2/2008

Новости фундаментальных исследований

И.Р. Ярек-Мартынова, М.В. Шестакова

ФГУ Эндокринологический научный центр Росмедтехнологий, Москва
(директор – член-корр. РАМН Г.А. Мельниченко)

Новости

Epithelial-to-Mesenchymal Transition Is a Potential Pathway
Leading to Podocyte Dysfunction and Proteinuria
Li Y, Kang YS, Dai C, Kiss LP, Wen X, Liu Y. 
Am J Pathol. 2008 Feb;172(2):299-308. Epub 2008 Jan 17.
Дисфункция подоцитов играет ключевую роль в патоге-
незе протеинурии и гломерулосклероза. Однако механизмы,
лежащие в основе дисфункции подоцитов при хронической
патологии почек, не ясны. При проверке гипотезы, что после
повреждения подоциты могут претерпевать эпителиально-
мезенхимальную трансформацию, установлено, что важным
звеном в осуществлении этой трансформации может быть
трансформирующий фактор роста бета-1, который стимули-
рует экспрессию Snail – основного фактора транскрипции,
инициирующего эпителиально-мезенхимальное превраще-
ние. Кроме этого, in vivo в подоцитах при диабетической
нефропатии обнаруживались такие маркеры мезенхимальной
ткани как десмин, фибробласт специфический белок 1,
матриксная металлопротеиназа 9.

Pathogenesis of the podocytopathy and proteinuria 
in diabetic glomerulopathy
Ziyadeh FN, Wolf G. 
Curr Diabetes Rev. 2008 Feb;4(1):39-45.
В последние годы утрата протеогликанов на гломеруляр-
ной базальной мембране рассматривается как возможный
фактор развития альбуминурии. Недавно выполненные
исследования раскрывают значение подоцитов, как главной
мишени в развитии и прогрессировании диабетической
микроальбуминурии. Эндотелиальный сосудистый фактор
роста подоцитов, влияющий на проницаемость и ангиогенез, и
чья экспрессия возрастает при поражении почек, возможно,
также является главным медиатором увеличенной фильтра-
ции белка. Основные клинические проявления подоцитопа-
тии, проявляющиеся альбуминурией и протеинурией, связаны
с уменьшением числа подоцитов в результате апоптоза или
отслоения, с утолщением базальной мембраны и изменением
состава матрикса клетки. Многие из этих событий опосре-
дуются ангиотензином II (АТ II), местное содержание кото-
рого прямо коррелирует с уровнем глюкозы, силой механи-
ческого растяжения и протеинурией. АТ II, в свою очередь,
стимулирует выработку подоцитами ростового фактора сосу-
дистого эндотелия, подавляет выработку нефрина и через
трансформирующий фактор роста бета-1 приводит к апопто-
зу подоцитов и ускоряет развитие гломерулосклероза.
Фарма коло гическая блокада АТ II замедляет прогрессирова-
ние заболевания существенно больше, чем это можно было
бы объяснить снижением АД. Это подчеркивает роль других
механизмов, регулируемых АТ II, в развитии и прогрессиро-
вании поражения почек при сахарном диабете. Вовлечение
подоцитов в патологический процесс является одним из
основных проявлений диабетической нефропатии. 

Activation of a local renin angiotensin system in podocytes 
by glucose
Durvasula RV, Shankland SJ.
Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Jan 23 [Epub ahead of print].
При изучении гипотезы, что высокий уровень глюкозы
активирует местную выработку ангиотензина II (АТ II) в подо-
цитах, установлено, что гипергликемия приводит к более чем
2-кратному повышению уровня АТ II вследствие активации
ренина. В клинических условиях эти данные могут соответ-
ствовать повышению активности проренинового рецептора в
подоцитах уже на ранних стадиях диабета. Таким образом,
активация местной РАС может способствовать нарастающему
повреждению подоцитов и диабетической нефропатии.
Прогрессирование диабетической нефропатии с более зна-
чительной потерей белка может запускать в тубулярных клет-
ках воспалительный процесс, фиброз и атрофию. Кроме
этого, патофизиологические процессы на уровне ультрафиль-
трационного барьера приводят к повышению секреции в тубу-
лярных клетках различных ростовых факторов, которые
могут способствовать дальнейшему ухудшению функции
тубулярных клеток. Вследствие высоких местных концентра-
ций АТ II и ростового трансформирующего фактора бета-1
тубулярные клетки могут менять свой фенотип и превращать-
ся в фибробласты.

Protocol of the Long-term Impact of RAS Inhibition 
on Cardiorenal Out-comes (LIRICO) randomized trial. 
Maione A, Nicolucci A, Craig JC, Tognoni G, Moschetta A,
Palasciano G, Pugliese G, Procaccini DA, Gesualdo L, Pellegrini F,
Strippoli GF; LIRICO study group. 
J Nephrol. 2007 Nov-Dec;20(6):646-55. 
Активация ренин-ангиотензиновой системы (РАС) почек
признана ведущим фактором развития и прогрессирования
диабетического гломерулосклероза. Однако ингибиторы
АПФ и блокаторы рецепторов ангиотензина II лишь замед-
ляют прогрессирование, но не предотвращают развитие диа-
бетической нефропатии. Среди РАС-независимых механиз-
мов поражения почек ключевую роль играет так называемая
рецептор-ассоциированная прорениновая система (РАПС).
Эта система активируется двумя путями: связываясь с рецеп-
тором, проренин меняет свою конформацию и активируется,
стимулируя образование ангиотензина I и ангиотензина II;
комплекс проренина с рецептором включает РАС-независи-
мые пострецепторные механизмы, которые посредством
активации митоген-активируемых протеинкиназ (MAПK) в
клубочках почек способствуют гипертрофии мезангиальных
клеток и другим нарушениям, характерным для гломеруло -
склероза. Представленные экспериментальные данные в
условиях стрептозотоцинового диабета показали, что дли-
тельная терапия ингибитором АПФ в дозах, достаточных для
подавления ангиотензина II, уменьшает биохимические и

Сахарный диабет
Новости

91
2/2008

морфологические проявления диабетической нефропатии, но
не исключает ее развития, тогда как блокатор рецептора про-
ренина полностью предупреждает развитие гломерулосклеро-
за. Это свидетельствует о важной роли РАС в генезе диабети-
ческого поражения почек. Проводимое в настоящий момент
исследование LIRICO ставит своей целью выявить влияние
терапии ингибиторами АПФ и блокаторами рецепторов
ангиотензина II на отдаленные сердечно-сосудистые и почеч-
ные осложнения у больных с микро- и макроальбуминурией.

Control of glycogen synthase through ADIPOR1-AMPK 
pathway in renal distal tubules of normal and diabetic rats
Cammisotto PG, Londono I, Gingras D, Bendayan M.
Am J Physiol Renal Physiol. 2008 Feb 6 [Epub ahead of print].
При диабетической нефропатии характерно скопление
гликогена в клетках дистальных канальцев, что возможно при-
водит к их апоптозу. В исследовании Camisotto проводится
попытка выяснить, вовлечены ли адипонектин и аденозинмоно-
фосфат-активированная киназа (AMPK) в регуляцию глико-
генсинтазы в этих структурах. В изолированных дистальных
канальцах при помощи методики Western blots обнаружены
рецептор 1 адипонектина (ADIPOR1), субъединицы α1 и α2
каталитической AMPK, их фосфорилированные активные
формы, а также гликогенсвязывающая АМРК субъединица β2.
ADIPOR2 не был обнаружен. Экспрессия ADIPOR1, а также
субъединиц α1, α2 и β2 AMPK у крыс с стрепотоцизин-индуци-
рованным диабетом была повышена, в то время как уровень
фосфорилированной активной формы AMPK был значительно
снижен. На внутренней поверхности дистальных отделов тубул
и TAL клеток было выявлено наличие рецепторов к адипоне-
ктину. Полученные результаты указывают, что в дистальных
тубулярных клетках адипонектин посредством ADIPOR1, рас-
положенного на внутренней поверхности, активирует AMPK,
что приводит к блокированию гликоген синтазы. Во время
гипергликемии этот механизм регуляции нарушается, что
может объяснять, по крайней мере частично, накопление боль-
ших количеств гликогена.

Plasma concentration of asymmetric dimethylarginine
(ADMA) predicts cardiovascular morbid-ity and mortality 
in type 1 diabetic patients with diabetic nephropathy. 
Lajer M, Tarnow L, Jorsal A, Teerlink T, Parving HH, Rossing P.
Diabetes Care. 2007 Dec 27 [Epub ahead of print]
Асимметричный диметиларгинин (АДМА) является
эндогенным конкурентным ингибитором NO-синтазы.
В концентрации от 3 до 10 мкмоль/л АДМА блокирует эндо-
телиальный синтез сосудо-расширяющей молекулы оксида
азота. Наиболее выраженное накопление АДМА в крови
происходит при ХПН, поскольку нарушается его экскреция
с мочой и метаболизм в почках. Дополнительными фактора-
ми, повышающими содержание АДМА в крови, являются
гипергликемия, гиперхолестеринемия и гипергомоцистеине-
мия, которые блокируют почечный фермент, расщепляю-
щий это соединение. Увеличение концентрации АДМА
сопровождается выраженной эндотелиальной дисфункцией
с нарушением эндотелий-зависимой вазодилатации и разви-
тием вазоспастических реакций. В последние годы стали
появляться первые исследования по изучению взаимосвязи
между концентрацией АДМА в крови и риском сердечно-
сосудистых заболеваний. Одно из таких исследований при
СД 1 показало, что повышение содержания АДМА на каж-
дые 0,1 мкмоль/л приводит к увеличению относительного
риска коронарной смертности в 1,5 раза после соотнесения
больных по полу, возрасту, уровню АД, холестерина, куре-
нию и другим факторам риска ИБС. На значение АДМА как
неблагоприятного прогностического признака в отношении
развития кардиальных осложнений указывается в исследо-
вании, выполненном в Дании. В этом исследовании при
наблюдении на протяжении 11 лет за пациентами с СД 1 и
нефропатией установлено, что у пациентов с повышенным
уровнем АДМА достоверно чаще возникали сердечно-сосу-
дистые осложнения, включая инфаркт миокарда с неблаго-
приятным исходом. Кроме этого, повышенный уровень
АДМА в плазме сопровождался более быстрым снижением
скорости клубочковой фильтрации.