Развитие иммунной системы потомства после иммуностимулирующего воздействия в ранние сроки беременности

РАЗВИТИЕ 

ИММУННОЙ СИСТЕМЫ ПОТОМСТВА 
ПОСЛЕ ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩЕГО 

ВОЗДЕЙСТВИЯ 

В РАННИЕ СРОКИ БЕРЕМЕННОСТИ

Н.В. ЯГЛОВА, С.С. ОБЕРНИХИН

Москва

ИНФРА-М

2021

МОНОГРАФИЯ

УДК 57.017.642/.645:591.44
ББК 52.54:28.03
 
Я29

Яглова Н.В.

Я29 
 
Развитие иммунной системы потомства после иммуностимули-

рующего воздействия в ранние сроки беременности : монография / 
Н.В. Яглова, С.С. Обернихин. — Москва : ИНФРА-М, 2021. — 220 с. + 
Доп. материалы [Электронный ресурс]. — (Научная мысль). — www.
dx.doi.org/10.12737/25128.

ISBN 978-5-16-012703-3 (print)
ISBN 978-5-16-103880-2 (online)
Издание посвящено роли реакций иммунной системы матери в ранние 

сроки беременности, связанных с усилением секреции цитокинов лим-
фоцитами и стимуляцией их пролиферации, в постнатальном развитии 
иммунной системы потомства. Материал получен путем эксперименталь-
ного исследования на оригинальной модели стимуляции лимфоцитар-
ного звена иммунной системы мышей. Представлен подробный анализ 
морфогенеза тимуса и селезёнки, особенности субпопуляционного соста-
ва лимфоцитов этих органов и секреции ими цитокинов при воздействии 
различных митогенов. Авторами изучены реакции иммунной системы 
потомства при развитии системного воспалительного ответа и опухо-
левого процесса. В монографии отражены современные представления 
о пренатальном и постнатальном морфогенезе иммунной системы, о кри-
тических периодах, а также об изменениях в ее развитии, обусловленных 
пренатальным воздействием в более поздние сроки беременности.

Предназначена для гистологов, цитологов, эмбриологов и иммунологов.

УДК 57.017.642/.645:591.44

ББК 52.54:28.03

Р е ц е н з е н т ы:

Курило Л.Ф. — доктор биологических наук, профессор, заведующая 

лабораторией генетики нарушений репродукции ФГБНУ «Медико-
генетический научный центр», заслуженный деятель науки РФ;

Боронихина Т.В. — доктор медицинских наук, профессор кафедры 

гистологии, цитологии и эмбриологии ФГБОУ ВО «Первый Москов-
ский государственный университет им. И.М. Сеченова»

ISBN 978-5-16-012703-3 (print)
ISBN 978-5-16-103880-2 (online)

Материалы, отмеченные знаком 
, доступны 

в электронно-библиотечной системе Znanium.com

© Яглова Н.В., Обернихин С.С., 

2017

СОКРАЩЕНИЯ

АКТг 
— адренокортикотропный гормон
Дп 
— десятичная пропорция
ИД 
— индекс дегрануляции
ИЛ 
— интерлейкин
ИНФγ 
— интерферон γ
Кон А 
— конканавалин А
ЛПС 
— липополисахарид
ПАЛМ 
— периартериальная лимфатическая муфта
СгК 
— средний гистохимический коэффициент
ТФР-β 
— трансформирующий фактор роста β
ФНо-α 
— фактор некроза опухоли α
αGc 
— αGalactosylceramide, α-галактозилцерамид
Bapx1 (Nkx3.2) — bagpipe homeobox homolog 1 (NK3 homeobox 2)
BMP 
— bone morphogenic protein
CD 
— cluster of differentiation, кластер дифференцировки
CSFR 
— Colony Stimulating Factor Receptor
Delta 
— лиганд Notch-рецептора
E 
— сутки пренатального развития
Eya1 
— eyes absent homolog 1
F4/80 
— мышиный аналог белка человека EMR1  
 (EGF-like module-containing mucin-like hormone  
 receptor-like 1)
Flk1 
— fetal liver kinase 1
Foxn1 
— forkhead box protein n1
GATA 
— транскрипционный фактор, связывающийся  
 с последовательностью гАТА ДНК
Gcm2 
— glial cells missing homolog 2
Hoxa3 
— homeobox protein a3
Ig 
— иммуноглобулин
Ihh 
— Indian hedgehog, белок семейства сигнального пути  
 hedhehog млекопитающих
NFκB 
— nuclear factor κB, нуклеарный фактор κB
NK 
— natural killer, естественный киллер
NKT 
— natural killer T-cell, NKT-клетка
Nkx2.5 
— транскрипционный фактор NK2 homeobox 5

Notch 
— cигнальный путь Notch
P 
— сутки постнатального развития
Pax 
— paired box protein
Pbx 
— Pre-B-cell leukemia transcription factor
Scl 
— stem cell leukemia gene (basic helix-loop-helix  
 transcription factor)
sIg 
— soluble immunoglobulin
Six1/4 
— sine oculis homolog 1/4
Sonic hedhehog — белок семейства сигнального пути hedhehog  
 млекопитающих
Sox11 
— sex determining region Y-box 11
Tbx 1 
— T-box 1
Tcf21 
— transcription factor 21
TCR 
— T-cell receptor, Т-клеточный рецептор
Th 
— Т helper, Т-хелпер
TLR 
— toll-like receptor, толл-подобный рецептор
Tlx1 (Hox11) — T-cell leukemia homeobox 1
UEA1 
— агглютинин Ulex Europaeus типа 1
Wnt 
— wingless + INT, сигнальный путь Wnt
Wt1 
— Wilms Tumor 1 protein

ВВЕДЕНИЕ

Развитие иммунной системы определяется комплексом раз-
личных эндогенных и экзогенных факторов, действующих на орга-
низм во внутриутробном периоде развития, а также после его рож-
дения. особое внимание эмбриологов, гистологов, иммунологов 
в последние десятилетия привлекает действие различных факторов 
в пренатальном периоде, так как они могут, по мнению ряда иссле-
дователей, «программировать» развитие центральных и перифери-
ческих органов иммунной системы [Barker D. et al., 2002; Huizink A. 
et al., 2004; Fowden A. et al., 2006; Warner M., Ozanne S., 2010;  
Hodyl N. et al., 2011]. Из научной литературы известно, что алимен-
тарный дефицит витаминов, микро- и макроэлементов, белков 
и др., эндокринные расстройства, инфекционные заболевания, 
приём ряда лекарственных препаратов во время беременности от-
рицательно сказываются на функционировании иммунной системы 
потомства [McDade T. et al., 2001; McGill J. et al., 2009; Palmer A., 
2011].
Увеличение заболеваемости детей аллергическими, аутоиммун-
ными, онкологическими заболеваниями, частые и хронически про-
текающие инфекционные заболевания указывают на нарушения 
функционирования иммунной системы. Рост ряда заболеваний 
обусловлен экологическими и социальными причинами, но и в раз-
вивающихся и в развитых странах детская иммунопатология имеет 
тенденцию к увеличению [Bjorksten B., 2009]. Это диктует необхо-
димость проведения фундаментальных исследований, направ-
ленных на выявление причин нарушения функционирования им-
мунной системы.
В последние годы все большим количеством специалистов вы-
сказывается мнение, что одной из причин дисфункций иммунной 
системы является изменение ее развития во внутриутробном пе-
риоде, обусловленное действием различных факторов на мате-
ринский организм во время беременности [Bellinger D. et al., 2008]. 
Имеются данные, что действие различных стрессовых факторов во 
втором и третьем триместрах беременности приводит к измене-
ниям функционального состояния иммунной и эндокринной 
систем матери и оказывает отрицательное действие на развивающиеся 
органы иммунной системы плода [Villamor E. et al., 2010].
Наименее изученным аспектом этой проблемы является возможность 
влияния различных факторов на развитие иммунной 
системы зародыша на ранних сроках беременности, а точнее, 
первых четырёх недель. Это наиболее уязвимый период для действия 
экзогенных факторов, так как на этом сроке беременность, 

как правило, еще не диагноcтирована, и будущая мать может подвергаться 
действию запрещенных при беременности лекарственных 
препаратов, вакцинации, действию профессиональных вредностей 
и т.д. В связи с этим наибольший интерес и научно-практическую 
значимость представляет исследование следующих трех проблем:
1) возможно ли изменение формирования органов иммунной 
системы зародыша вследствие действия стрессорных факторов 
в ранние сроки беременности до появления зачатков этих органов;
2) существует ли связь между определенными реакциями иммунной 
системы матери и изменениями развития органов иммунной 
системы зародыша;
3) какова длительность этих изменений, способны ли они регрессировать.

Исследования в этой области необходимы для установления 
причинно-следственных связей между состоянием иммунной 
системы матери, ее реакциями на действие различных факторов во 
время беременности и развитием иммунной системы ребёнка. они 
позволили бы не только существенно расширить представления 
об эмбриогенезе и гистогенезе органов иммунной системы и кроветворения, 
но и вскрыть причины развития той или иной патологии 
иммунной системы, создать научно-обоснованную стратегию 
профилактики и лечения заболеваний у детей, подвергшихся пренатальному 
воздействию.

Глава 1 
ИЗМЕНЕНИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ 
ПОТОМСТВА И ИХ МЕХАНИЗМЫ  
ПРИ ВОЗДЕЙСТВИИ РАЗЛИЧНЫХ ФАКТОРОВ 
В ПРЕНАТАЛЬНОМ ПЕРИОДЕ

1.1. ПРЕНАТАЛЬНОЕ ВОЗДЕЙСТВИЕ  
И ВНУТРИУТРОбНОЕ ПРОГРАММИРОВАНИЕ

Эпидемиологические исследования, а также данные, полученные 
в экспериментах на животных, показывают, что воздействие 
неблагоприятных факторов на материнский организм во 
время беременности может приводить к нарушениям развития 
плода, имеющим отдалённые последствия [Barker D. et al., 2002; 
Huizink A. et al., 2004; Fowden A. et al., 2006; Merlot E. et al., 2013]. 
Например, нежелательное воздействие во время беременности 
может повлиять на микроокружение плода [Wadhwa P., 2005], 
кроме того, это может оказать влияние на рост и функциониро-
вание физиологических систем, которые развиваются после рож-
дения. В связи с длительным характером этих изменений это яв-
ление получило название «внутриутробное программирование» или 
«импринтинг плода». Этот термин обозначает закономерные изме-
нения морфогенеза и функционирования определенных органов 
или систем зародыша под воздействием конкретных факторов, дей-
ствующих опосредованно через изменения в организме матери или 
в сочетании с непосредственным воздействием на зародыш. Эта 
способность модулировать физиологические системы развивающе-
гося потомства может обеспечивать механизм адаптации к окру-
жающей среде в неонатальном периоде [Fowden A. et al., 2006]. од-
нако такое программирование плода может оказаться пагубным 
в тех условиях, когда воздействие внешних стимулов находится вне 
физиологических диапазонов. Длительное действие таких нагрузок 
приводит к функциональному истощению этих систем. Эта кон-
цепция известна под названием аллостатической нагрузки. Вы-
сокая аллостатическая нагрузка увеличивает риск заболеваний, раз-
витие которых чаще связывают со старением. Кроме того, програм-
мирование плода может отрицательно сказываться на способности 
организма справляться с неблагоприятными факторами окру-
жающей среды в последующей жизни [Coe C., Lubach G., 2005].

По имеющимся в научной литературе данным, различные не-
благоприятные воздействия во время беременности могут оказы-
вать долгосрочное влияние на нейрохимические процессы, функ-
ционирование гипоталамо-гипофиз-надпочечниковой оси, им-
мунные реакции, повышая восприимчивость к различным 
заболеваниям у потомства, влияя на физическое развитие, поведен-
ческие реакции [Захарова Л.А., 2015; Kofman O., 2002; Maccari S. et 
al., 2003]. Воздействие стрессорных факторов во время беремен-
ности у грызунов и приматов также изменяет деятельность гипота-
ламо-гипофиз-надпочечниковой оси и нейромедиаторов у по-
томства, увеличивает тревожность и эмоциональность, снижает 
развитие моторики и способности к обучению [Welberg L., Seckl J., 
2001; Huizink A., et al., 2004], влияет на массу тела при рождении 
[Nordentoft M. et al., 1996; Wadhwa P., 2005; Precht D. et al., 2007]. 
У человека низкий вес при рождении коррелирует с большей восприимчивостью 
к ишемической болезни сердца и сахарному диабету 
II типа в более позднем возрасте [Wadhwa P., 2005]. Пренатальная 
нагрузка, приводящая к увеличению уровня циркулирующих 
провоспалительных цитокинов у матери, способствует 
развитию астмы и атопических заболеваний у детей [von Hertzen L. 
et al., 2002; Coussons-Read M. et al., 2005; Coussons-Read M. et al., 
2007]. Кроме того, изменение уровня цитокинов у беременных 
женщин, как предполагается, увеличивает риск аллергии у их потомства 
в более позднем возрасте [Hamada K. et al., 2003; Prescott S. 
et al., 2005; Pincus-Knackstedt M. et al., 2006].
Недоедание, травмы и инфекции во время беременности представляют 
значительную часть причин заболеваемости и смертности 
после перинатального периода [Baxter E. et al., 2012; Walker W. et al., 
2012]. Концепция о связи недостаточного питания матери во время 
беременности и долгосрочными последствиями для здоровья и благополучия 
потомства получила широкое признание [Le Floc’h N. et 
al., 2012; Reynolds L., Caton J., 2012]. Различные алиментарные дефициты 
у матери могут воздействовать на эмбрион как напрямую, 
так и путем изменений в иммунной системе матери [Palmer A., 
2011]. Установлена прямая негативная роль дефицита витамина 
А в развитии тимуса и гемопоэза [Mendelsohn C., 1994; Wendling O. 
et al., 2000; Niederreither K. et al., 2003; Vermot J. et al., 2003; 
Ryckebusch L. et al., 2010], показано влияние диеты с высоким со-
держанием доноров метильных групп на эпигенетическую регу-
ляцию развития лимфоцитов у плода [Hollingsworth J. et al., 2008].
К тяжелым факторам пренатального воздействия относятся ин-
фекционные заболевания, протекающие во время беременности. 
они вызывают метаболические и иммунологические изменения 

в организме матери, могут влиять как на развитие иммунной системы 
плода, так и новорождённого, вызывать внутриутробную гибель 
плода, оказывать тератогенное действие [Dauby N. et al., 2012].

1.2. ИЗМЕНЕНИЯ ВРОжДЕННОГО ИММУНИТЕТА

Исследования стрессорного влияния на иммунную систему 
плода в поздние сроки беременности указывают, что она особенно 
чувствительна к таким воздействиям. При изучении последствий 
пренатального воздействия на систему врожденного иммунитета 
исследователями в основном оценивались два параметра: цитоток-
сическая активность NK-клеток и активность макрофагов. Устано-
влено, что воздействие физических факторов, например, электри-
ческого тока, нарушение режима освещения во второй половине 
беременности ослабляет цитотоксичность NK-клеток в раннем пост-
натальном периоде у крыс, особенно самцов [Klein S., Rager D., 
1995], а также снижает резистентность к экспериментально инду-
цированным опухолям in vivo у мышей [Palermo-Neto J. et al., 2001] 
и крыс [Nakamura T. et al., 2011].
Психоэмоциональный стресс приводит к задержке развития 
врожденного иммунитета в постанатальном периоде. Показано, что 
происходит ингибирование функции макрофагов (снижение миг-
рации и фагоцитарной активности) и нейтрофилов у половозрелого 
потомства обоего пола [Palermo-Neto J. et al., 2001; Fonseca E., et al., 
2002]. Психоэмоциональные и социальные стрессы у макак-резусов 
во втором и третьем триместре беременности снижают активность 
NК-клеток в 4–6-месячном возрасте [Coe C. et al., 2007]. Этот эф-
фект усугубляется увеличением дефицита железа [Neveu P. et al., 
1994]. Поведенческие реакции у такого потомства показывают вы-
сокий уровень стресса и тревожности [Palermo-Neto J. et al., 2001]. 
В свою очередь, стресс изменяет иммунную функцию и деятель-
ность гипофиз-надпочечниковой оси, что может приводить к изме-
нению профиля цитокинов макрофагального происхождения, следовательно, 
нарушению регуляторных механизмов, связанных 
с фагоцитозом у взрослого потомства [Dunn A., 1995; Kay G. et al., 
1998; Licinio J., Frost P., 2000]. Пренатальный акустический и фото-
стресс, которому подвергались самки крыс трижды в первую, 
вторую и третью недели беременности, в приводил к снижению ци-
тотоксичности естественных киллеров у половозрелого потомства 
[Kay G. et al., 1998]. Эти данные подтверждаются и результатами 
исследований пренатального воздействия на цитокиновый профиль 
лимфоцитов обезьян и крыс. отмечено значительное снижение 
секреции провоспалительных цитокинов (ФНо-β, ИЛ-6) 
в лимфоцитах периферической крови под действием ЛПС в системе 

in vitro [Coe C. et al., 2002]. В то же время ЛПС увеличивает уровень 
кортикостерона, вызывает аллергическое воспаление дыхательных 
путей и усиливает лихорадку у потомства [Hashimoto M. et al., 2001; 
Pincus-Knackstedt M. et al., 2006].
Таким образом, пренатальный стресс вызывает различные изменения 
в реакциях врожденного иммунитета в зависимости от сроков 
воздействия и пола животных. Воздействие в более ранние сроки 
развития зародыша оказывает негативные последствия на функцию 
естественных киллеров в постнатальном периоде в большей сте-
пени, чем макрофагов.

1.3. ИЗМЕНЕНИЯ ПРИОбРЕТЕННОГО ИММУНИТЕТА

Как показывают литературные данные, у грызунов [Hashimoto 
M. et al., 2001] и свиней [Tuchscherer M. et al., 2002], перенесших 
стресс в пренатальном периоде, структура и функция тимуса изме-
нены уже при рождении. общее количество лимфоцитов перифе-
рической крови [Llorente E. et al., 2002], а также соотношение CD4+ 
и CD8+ [Gotz A., Stefanski V., 2007] уменьшаются даже у взрослых 
крыс, чьи матери подвергались пренатальному воздействию, 
но с другой стороны, Kay G. с соавт., 1998 сообщают об отсутствии 
пренатального влияния фото- и акустического стресса на субпопу-
ляцию Т-лимфоцитов селезёнки и периферической крови взрослых 
крыс. Возможно, это связано с меньшей продолжительностью 
и силой пренатального воздействия или же со временем гестацион-
ного периода, в котором это воздействие происходило. Исследо-
вания о влиянии пренатального стресса на пролиферацию как по-
казатель функциональной активности Т-лимфоцитов выявляют 
неоднозначные результаты в зависимости от возраста потомства 
и иммуногена. отмечено, что последствием пренатального акусти-
ческого стресса является снижение Кон А-индуцированной проли-
ферации спленоцитов у 14-дневных [Sobrian S. et al., 1997], 
но не у 3-месячных крыс [Klein S., Rager D., 1995]. Пролифера-
тивный ответ клеток селезёнки на фитогемагглютинин, наоборот, 
возрастал у 21-дневных крыс, но не у 2-месячных крыс [Sobrian S. 
et al., 1997]. Психоэмоциональный стресс в третьем триместре бере-
менности у свиней снижал пролиферативный ответ лимфоцитов 
на стимуляцию Кон А до 3-дневного возраста [Tuchscherer M. et al., 
2002; Vanbesien-Mailliot C. et al., 2007].
Реакция Т-лимфоцитов на специфические антигены также изме-
няется при пренатальном воздействии. Т-лимфоциты, полученные 
от 3-дневных обезьян, чьи матери подвергались ежедневному стрессу, 
имеют пониженную способность отвечать на чужеродные антигены 
в смешанной культуре лимфоцитов, если воздействие происходило