Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2019, том 74, № 4
научно-теоретический журнал
Бесплатно
Основная коллекция
Издательство:
Педиатръ
Наименование: Вестник Роcсийской академии медицинских наук
Год издания: 2019
Кол-во страниц: 73
Дополнительно
Тематика:
ББК:
УДК:
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
ISSN 0869-6047 (Print) ISSN 2414-3545 (Online) Оnline версия журнала http://vestnikramn.spr-journal.ru 2019; 74 (4) ANNALS OF THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES
ISSN 0869-6047 (Print) ISSN 2414-3545 (Online) Научно-теоретический журнал. Выходит один раз в два месяца. Основан в 1946 г. Входит в Перечень ведущих научных журналов и изданий ВАК. Индексируется в базах данных Scopus, Embase, EBSCO, РИНЦ (Russian Science Citation Index на платформе Web of Science). Учредитель — Роcсийская академия наук ВЕСТНИК РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ НАУК Журнал «Вестник Российской академии медицинских наук» зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 16.09.1992 г. Регистрационный номер 01574. Редакция не несет ответственности за содержание рекламных материалов. Воспроизведение или использование другим способом любой части издания без согласия редакции является незаконным и влечет за собой ответственность, установленную действующим законодательством РФ Тираж 1000 экз. Подписные индексы: в агентстве «Почта России» — П4838, в агентстве «Роспечать» — 71488 Издательство «ПедиатрЪ»: 117335, г. Москва, ул. Вавилова, д. 81, кор. 1, http://vestnikramn.spr-journal.ru e-mail: vramn@spr-journal.ru Отпечатано ООО «Полиграфист и издатель»: 119501, Москва, ул. Веерная, 22-3-48. Тел.: +7 (499) 737-78-04. 2019/том 74/№4 Главный редактор: В.И. Стародубов Заместитель главного редактора: В.В. Береговых Научные редакторы: А.А. Кубанов, И.В. Маев Ответственный секретарь: Л.С. Коков Редакционная коллегия: В.Г. Акимкин, А.И. Арчаков, А.А. Баранов, Ю.В. Белов, С.А. Бойцов, Н.И. Брико, Е.К. Гинтер, П.В. Глыбочко, В.М. Говорун, Е.З. Голухова, А.М. Дыгай, А.М. Егоров, А.А. Камалов, А.Д. Каприн, А.В. Караулов, С.И. Колесников, А.А. Кубатиев, С.И. Куцев, А.В. Лисица, А.Д. Макацария, А.И. Мартынов, Г.А. Мельниченко, Л.С. Намазова-Баранова, Е.Л. Насонов, М.А. Пирадов, Н.В. Пятигорская, В.И. Сергиенко, Г.Т. Сухих, Д.А. Сычев, В.А. Тутельян, В.П. Чехонин, М.В. Шестакова Зарубежные члены редакционной коллегии: Н.С. Сердюченко, М. Мюллер, В.Л. Фейгин, А. Хаверих, К. Шен, Д. Риццо РИНЦ: • Impact Factor (5 лет) — 1,531 • Рейтинг SCIENCE INDEX (Медицина и здравоохранение) — 1 SCOPUS: • CiteScore 2018 — 0,48 (Q3) • SJR 2018 — 0,17 (Q3)
Published bimonthly since 1946. The journal is indexed in Scopus, Embase, EBSCO, Russian Science Citation Index (Web of Science). Founder: The Russian Academy of Sciences ANNALS OF THE RUSSIAN ACADEMY OF MEDICAL SCIENCES THE RUSSIAN ACADEMY OF SCIENCES Mass media registration certificate dated September, 16, 1992. Series № 01574 Federal service for surveillance over non-violation of the legislation in the sphere of mass communications and protection of cultural heritage. Editorial office takes no responsibility for the contents of advertising material. No part of this issue may be reproduced without permission from the publisher. While reprinting publications one must make reference to the journal «Annals of The Russian Academy of Medical Sciences» Edition 1000 copies. Subscription indices are in the catalogue Russian Post P4838, in the catalogue Rospechat 71488 Publisher «Paediatrician»: 81, cor. 1, Vavilova street, Moscow, 117335, http://vestnikramn.spr-journal.ru e-mail: vramn@spr-journal.ru Printed by «PRINTER & PUBLISHER» Ltd: 22-3-48, Veernaya street, Moscow, 119501. Тel.: +7 (499) 737-78-04. 2019/ 74 (4) ISSN 0869-6047 (Print) ISSN 2414-3545 (Online) Editor-in-chief: V.I. Starodubov Deputy editor-in-chief: V.V. Beregovykh Science editors: A.A. Kubanov, I.V. Maev Editorial secretary: L.S. Kokov Editorial board: V.G. Akimkin, A.I. Archakov, A.A. Baranov, Yu.V. Belov, S.A. Boytsov, N.I. Briko, A.M. Dygai, A.M. Egorov, V.L. Fejgin, E.K. Ginther, P.V. Glybochko, V.M. Govorun, E.Z. Golukhova, G. Rizzo, А. Haverih, A.A. Kamalov, A.D. Kaprin, A.V. Karaulov, S.I. Kolesnikov, A.A. Kubatiev, S.I. Kutsev, A.V. Lisitsa, A.D. Makatsariy, A.I. Martynov, G.A. Melnichenko, M. Myuller, L.S. Namazova-Baranova, E.L. Nasonov, M.A. Piradov, N.V. Pyatigorskaya, N.S. Serdyuchenko, V.I. Sergienko, К. Shen, G.T. Sukhikh, D.A. Sychev, V.A. Tutelyan, V.P. Chekhonin, M.V. Shestakova SCOPUS: • CiteScore 2018 — 0,48 (Q3) • SJR 2018 — 0,17 (Q3)
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ 221 229 235 245 253 261 АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АКУШЕРСТВА И ГИНЕКОЛОГИИ Ю.А. Семёнов, В.Ф. Долгушина, М.Г. Москвичева, В.С. Чулков Модель прогнозирования и управления преждевременными родами АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ АНДРОЛОГИИ С.В. Чигринец, Г.В. Брюхин Риск фрагментации ДНК сперматозоидов у мужчин при совместном воздействии эндокринных дизрапторов АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ДЕРМАТОВЕНЕРОЛОГИИ А.А. Кубанова, А.А. Мартынов, А.В. Власова Предпосылки развития дерматовенерологической помощи с учетом реализации национального проекта «Здравоохранение» АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ И СЕРДЕчНО-СОСУДИСТОй хИРУРГИИ Е.З. Голухова, А.З. Жолбаева, М.Г. Аракелян, Н.И. Булаева, М.М. Минашкин Генетические аспекты развития идиопатической фибрилляции предсердий у больных без структурных сердечных аномалий АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ОРГАНИзАцИИ зДРАВООхРАНЕНИя О.Л. Морозова, П.Ф. Литвицкий, Н.С. Андриуца, Л.Д. Мальцева, E.О. Грибалева, Е.С. Емельянова, А.С. Аракелян Интегрированная система подготовки научных медицинских кадров Сеченовского Университета АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИзИОЛОГИИ О.Ю. Атьков, С.Г. Горохова, В.В. Cериков, И.Б. Алчинова, М.В. Полякова, Н.Б. Панкова, М.Ю. Карганов, В.М. Баранов Результаты медицинских и психофизиологических исследований во время кругосветного арктического перелета OBSTETRICS AND GYNAECOLOGY: CURRENT ISSUES Yu.A. Semenov, V.F. Dolgushina, M.G. Moskvicheva, V.S. Chulkov Prediction and Management Model of Preterm Birth ANDROLOGY: CURRENT ISSUES S.V. Chigrinets, G.V. Brukhin The Risk of Sperm Demage in Men with the Combined Effect of Endocrine Disruptors DERMATOLOGY AND VENEROLOGY: CURRENT ISSUES A.A. Kubanova, A.A. Martynov, A.V. Vlasova Prerequisites for the Development of Dermatovenerological Care, Taking Into Account the Implementation of the National Project «Health» CARDIOLOGY AND CARDIOVASCULAR SURGERY: CURRENT ISSUES E.Z. Golukhova, A.Z. Zholbaeva, M.G. Arakelyan, N.I. Bulaeva, M.M. Minashkin Genetic Aspects of Lone Atrial Fibrillation in Patients Without Structural Heart Disease HEALTH CARE MANAGEMENT: CURENT ISSUES O.L. Morozova, P.F. Litvitskiy, N.S. Andriutsa, L.D. Maltseva, E.O. Gribaleva, E.S. Emelyanova, A.S. Arakelyan The system of Unified Training of Scientific Medical Personnel of Sechenov University РATHOPHYSIOLOGY: CURRENT ISSUES O.Yu. Atkov, S.G. Gorokhova, V.V. Serikov, I.B. Alchinova, M.V. Polyakova, N.B. Pankova, M.Yu. Karganov, V.M. Baranov The Results of Medical and Psychophysiological Examination Performed During an Arctic World Oceanic International Flight СОДЕРЖАНИЕ CONTENTS
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ хИРУРГИИ Д.С. Бобров, А.А. Шубкина, А.В. Лычагин, Л.Ю. Слиняков, Л.А. Якимов Хирургическое лечение молоткообразной деформации пальцев стоп (обзор литературы) П.А. Герасимчук, А.В. Шидловский, Д.Б. Фира, А.В. Павлышин Изучение влияния вакуумной терапии на течение раневого процесса у больных с синдромом диабетической стопы SURGERY: CURRENT ISSUES D.S. Bobrov, A.A. Shubkina, A.V. Lychagin, L.Yu. Slinyakov, L.A. Yakimov Surgical Treatment of Hammertoes (Literature Review) P.А. Gerasymchuk, A.V. Shidlovskyi, D.B. Fira, A.V. Pavlyshyn Study of the Influence of Vacuum Therapy on the Wound Process in Patients with Diabetic Foot Syndrome 272 283
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. Ю.А. Семёнов, В.Ф. Долгушина, М.Г. Москвичева, В.С. Чулков Южно-Уральский государственный медицинский университет, Челябинск, Российская Федерация Модель прогнозирования и управления преждевременными родами Обоснование. Представляется актуальным изучение вклада социально-демографических, соматических и акушерско-гинекологических факторов в реализацию преждевременных родов. Цель исследования ― оценка значимости социально-демографических, акушерскогинекологических и соматических факторов в прогнозировании преждевременных родов и ассоциированных с ними неблагоприятных исходов беременности с последующей валидизацией прогностической модели. Методы. Когортное исследование со смешанными группами участников. Проводилась ретроспективная оценка социально-демографических факторов, вредных привычек, соматических заболеваний, гинекологической патологии, течения и исходов беременности для новорожденных у 1246 женщин с целью построения модели прогнозирования преждевременных родов и неблагоприятных исходов беременности при помощи регрессионного анализа с оптимальным шкалированием и валидизацией модели у 100 женщин. Результаты. Наиболее значимыми предикторами, увеличивающими риск преждевременных родов и неблагоприятных исходов беременности, оказались преждевременные роды в анамнезе, нерегулярное наблюдение во время беременности, воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, курение, ожирение, начало половой жизни до 16 лет, сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания. Принадлежность к интеллектуальной работе, наоборот, уменьшала риск преждевременных родов и ассоциированных с ними неблагоприятных исходов. Данная прогностическая модель продемонстрировала диагностическую ценность. При подсчете 25 и более баллов модель имела чувствительность 73%, специфичность 71%, площадь под ROC-кривой (AUC) 0,76 (качество хорошее), р<0,001. После стратификации групп высокого риска по материнской и перинатальной патологии в условиях женской консультации внедрен и активно проводится определенный перечень диагностических и лечебно-профилактических мероприятий. С целью стратификации модели проспективно проанализированы течение и исходы беременности у 100 женщин, разделенных на 2 группы по 50 человек, чья беременность закончилась преждевременными или своевременными родами. В группе 1 суммарный балл ≥25 имели 44% женщин, в группе 2 ― только 10% женщин (чувствительность 81,4%, специфичность 61,6%, положительная прогностическая значимость 44%, отрицательная прогностическая значимость 90%, положительное отношение правдоподобия 2,2 [1,5−3,0], отрицательное отношение правдоподобия 0,3 [0,13−0,68]). Заключение. Нами предложена модель прогнозирования преждевременных родов и перинатальных потерь с использованием доступных характеристик беременных женщин с ранних сроков беременности с умеренными показателями диагностической значимости. Требуется дальнейшая валидизация модели на большей популяции беременных женщин. Ключевые слова: преждевременные роды, прогнозирование, валидизация, ROC-анализ. (Для цитирования: Семёнов Ю.А., Долгушина В.Ф., Москвичева М.Г., Чулков В.С. Модель прогнозирования и управления преждевременными родами. Вестник РАМН. 2019;74(4):221–228. doi: 10.15690/vramn1085) Yu.A. Semenov, V.F. Dolgushina, M.G. Moskvicheva, V.S. Chulkov South Ural State Medical University, Chelyabinsk, Russian Federation Prediction and Management Model of Preterm Birth Background: It seems relevant to study the contribution of socio-demographic, somatic and obstetric-gynecological factors in the implementation of preterm birth. Aims: Assessment of the prognostic significance of socio-demographic, obstetric-gynecological and somatic factors in the prediction of preterm birth and associated adverse pregnancy outcomes with subsequent validation of the prognostic model. Materials and methods: Cohort study with a mixed cohort. A retrospective assessment of socio-demographic factors, harmful habits, obstetric and gynecological pathology, somatic diseases, course and outcomes of pregnancy was carried out with the assessment of the status of newborns in 1246 women with subsequent construction of a predictive model of preterm birth and adverse outcomes of pregnancy using Regression with Optimal Scaling and its prospective validation in 100 women. Results: The most significant predictors, that increase the chance of preterm birth and adverse pregnancy outcomes, were history of premature birth, irregular monitoring during pregnancy, history of pelvic inflammatory disease, smoking, obesity, the onset of sexual activity up to 16 years, cardiovascular and endocrine diseases. Intellectual job reduced the chance of preterm birth and adverse pregnancy outcomes This multivariate predictive model has a diagnostic value. The score of risk factors ≥25 points had a sensitivity of 73%, a specificity of 71%, the area under the ROC curve (AUC) 0.76 (good quality), p<0.001. After stratification of high-risk groups by maternal and perinatal pathology the following list of diagnostic and therapeutic measures is introduced and actively implemented in antenatal clinics. To stratificate this model, we prospectively analyze the course and pregnancy outcomes of 100 women divided into 2 groups: group 1 ― 50 women with preterm delivery, group 2 ― 50 women with term delivery. A total score of 25 and above had 44% of women in group 1 and only 10% of women in group 2 (sensitivity 81.4%, specificity 61.6%, positive predictive value 44%, negative predictive value 90%, positive likelihood ratio 2.2 [1.5−3.0], negative likelihood ratio 0.3 [0.13−0.68]). Conclusions: We have proposed a model for predicting preterm birth and delivery and perinatal losses using the available characteristics of pregnant women from early pregnancy with moderate indicators of diagnostic value. Further validation of the model in the general population of pregnant women is required. Keywords: preterm birth, prediction, validation. (For citation: Semenov YuA, Dolgushina VF, Moskvicheva MG, Chulkov VS. Prediction and management model of preterm birth. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. doi: 10.15690/vramn1085) DOI: http://dx.doi.org/10.15690/vramn1085 ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. Обоснование В акушерстве все больше внимания уделяется индивидуальному, или так называемому персонализированному, подходу к развитию осложнений беременности и родов [1, 2]. Идентификация пациентов высокого риска может быть основана на оценке как одного фактора риска или предиктора (например, конкретная характеристика пациента, биомаркер или результат теста), так и на анализе комбинации нескольких предикторов. Построение прогностической модели или модели принятия решения с использованием комплекса факторов позволяет лучше провести оценку риска и отбор пациентов в сравнении с отдельными предикторами, тестами или маркерами [3]. Преждевременные роды (ПР) остаются причиной смертности 62% новорожденных, а также являются фактором высокого риска развития различных ближайших и отдаленных неблагоприятных исходов [4, 5]. Во многих исследованиях была предпринята попытка оценки риска возникновения ПР у беременных [6]. Большинство исследований было сосредоточено на оценке предикторов ПР во втором или третьем триместре (например, оценка длины шейки матки или уровня фибронектина у плода) [7]. Тем не менее эти предикторы оказались точными только в группе высокого риска и могут предсказать промежуточный риск развития ПР [8]. К сожалению, большинство женщин, беременность которых заканчивается преждевременно, не имеют достоверных факторов риска, и более половины случаев ПР возникают в группах низкого риска, что указывает на ограниченную диагностическую значимость оценки длины шейки матки или уровня фибронектина у плода в общей популяции [9]. Кроме того, прогнозирование ПР на более поздних сроках беременности ограничивает возможности раннего вмешательства, в то время как прогнозирование на ранних сроках беременности позволяет проводить ранний (I триместр) скрининг, мониторинг и различные вмешательства. Использование доступных данных для прогнозирования ПР представляется востребованным в разных когортах, независимо от социального статуса женщин. Тем не менее существует ограниченное количество моделей, позволяющих проводить раннее прогнозирование ПР. Важно учитывать существенные региональные различия по частоте возникновения ПР, что свидетельствует о необходимости учета психосоциальных, социально-демографических и медицинских факторов риска, а также генетических различий в реализацию этого осложнения беременности [10–14]. Целью исследования явилась оценка прогностической значимости социально-демографических, акушерско-гинекологических и соматических факторов в прогнозировании преждевременных родов и неблагоприятных исходов беременности с последующей валидизацией прогностической модели. Методы Дизайн исследования Тип исследования: смешанное когортное исследование (двухэтапное ― ретроспективное с проспективной валидизацией предложенной модели). Метод выборки: сплошной. Ход исследования 1. Анализ документации по специально разработанным картам с оценкой социально-демографических фак торов, вредных привычек, факторов риска, акушерско-гинекологической патологии, соматических заболеваний, течения и исходов беременности с оценкой состояния новорожденных. 2. Анализ полученных данных и разработка модели прогнозирования преждевременных родов и неблагоприятных исходов беременности. 3. Валидизация предложенной модели. На основании ретроспективного анализа медицинской документации за 2000−2013 гг. проведена оценка социально-демографических и клинико-анамнестических факторов у 1246 женщин. Критерии соответствия Критерии включения в основные группы: • возраст от 18 до 44 лет; • завершение беременности преждевременными родами (от 22 до 37 нед); • наличие медицинской документации. Критерии включения в группу сравнения: • возраст от 18 до 44 лет; • завершение беременности своевременными родами (≥37 нед); • наличие медицинской документации. Критерии исключения: • наличие врожденных пороков развития плода; • тяжелые нарушения функции жизненно важных органов (хроническая дыхательная недостаточность II−III степени, хроническая сердечная недостаточность II− IV функциональных классов по NYHA, субкомпенсированная и декомпенсированная печеночная недостаточность классов B и C по Child-Pugh, хроническая болезнь почек 4−5-й стадии); • онкологические заболевания в анамнезе; • психические расстройства: тяжелые депрессии, психозы (в том числе хронические). Условия проведения Исследование проводилось на базе городского центра по преждевременным родам МУЗ «Городская клиническая больница № 10» (Челябинск) и ГБУЗ «Областной перинатальный центр» (Челябинск) в соответствии с региональными приказами Министерства здравоохранения Челябинской области «Об утверждении порядка оказания медицинской помощи женщинам в период беременности, родов и послеродовый период на территории Челябинской области». Продолжительность исследования В анализ включена медицинская документация за 13 лет (с 2000 по 2013 г.). Описание медицинского вмешательства Обследование и лечение женщин проводилось согласно порядку оказания медицинской помощи по профилю «акушерство и гинекология», установленному новой редакцией приказа Минздрава России № 572н от 12 ноября 2012 (№ 808н от 02 октября 2009 (утратил силу). Исходы исследования Основной исход исследования: преждевременные роды. Преждевременными считались роды, наступившие в сроки беременности от 22 до 37 нед (259 дней), начиная с первого дня последней нормальной менструации при регулярном менструальном цикле, при этом масса тела плода составляла от 500 до 2500 г. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Дополнительные исходы исследования. Хроническая плацентарная недостаточность (по данным ультразвукового исследования маточно-плацентарного кровотока и фетометрии), преэклампсия, мертворождение. Анализ в подгруппах На основании ретроспективного анализа медицинской документации за 2000−2013 гг. проведена оценка социально-гигиенических и клинико-анамнестических факторов у женщин, беременность которых завершилась преждевременными родами (22−37 нед): в группу 1 вошли 106 женщин с перинатальными потерями, в группу 2 ― 1039 женщин с преждевременными родами и рождением живого ребенка. В группу сравнения (группа 3; n=101) вошли женщины, беременность которых закончилась своевременными родами (≥37 нед) с рождением живого ребенка. Методы регистрации исходов Анализ исходной и текущей медицинской документации: медицинская карта пациента, получающего медицинскую помощь в амбулаторных условиях (учетная форма № 025/у); индивидуальная карта беременной и родильницы (форма № 111/у); история родов (форма № 096/у); статистические карты выбывшего из стационара (форма 066/у-02). Этическая экспертиза План исследования был одобрен Этическим комитетом ФГБОУ ВО «Южно-Уральский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации (протокол № 15 от 09.12.2017). Статистический анализ Принципы расчета размера выборки: размер выборки предварительно не рассчитывался. Методы статистического анализа данных Статистический анализ данных проводился с применением пакетов статистических программ MedCalc (версия 9.1.0.1, Бельгия) и SPSS (версия 17.0, США). При законе распределения признака в выборке близком к нормальному количественные значения представлялись в виде средней арифметической и ее среднеквадратичного отклонения (M±σ). При законе распределения признака, отличающегося от нормального, рассчитывались медиана и интерквартильный размах (Ме; Q25− Q75). Для оценки различий между двумя группами в количественных признаках при нормальном распределении и равенстве дисперсий применяли t-критерий Стьюдента, в остальных случаях ― непараметрический U-критерий Манна–Уитни. Для сравнения средних в более чем двух независимых группах применяли критерий Краскела−Уоллиса. При уровне значимости р<0,05 проводилось попарное сравнение групп с использованием непараметрического теста Манна–Уитни. Качественные признаки описаны абсолютными и относительными частотами с оценкой межгрупповых различий с использованием критерия хи-квадрат Пирсона, а при ожидаемых частотах менее 5 ― с помощью точного двустороннего теста Фишера. С целью разработки балльной шкалы нами использовался регрессионный анализ с оптимальным шкалированием для оценки вклада значимых бинарных признаков, которые оценивались по развитию преждевременных родов <37 нед (1/0). Построенная регрессионная модель с оптималь ным шкалированием CATREG (categorical regression) в процессе обработки данных выдает как стандартизированные коэффициенты, так и «коэффициенты важности» (importance), количественно отражающие вклад (взвешивание) предикторов, что имеет принципиальное значение для разработки шкалы [15]. С целью оценки клинической информативности диагностических тестов проводился ROC-анализ, представляющий собой графическую методику оценки эффективности моделей с помощью двух показателей ― чувствительности и специфичности. Чувствительность и специфичность показывают, сколько положительных и отрицательных исходов соответственно будут выявлены классификатором. В качестве критерия эффективности характеристик диагностики применены известные параметры диагностической значимости теста. При оценке качества метода чувствительность и специфичность более 70% считались удовлетворительными. Качество характеристик диагностики оценивалось по площади под ROC-кривой (area under curve, AUC): >0,9 ― отличное, >0,8 ― очень хорошее, >0,7 ― хорошее, >0,6 ― среднее, <0,6 ― метод неинформативен. Для всех видов анализа статистически достоверными считались значения p<0,05. Результаты Объекты (участники) исследования Проведен анализ историй беременности и родов женщин, находившихся на госпитализации в городском центре по преждевременным родам МУЗ «Городская клиническая больница № 10» (Челябинск) с 2000 по 2010 г. и ГБУЗ «Областной перинатальный центр» (Челябинск) с 2011 по 2013 г. Возраст женщин варьировал от 16 до 42 лет и составил 26,5±4,8 года в группе 1, 28,1±4,6 года в группе 2 и 30,5±5,7 года в группе 3 (р1,2,3<0,001). Медико-социальная характеристика беременных, включенных в исследование, представлена в табл. 1. Изучение социального статуса беременных в сравниваемых группах показало, что в группе 1 чаще преобладали рабочие, учащиеся и неработающие женщины, тогда как в группах 2 и 3 преобладали служащие. Во всех группах бóльшая часть женщин находилась в первом браке. В группе 1 около 1/3 женщин находились в повторном браке, в то же время в группе 2 около 1/4 женщин не были замужем. Беременные в группах 1 и 2 чаще имели более низкий уровень образования, в то время как у женщин группы 3 чаще было высшее образование. У беременных в группах 1 и 2 чаще отмечалось указание на табакокурение при беременности по сравнению с контрольной группой. Беременные в группах 1 и 2 чаще начинали половую жизнь до 16 лет по сравнению с таковыми в группе 3, тогда как последние ― чаще после 20 лет. При анализе гинекологического анамнеза установлено, что воспалительные заболевания чаще встречались у женщин в группах 1 и 2 по сравнению с контрольной группой. У женщин в группе 1 также чаще выявлялось бесплодие по сравнению с группами 2 и 3. В структуре соматической патологии в группе 1 наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, расстройства питания и нарушение обмена веществ в виде ожирения по сравнению с контрольной группой. В группе 2 преобладали заболевания сердечнососудистой системы, заболевания желудочно-кишечного тракта, патология эндокринной системы и ожирение. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Основные результаты исследования Для оценки значимости предикторов, вносящих независимый вклад в развитие преждевременных родов, нами использовалась регрессионная модель, в которой наиболее значимыми оказались 9 характеристик, имеющих наиболее весомый вклад в реализацию изучаемого исхода беременности. Балл в разработанной модели был рассчитан путем умножения соответствующего коэффициента важности на 100 с последующим округлением до целых значений (табл. 2). Наиболее значимыми предикторами оказались преждевременные роды в анамнезе, нерегулярное наблюдение, воспалительные заболевания органов малого таза в анамнезе, курение, ожирение, начало половой жизни до 16 лет, сердечно-сосудистые и эндокринные заболевания. В то же время принадлежность к интеллектуаль ной работе уменьшала шанс иметь преждевременные роды в 2,5 раза. Необходимо отметить, что существует пропорциональная зависимость между абсолютными значениями коэффициентов важности и стандартизированными коэффициентами регрессии. Следовательно, они определяют степень вклада анализируемого предиктора в реализацию значения зависимой переменной. На следующем этапе нами был рассчитан пороговый суммарный балл, превышение которого давало зависимой переменной принятие одного из значений со статистически достоверной вероятностью. С этой целью была построена ROC-кривая, по результатам которой нами определено пороговое значение суммарного балла, ассоциированное с высоким риском перинатальных потерь при преждевременных родах. Сумма баллов ≥25 Таблица 1. Медико-социальная характеристика беременных в исследуемых группах Характеристики Группа 1 n=107 Группа 2 n=1039 Группа 3 n=101 р1–2 р1–3 p2–3 n % n % N % Рабочие 33 30,8 130 12,5 14 13,9 <0,001 нд нд Служащие 5 4,7 466 44,9 53 52,5 <0,001 нд <0,001 Учащиеся 18 16,8 32 3,1 11 10,8 <0,001 нд <0,001 Неработающие 51 47,7 411 39,5 23 22,8 нд <0,001 <0,001 Первый брак 68 63,6 691 66,5 77 76,2 нд 0,047 0,047 Повторный брак 31 29 85 8,2 10 9,9 <0,001 <0,001 нд Не замужем 8 7,5 263 25,3 14 13,9 <0,001 нд 0,01 Среднее образование 33 30,8 325 31,3 18 17,8 0,926 0,03 0,005 Высшее образование 31 29 277 26,7 45 44,6 нд 0,02 <0,001 Табакокурение 20 25,8 212 20,4 4 4 нд <0,001 <0,001 Начало половой жизни до 16 лет 31 29,0 196 18,9 6 5,9 0,013 <0,001 0,001 Начало половой жизни >20 лет 11 10,3 164 15,8 25 24,7 нд 0,006 0,021 ВЗОМТ 64 59,8 335 32,2 8 7,9 <0,001 <0,001 <0,001 Бесплодие 35 32,7 19 1,8 2 2 <0,001 нд <0,001 Сердечно-сосудистые заболевания 30 28,0 309 29,7 15 14,9 нд 0,017 0,002 Заболевания ЖКТ 25 23,4 377 36,3 24 23,8 0,008 нд 0,011 Заболевания эндокринной системы 24 22,4 519 50 32 31,7 <0,001 нд <0,001 Ожирение 13 12,1 169 16,3 7 6,9 нд нд 0,013 Примечание. ВЗОМТ ― воспалительные заболевания органов малого таза; нд ― недостоверно. Таблица 2. Оценка значимости факторов риска преждевременных родов по результатам регрессионного анализа Переменная Коэффициент Стандартная ошибка ОШ 95% ДИ p Коэффициент важности Баллы Интеллектуальный труд -0,86 0,40 0,43 0,15−0,94 0,033 0,071 7 Половая жизнь до 16 лет 0,92 0,44 2,51 1,12−4,93 0,038 0,063 6 Нерегулярное наблюдение 2,35 1,02 10,49 2,19−22,67 0,021 0,088 9 Курение 1,68 0,53 5,34 1,77−12,43 0,001 0,111 11 Эндокринные заболевания 0,67 0,24 2,00 1,08−3,05 0,005 0,083 8 Сердечно-сосудистые заболевания 0,70 0,30 2,02 1,10−3,87 0,020 0,074 7 Преждевременные роды в анамнезе 2,54 1,02 12,64 2,50−26,84 0,012 0,113 11 Воспалительные заболевания органов малого таза 1,76 0,39 5,78 1,94−15,89 <0,001 0,253 25 Ожирение 1,06 0,27 2,89 1,50−6,81 <0,001 0,143 14 Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ баллов оптимально позволила разделить беременных на две группы (рис.). Предложенная прогностическая модель имела диагностическую ценность. При подсчете ≥25 баллов чувствительность модели составила 73%, специфичность ― 71%, площадь под ROC-кривой (AUC) — 0,76 (качество хорошее); р<0,001. Таким образом, на основании элементарной оценки 9 признаков возможно прогнозировать риск развития преждевременных родов с перинатальными потерями с четко определенной высокой долей вероятности. В соответствии с региональным приказом Министерства здравоохранения Челябинской области «О совершенствовании оказания медицинской помощи женщинам в период беременности, родов, послеродовом периоде и женщинам с гинекологическими заболеваниями на территории Челябинской области» (приказ от 02.02.2017 № 255, в новой ред. ― приказ от 17.08.2018 № 1700) и с целью совершенствования оказания медицинской помощи беременным, роженицам и родильницам в рамках трехуровневой системы оказания медицинской помощи и обеспечения контроля за пациентками группы риска по материнской и перинатальной патологии на территории Челябинской области был разработан и утвержден приказ Министерства здравоохранения от 02.10.2018 № 2041 «О внедрении на территории Челябинской области автоматизированного информационного модуля «Мониторинг родовспоможения» в составе региональной медицинской информационной системы» (МР РМИС). Для определения тактики ведения женщин групп высокого риска по материнской и перинатальной патологии в условиях женской консультации внедрен и активно проводится следующий перечень диагностических и лечебно-профилактических мероприятий: 1) бактериологическое исследование материала из цервикального канала; 2) при выявлении цервиковагинальных инфекций (цервицит, вагинит, бактериальный вагиноз, дисбиоценоз) показано двухэтапное лечение с обязательным микроскопическим и микробиологическим контролем для оценки эффективности проведенной терапии; 3) цервикометрия при первом ультразвуковом скрининге; 4) при выявлении изменений при цервикометрии при первом ультразвуковом скрининге ― динамическая цервикометрия, согласно рекомендациям врача УЗИ, для своевременной диагностики истмико-цервикальной недостаточности; 5) скрининг на преэклампсию; 6) при выявлении факторов риска по развитию преэклампсии ― ацетилсалициловая кислота с 12-й до 36-й нед беременности; 7) при выявлении внутриматочной инфекции (стойкая угроза прерывания беременности, цервиковагинальные инфекции, ультразвуковые маркеры ― маловодие/многоводие, нарушения маточно-плацентарного кровотока, сладж-синдром, взвесь в околоплодных водах, утолщение плаценты/хориона и т.п.) ― решение вопроса о назначении антибактериальной терапии; 8) при диагностике истмико-цервикальной недостаточности ― серкляж или акушерский пессарий. Проспективно проанализированы течение и исходы беременности у 100 женщин, наблюдавшихся в женской консультации ГБУЗ «Областной перинатальный центр» (Челябинск) в 2018 г., разделенных на 2 группы: группа 1 ― 50 женщин, беременность которых завершилась преждевременными родами; группа 2 ― 50 женщин, беременность которых завершилась своевременными родами (табл. 3). При анализе факторов, входящих в предложенную модель, выявлено, что в группе 1 по сравнению с группой 2 чаще выявлялись следующие характеристики: преждевременные роды в анамнезе (относительный риск, ОР, 67,9; 95% доверительный интервал, ДИ, 4,3−1069,7; p=0,003), курение (ОР 1,8; 95% ДИ 1,3−2,6; p=0,005); сердечно-сосудистые заболевания (ОР 1,6; 95% ДИ 1,1−2,3; p=0,01); ожирение (ОР 1,5; 95% ДИ 1,03−2,3; p=0,04); начало половой жизни до 16 лет (ОР 1,9; 95% ДИ 1,3−2,6; p<0,001) и принадлежность к интеллектуальному труду (ОР 0,39; 95% ДИ 0,16−0,96; p=0,04). При оценке риска преждевременных родов суммарный балл ≥25 имели 22 (44%) женщины из 50 в группе 1 и только 5/50 (10%) в группе 2. Данная модель обладала достаточной диагностической значимостью (чувствительность 81,4%, специфичность 61,6%, положительная прогностическая значимость 44%, отрицательная прогностическая значимость 90%, положительное отношение правдоподобия 2,2 [1,5−3,0], отрицательное отношение правдоподобия 0,3 [0,13−0,68]). Дополнительные результаты исследования Характеристика течения и исходов беременности у женщин в исследуемых группах представлена в табл. 4. Среди беременных в группах 1 и 2 чаще встречались женщины, нерегулярно наблюдавшиеся или не наблюдавшиеся вообще в женской консультации, по сравнению с контрольной группой. Среди женщин в этих группах чаще отмечался также факт позднего обращения в женскую консультацию для наблюдения (после 12 нед) по сравнению с группой 3. Течение беременности у женщин в группе 1 и 2 чаще осложнялось угрозой преждевременных родов. Меньшая частота преэклампсии у беременных в группах 1 и 2 по сравнению с контрольной группой, по-видимому, обусловлена родоразрешением на более ранних сроках, что определяет меньшую вероятность развития преэклампсии. Различий по частоте токсикоза в первой половине беременности, угрозе прерывания беременности, хронической плацентарной недостаточности в группах сравнения не выявлено. Рис. ROC-анализ модели прогнозирования перинатальных потерь при преждевременных родах Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Таблица 3. Течение и исходы беременности у женщин, наблюдавшихся в женской консультации в 2018 г. Факторы Группа 1 n (%) Группа 2 n (%) р Семейное положение Не замужем 5 (10,0) 0 0,022 Брак не зарегистрирован 12 (24,0) 3 (6,0) 0,01 Брак официальный 33 (66,0) 47 (94,0) <0,001 Образование Среднее 20 (40,0) 7 (14,0) 0,004 Среднее специальное 24 (48,0) 3 (6,0) <0,001 Высшее 6 (12,0) 13 (26,0) нд Социальный статус Не работает 15 (30,0) 7 (14,0) нд Рабочая 12 (24,0) 3 (6,0) 0,01 Служащая 9 (18,0) 9 (18,0) нд Интеллектуальный труд 14 (28,0) 4 (8,0) 0,001 Вредные привычки Курение 15 (30,0) 4 (8,0) 0,005 Соматическая патология Ожирение 10 (20,0) 4 (8,0) нд ССЗ (в т.ч. АГ) 15 (30,0) 6 (12,0) 0,03 Заболевания почек 8 (16,0) 11 (22,0) нд Эндокринные заболевания 5 (10,0) 12 (24,0) нд Варикозное расширение вен нижних конечностей 8 (16,0) 7 (14,0) нд Железодефицитная анемия 23 (46,0) 21 (42,0) нд Акушерско-гинекологический анамнез Начало половой жизни до 16 лет 7 (14,0) 1 (2,0) 0,03 Воспалительные заболевания органов малого таза 23 (46,0) 8 (16,0) 0,001 Бесплодие 3 (6,0) 3 (6,0) нд Невынашивание беременности 10 (20,0) 7 (14,0) нд Преждевременные роды в анамнезе 10 (20,0) 0 <0,001 Течение и осложнения беременности Регулярное наблюдение 46 (92,0) 50 (100) нд Ранний токсикоз 10 (20,0) 21 (42,0) 0,02 Угрожающий выкидыш в I триместре 18 (36,0) 3 (6,0) <0,001 Угрожающий выкидыш во II триместре 20 (40,0) 7 (14,0) 0,004 Истмико-цервикальная недостаточность 23 (46,0) 4 (8,0) <0,001 Угроза преждевременных родов 42 (84,0) 7 (14,0) <0,001 Хроническая плацентарная недостаточность 16 (32,0) 13 (26,0) нд Синдром задержки роста плода 3 (6,0) 1 (2,0) нд Вес новорожденных, г 1579±393 3400±352 <0,001 Рост новорожденных, см 37,8±4,2 51,4±2,0 <0,001 Средний балл по Апгар на 1-й минуте 3,7±0,8 8,1±0,3 <0,001 Средний балл по Апгар на 5-й минуте 4,8±0,8 8,5±0,6 <0,001 Примечание. нд ― недостоверно. Нежелательные явления В ходе исследования нежелательные явления не анализировались. Обсуждение В систематическом обзоре 2016 г., изучавшем прогностические модели в акушерстве, авторы анализировали 263 модели для 40 различных исходов беременности [2]. Наибольшее количество таких моделей относилось к прогнозированию преэклампсии (n=69) и преждевременных родов (n=63). Если для моделей прогнозирования преэклампсии дискриминация составляет в целом AUC (площадь под ROC-кривой) 0,70−0,85, то для прогнозирования преждевременных родов ― AUC 0,62−0,70. Так, например, модель, созданная N. Sananes и соавт. [16], включала материнский возраст, индекс массы тела, курение и акушерский анамнез как предикторы спонтанных родов <37 нед с AUC (95% ДИ) 0,62 (0,60−0,64). Другая модель, предложенная J. Beta и соавт. [17] для прогнозирования ПР, оценивала возраст, рост, расовое происхождение, курение, вспомогательные репродуктивные технологии и отягощенный акушерский анамнез в реализации спонтанных ПР <34 нед с AUC (95% ДИ) 0,67 (0,64−0,70). Несмотря на сильные стороны нашего исследования (подробные характеристики матери, включая социально-демографические, акушерский анамнез, соматические заболевания, поведенческие факторы; проспективное наблюдение при валидизации модели; достаточный размер выборки при разработке модели; выбор современного метода статистической обработки материала), в предложенной модели имеются некоторые ограничения (малый размер выборки при валидизации модели; отсутствие валидизации модели у беременных по развитию осложнений беременности и в других медицинских организациях; в модель не включены лабораторно-инструментальные характеристики ― длина шейки матки, концентрация ассоциированного с беременностью протеина А плазмы и т.д.). Резюме основного результата исследования На основании комплексной оценки прогностической значимости социально-демографических, акушерскогинекологических и соматических факторов в прогнозировании преждевременных родов и их неблагоприятных исходов беременности нами предложена модель вероятностного прогнозирования. Предложенная модель имеет достаточную прогностическую значимость (чувствительность 73%, специфичность 71%) и сопоставимый показатель дискриминации модели ― AUC 0,76 (качество хорошее). Первоначальная валидизация модели позволила спрогнозировать риск преждевременных родов в группах высокого риска и оптимизировать ведение этих беременных с минимизацией неблагоприятных исходов беременности. Обсуждение основного результата исследования Важное значение имеет калибровка модели ― соответствие между наблюдаемыми результатами и прогнозами. Для оценки клинической значимости предложенной модели в практическую работу женской консультации ГБУЗ ОПЦ г. Челябинска нами внедрена комплексная оценка изучаемых факторов для выделения групп высокого риска развития преждевременных родов и ассоциированных неблагоприятных исходов беременности. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
The article is licensed by CC BY-NC-ND 4.0 International Licensee https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ Таблица 4. Характеристика течения и исходов беременности у женщин в исследуемых группах Характеристики Группа 1 (n=107) Группа 2 (n=1039) Группа 3 (n=101) p1–2 p1–3 p2–3 n % n % n % Регулярное наблюдение 57 64 871 83,9 100 99 <0,001 <0,001 <0,001 Нерегулярное наблюдение 16 18 125 12 1 1 нд <0,001 <0,001 Не наблюдалась 16 18 43 4,1 0 0 <0,001 <0,001 нд Первая явка до 6 нед 20 22,5 204 19,6 37 36,7 нд 0,034 <0,001 Первая явка до 12 нед 26 29,2 528 50,9 56 55,4 <0,001 <0,001 нд Первая явка после 12 нед 43 48,3 307 29,5 8 7,9 <0,001 <0,001 <0,001 Угроза прерывания беременности 15 16,9 227 21,8 20 19,8 нд нд нд Хроническая плацентарная недостаточность 20 22,5 244 23,5 20 19,8 нд нд нд Угроза преждевременных родов 32 36 487 46,9 17 16,8 0,047 0,003 <0,001 Преэклампсия 4 4,5 38 3,7 13 12,9 нд 0,044 <0,001 Примечание. нд ― недостоверно. Ограничения исследования Ограничения нашего исследования могут быть обусловлены особенностью методологического подхода. Комплексная оценка факторов риска преждевременных родов и перинатальных потерь позволила выделить ряд ассоциированных характеристик, позволяющих отнести женщин к группе высокого риска. Однако данная модель применима только к повторнородящим женщинам, и остается неизученным вопрос ее практического применения у первобеременных женщин. С целью оценки валидизации предложенной модели прогнозирования и управления преждевременными родами требуется увеличение объема выборки. Другим ограничением может быть отсутствие предварительного расчета объема выборки исследования, однако с учетом большого числа включенных в исследование женщин и высокой частотой исходов вероятность ошибок первого и второго рода считается минимальной. Заключение Нами предложена модель прогнозирования преждевременных родов и перинатальных потерь с использованием доступных характеристик беременных женщин с ранних сроков беременности с умеренными показателями диагностической значимости. Требуется дальнейшая валидизация модели в общей популяции, что будет определять ее клиническое применение. Дальнейшее улучшение прогностической способности новых моделей с ранних сроков беременности может потребовать включения определенных лабораторных параметров или биомаркеров и инструментальных показателей. Дополнительная информация Источник финансирования. Исследование проведено и опубликовано за счет личных средств авторского коллектива. Конфликт интересов. Авторы данной статьи подтвердили отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить. Участие авторов: Семёнов Ю.А. — подготовка разделов «Обоснование», «Методы», «Результаты», «Обсуждение»; Долгушина В.Ф., Москвичева М.Г. — подготовка разделов «Обсуждение» и «Заключение»; Чулков В.С. — статистическая обработка, подготовка раздела «Аннотация» на английском языке. Все авторы внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку статьи, прочли и одобрили финальную версию до публикации. 1. Farina A, Simonazzi G, Rapacchia G, et al. Prospective evaluation of ultrasound and biochemical-based multivariable models for the prediction of late preeclampsia. Pregnancy Hypertens. 2011;1(3– 4):260. doi: 10.1016/j.preghy.2011.08.039. 2. Kleinrouweler CE, Cheong-See FM, Collins GS, et al. Prognostic models in obstetrics: available, but far from applicable. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):79–90.e36. doi: 10.1016/j. ajog.2015.06.013. 3. Herraiz I, Arbués J, Camaño I, et al. Application of a first-trimester prediction model for pre-eclampsia based on uterine arteries and maternal history in high-risk pregnancies. Prenat Diagn. 2009;29(12):1123–1129. doi: 10.1002/pd.2383. 4. Lawn JE, Kinney M. Preterm birth: now the leading cause of child death worldwide. Sci Transl Med. 2014;6(263):263ed21. doi: 10.1126/scitranslmed.aaa2563. ЛИТЕРАТУРА 5. Liu L, Oza S, Hogan D, et al. Global, regional, and national causes of child mortality in 2000-13, with projections to inform post-2015 priorities: an updated systematic analysis. Lancet. 2015;385(9966):430–440. doi: 10.1016/S0140-6736(14)61698-6. 6. Saigal S, Doyle LW. An overview of mortality and sequelae of preterm birth from infancy to adulthood. Lancet. 2008;371(9608):261– 269. doi: 10.1016/S0140-6736(08)60136-1. 7. Kleinrouweler CE, Cheong-See FM, Collins GS, et al. Prognostic models in obstetrics: available, but far from applicable. Am J Obstet Gynecol. 2016;214(1):79–90.e36. doi: 10.1016/j. ajog.2015.06.013. 8. Sananès N, Langer B, Gaudineau A, et al. Prediction of spontaneous preterm delivery in singleton pregnancies: where are we and where are we going? A review of literature. J Obstet Gynaecol. 2014;34(6):457–461. doi: 10.3109/01443615.2014.896325. Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2019;74(4):221–228. Вестник РАМН. — 2019. — Т.74. — №4. — С. 221–228. ORIGINAL STUDY НАУЧНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ