных средств», обновлены и дополнены главы, касающиеся контроля качества различных групп лекарственных средств. При этом сохранен классический подход к изложению материала, основанный на взаимосвязи строения, получения, свойств и лекарственной формы с показателями, нормами качества и методами анализа. Цель данного учебника — не охватить весь арсенал зарегистрированных на данный момент лекарственных средств (для этого существует фармакопея и нормативная документация), а сформировать у обучающихся компетенции по контролю качества лекарственных средств на примере соединений различной природы и структуры. В учебнике впервые представлены разделы «Молекулярный докинг и стратегии разработки лекарственных средств», «Фармацевтическая несовместимость», «Стабильность лекарственных средств. Химические основы», «Стандартные образцы». Учебник предназначен для студентов, обучающихся по специальности 33.05.01 Фармация, и может быть полезен для ординаторов, аспирантов, провизоров и студентов смежных специальностей.
АВТОРСКИЙ КОЛЛЕКТИВ Балыклова Ксения Сергеевна — канд. фарм. наук, доцент Власов Александр Михайлович — канд. фарм. наук Гегечкори Владимир Ираклиевич — канд. фарм. наук Горпинченко Наталия Васильевна — канд. фарм. наук Карташов Владислав Сергеевич — доктор фарм. наук, профессор Касумова Калерия Викторовна Кокорекин Владимир Александрович — канд. фарм. наук Кузина Вера Николаевна — канд. фарм. наук, доцент Медведев Юрий Владимирович — канд. фарм. наук Передеряев Олег Игоревич — канд. фарм. наук Печенников Валерий Михайлович — канд. фарм. наук, доцент Прокофьева Вера Ивановна — доктор фарм. наук, профессор Раменская Галина Владиславовна — доктор фарм. наук, профессор Родионова Галина Михайловна — канд. фарм. наук, доцент Рыженкова Александра Петровна — канд. фарм. наук, доцент Садчикова Наталья Петровна — доктор фарм. наук, профессор Смирнов Валерий Валерьевич — канд. фарм. наук, доцент Чернова Светлана Викторовна — канд. фарм. наук, доцент Чугаев Дмитрий Владиславович — канд. фарм. наук Чумакова Зинаида Васильевна — канд. фарм. наук Щепочкина Ольга Юрьевна — канд. фарм. наук, доцент
ГЛАВА 1 Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств Все химические вещества, применяемые как лекарственные средства, должны отвечать требованиям Государственной фармакопеи (ГФ) по внешнему виду (раздел «Описание»), растворимости (раздел «Растворимость»), химическому составу (раздел «Испытания на подлинность»), чистоте (раздел «Испытания на чистоту»), а также по таким показателям качества, как величина pH, удельный показатель поглощения, удельное вращение, температура плавления и др. Количественное содержание действующего вещества или нескольких веществ должно находиться в пределах, указанных в разделе «Количественное определение». Молекулярный докинг и стратегии разработки лекарственных средств Общий путь создания нового лекарства включает семь основных этапов: 1) выбор болезни, для лечения которой создается лекарство; 2) выбор молекулярной мишени для действия лекарства; 3) нахождение базовой структуры нового лекарства; 4) оптимизация базовой структуры; 5) доклинические испытания; 6) производство препарата; 7) клинические испытания. При экспериментальном тестировании подавляющее большинство соединений отбрасывается как неперспективные прототипы лекарства изза низкой целевой активности или полного ее отсутствия, высокой токсичности, канцерогенности, сложности синтеза и т. д. И только одно из 100 тыс. исследованных соединений может стать препаратом с выходом на фармацевтический рынок. Общие затраты на создание нового препарата могут достигать 12– 15 лет и более миллиарда долларов. Сокращение времени и финансовых расходов на последних этапах (доклинические и клинические испытания, производство препарата) фактически невозможно по причине строгих государственных стандартов и законов. В связи с этим усилия разработчиков лекарств, направленные на повышение эффективности процесса создания новых препаратов, должны быть сосредоточены на более ранних стадиях.
Глава 1 Современные компьютерные технологии, биоинформатика и новые экспериментальные методы в области медицинской химии обеспечили ускорение и оптимизацию процесса нахождения новых биологически активных соединений. Кроме того, благодаря расшифровке геномов различных организмов, включая человека, появилась возможность использовать методы биоинформатики для предсказания ряда новых потенциальных мишеней для действия лекарств. Современная фармацевтическая промышленность широко использует методы молекулярного моделирования для исследования взаимосвязи структуры и активности, а также в фармакодинамических и фармакокинетических исследованиях. Прогресс в молекулярной и структурной биологии связан с развитием таких методов, как рентгеноструктурный анализ и ядерный магнитный резонанс. С помощью этих методов были созданы более 100 тыс. трехмерных белковых структур. Наиболее часто используемыми методами структурного дизайна лекарств (structurebased drug design, SBDD) являются молекулярный докинг, структурный виртуальный скрининг (structurebased virtual screening, SBVS) и молекулярная динамика (MD). Существует также группа методов создания новых лекарств, основанная на поиске соответствующих лигандов (ligandbased drug design, LBDD). К ним относятся лигандный виртуальный скрининг, поиск схожих групп в молекулах, создание фармакофорных групп. Методы SBDD и LBDD используются и в науке, и в промышленности. Однако эти подходы не могут полностью заменить реальные эксперименты. Цель компьютерных методов — генерация высоковероятных гипотез о новых мишенях для действия лекарств и лигандах, взаимодействующих с мишенью (основа для будущих лекарств), которые должны быть проверены позже в прямых экспериментах. Стратегия компьютерного конструирования лекарств (computer-aided drug design, CADD) Выбор метода реализации CADD зависит от типа начальных доступных данных. Но, только зная структуру мишени или набор известных лигандов к ней, можно следовать стратегии CADD. В противном случае для конструирования используют только экспериментальные методы, например высокоэффективный скрининг и комбинаторную химию. Магистральный путь конструирования биологически активных соединений состоит из нескольких этапов (рис. 1.1): 1) анализ структуры мишени и выбор места связывания лиганда; 2) предсказание структур базовых биологически активных соединений и их экспериментальное тестирование; 3) оптимизация базовой структуры с последующим тестированием на требуемую активность; 4) доклинические и клинические испытания выбранного биологически активного вещества.
Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств de novo Рис. 1.1. Общая схема стратегии компьютерного конструирования лекарств (Иванов А. С. и др., 2006)
Глава 1 Методы компьютерного моделирования лекарств направлены на ускорение и оптимизацию поиска новых биологически активных соединений. Цель CADD — генерация гипотез о возможных новых лигандах и их взаимодействии с мишенью. Однако эти подходы ни в коей мере не могут заменить экспериментального тестирования. Каждый этап CADD должен заканчиваться экспериментальным тестированием отобранных соединений. Если предсказанные базовые соединения не проявля ют искомую активность, проводится повторный этап компьютерного моделирования, при этом принимаются во внимание полученные отрицательные результаты (например, для поиска используется другая база низкомолекулярных веществ, перестраивается фармакофорная или QSARмодели, выполняется дополнительный анализ структуры активного центра соединения с оценкой возможных конформационных изменений его структуры при связывании лигандов, учитывается участие в связывании молекул воды и т. д.). Если базовое соединение найдено, проводится по циклам оптимизация его структуры для повышения биологической активности. На этапе оптимизации синтезируются близкие по структуре соединения с последующим тестированием на биологическую (фармакологическую) активность. Когда требуемая активность оптимизированной структуры базового соединения достигнута, найденное соединение передается на доклинические испытания (активность in vivo, токсичность, канцерогенность и т. д.). По результатам этих тестов возможен повторный цикл компьютерного моделирования для оптимизации структуры с целью улучшения фармакокинетических свойств (адсорбционных, в процессах метаболизма, экскреции и т. п. — оптимизация admeсвойств). Считается, что CADD может уменьшить количество соединений, которые необходимо синтезировать и проверить на биологическую активность при разработке лекарственного препарата, примерно в 100 раз. Это позволяет резко сократить время и финансовые затраты на создание лекарств. Ключевым моментом в выборе метода CADD является наличие информации о пространственной структуре мишени. Если пространственная структура белкамишени известна, применяется группа методов конструирования лекарств на основе структуры мишени (structurebased drug design, SBDD), часто называемых прямыми методами. По этим методам можно сконструировать или найти соединения, которые комплементарны целевому участку на поверхности белкамишени с учетом структурных и физикохимических свойств поверхности. При отсутствии информации о трехмерной структуре мишени используется другая группа методов — конструирование лекарств на основе структур лигандов (ligаndbased drug design, LBDD), так называемые непрямые методы. В этом случае выполняется анализ известных лигандов к белку для выявления общих свойств лигандов, которые коррелируют с биологической активностью, и на основании полученных данных строится модель активного центра белкамишени.
Общие методы и приемы анализа качества лекарственных средств Проектирование молекул лекарственных средств, основанное на структуре мишени (SBDD) Методы SBDD основываются на использовании структурных фрагментов (например, макромолекулярных мишеней, называемых рецепторами), которые выделяются экспериментально или гомологическим моделированием. Целью является создание лигандов, обладающих специфическими электростатическими и стереохимическими свойствами для достижения высокого связывания с рецептором. Создание таких лигандов в конечном итоге ведет к получению желаемого фармакологического и терапевтического эффектов. SBDD — циклический процесс. Начинается он in silico с идентификации потенциальных лигандов. Далее следует синтез соединений с последующей оценкой их свойств (биологическая активность, аффинность и эффективность). После идентификации активных соединений строятся трехмерные модели «лиганд–рецептор». Когда установлен комплекс «лиганд–рецептор», данные о биологической активности соотносятся с информацией о структуре. Молекулярный докинг Молекулярный докинг, или молекулярное связывание, — одно из наиболее часто используемых направлений создания лекарств, поскольку позволяет с высокой точностью предсказать конформацию низкомолекулярных лигандов в месте их связывания с рецептором. Этот подход предполагает, что соединение с требуемой активностью уже существует, но не было проверено на наличие этой активности. Отметим, что в настоящее время в различных базах данных химических соединений собрано несколько миллионов разнообразных низкомолекулярных структур. Идентификация наиболее вероятных конформаций для связывания включает две стадии: исследование всего конформационного пространства и точное установление взаимодействия с каждой из предполагаемых связывающих конформаций. Процесс идет по кругу, пока не будет достигнуто значение с минимальной энергией. Для поиска соответствующих конформаций используются систематические и стохастические поисковые методы. Систематические методы дают легкие вариации в структурных параметрах, постепенно изменяя конформацию лиганда. В случае стохастических методов конформационный поиск проводится по случайно выбранным параметрам лигандов. Систематические и стохастические методы включены в различные докингпрограммы, например FRED, Surflex, DOCK. В этих программах лиганд постепенно встраивается в место связывания. Химическая структура изначально делится на несколько фрагментов. Затем одна из этих частей выбирается как якорный фрагмент и встраивается в комплементарную часть места связывания. Остальные фрагменты добавляются последовательно. Процесс идет до тех пор, пока не получится целый лиганд.
Глава 1 Интересным приложением стохастического поиска являются генетические алгоритмы. На первой стадии алгоритм включает все структурные параметры изначальной структуры хромосомы (вектора). Начиная от этой хромосомы, создается первая популяция хромосом. Из нее выбирают наиболее адаптированные хромосомы (например с низшими энергетическими уровнями), которые используются в качестве шаблона для создания следующей популяции. Оценка энергии связывания Молекулярные докингпрограммы позволяют оценить энергию связи при образовании комплекса лиганд–рецептор. Эта величина оценивается с помощью константы связи Kd и свободной энергии Гиббса, ΔGL. При этом учитываются внутримолекулярные взаимодействия, десольватация и энтропические эффекты. Существуют различные программы для вычисления энергии образования химической связи лиганд–рецептор. В качестве примера таких программ можно привести MultiScore, XCscore, GFscore, SCS, SeleXCS и CONSENSUSDOCK. Большинство докингпрограмм дают информацию о предполагаемой конформации лиганда в месте связывания с мишенью, что подтверждается соответствующими результатами кристаллографии. Но многие программы не способны предоставить воспроизводимые данные об энергии образования комплекса лиганд–рецептор. Ковалентные связи Ковалентные лиганды необратимо связываются с мишенями. Поэтому восстановление биологической функции включает ресинтез соответствующего белка. Образование ковалентных связей, в отличие от нековалентных взаимодействий, имеет некоторые особенности относительно термодинамики. В случае ковалентных связей весь механизм реакции может быть описан квантовомеханическими методами. Для ковалентного докинга используются программы DOCK, AutoDock и Gold. Программа DOCKovalent также позволяет осуществлять крупномасштабный ковалентный виртуальный скрининг. Молекулярная динамика (MD) Молекулярнодинамические методы позволяют зарегистрировать изменение вторичной и третичной структуры белка. MD применяется для создания набора структур, удобных для докинга, когда нет подходящих кристаллографических структур. MD также используется для оценки стабильности комплекса «лиганд–рецептор». Наиболее часто используются программы AMBER, CHARMM и GROMOS. Несмотря на свою практичность, метод MD имеет ряд ограничений. К ним относятся высокая суммарная стоимость, обусловленная созданием сложных систем, обычно состоящих из тысяч атомов. Некоторые конформационные изменения требуют больших затрат времени. Однако в сочетании с другими методами, такими как молекулярный докинг, метод дает хорошие результаты.