Практическая пульмонология, 2018, № 4

ПРАКТИЧЕСКАЯ
ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

ЖУРНАЛ НЕПРЕРЫВНОГО МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

№ 4/2018

АТМОСФЕРА
Atmosphere

ISSN 2409-6636
ISSN 2409-756X

Терапия бронхиальной астмы, 
основанная на биомаркерах

Исследование скелетной мускулатуры у пациентов 
с хронической обструктивной болезнью легких

Ведение взрослых больных с бронхоэктазами

Сочетание легочного фиброза и эмфиземы

Бронхиальная астма
Терапия бронхиальной астмы, основанная на биомаркерах

Н.М. Ненашева

Оценка эффективности иммунобиологической терапии 
по данным анализа текущей клинической практики ведения пациентов 
с тяжелой бронхиальной астмой. Данные пилотного проекта 
“Общероссийский регистр пациентов с тяжелой бронхиальной астмой” 

А.С. Белевский, Н.И. Ильина, Н.П. Княжеская, 
О.М. Курбачева, Е.А. Вишнева, Л.С. Намазова-Баранова

Хроническая обструктивная болезнь легких
Исследование скелетной мускулатуры у пациентов 
с хронической обструктивной болезнью легких: обзор литературы

 А.К. Сулейманова, И.А. Баранова

Воздействие на сосудистую ригидность и эндотелиальную функцию длительной 
СРАР-терапии у пациентов с обструктивным апноэ сна и артериальной гипертонией

М.В. Горбунова, С.Л. Бабак, А.Г. Малявин

Респираторная инфекция
Ведение взрослых больных с бронхоэктазами 
(по материалам рекомендаций Европейского респираторного общества)

А.А. Зайцев, А.И. Синопальников

Лучевая диагностика
Магнитно-резонансная томография с динамическим контрастным усилением 
в уточнении природы очаговых образований легких 

 Н.И. Сергеев, И.Д. Лагкуева, П.М. Котляров

Редкие заболевания легких
Сочетание легочного фиброза и эмфиземы – 
коморбидность или самостоятельное заболевание

О.Н. Бродская

Генетически обусловленный дефицит альфа-1-антитрипсина 
и заболевания легких: диагностика, современные схемы лечения, 
перспективы организации помощи больным

Т.Е. Гембицкая, А.Г. Черменский, Н.А. Шкляревич

Микробиология
Диагностика пневмококковых инфекций респираторного тракта 

 А.З. Зарипова, Р.И. Валиева, Л.Т. Баязитова, М.В. Целищева

Патоморфология
Рецидив лангергансоклеточного гистиоцитоза после трансплантации легких

М.В. Самсонова, А.Л. Черняев, С.Н. Авдеев, 
К.Ю. Михайличенко, Н.А. Карчевская

Функциональные методы исследования
Вентиляционно-перфузионное отношение

Ж.К. Науменко, А.В. Черняк, Г.В. Неклюдова, А.Г. Чучалин

Новости клинической фармакологии и фармацевтики
Опыт применения сиропа и бальзама Эвкабал в педиатрической практике 
при острых респираторных инфекциях

Б.М. Блохин, В.Ю. Стешин

Рефераты
Взаимосвязь маркеров воспаления с этиологией и прогнозом 
внебольничной пневмонии: результаты 5-летнего наблюдения

Шеф-редактор журнала
А.С. Белевский

Научный редактор
Н.В. Трушенко

Редакционная коллегия:
Бронхиальная астма
Н.М. Ненашева 
Респираторная инфекция
В.И. Трофимов 
Хроническая обструктивная болезнь легких
К.А. Зыков  
Редкие заболевания легких
С.Н. Авдеев, А.А. Визель 
Функциональные методы исследования
А.В. Черняк 
Лучевая диагностика 
И.Е. Тюрин 
Микробиология
В.В. Тец 
Патоморфология
А.Л. Черняев 
Клиническая фармакология
С.К. Зырянов 
Рефераты
С.Ю. Чикина 

А.В. Будневский
В.Ю. Мишланов

Учредитель/издатель:
ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”
Свидетельство о регистрации СМИ 
ПИ № ФС77-70257 от 30 июня 2017 г.
Почтовый адрес издательства: 
127018 Москва, Сущевский Вал, д. 5, стр. 15
Адрес редакции: 105077 Москва, 11-я Парковая, 32,
ГКБ им. Д.Д. Плетнева, кафедра пульмонологии ФДПО 
ФГБОУ ВО “РНИМУ им. Н.И. Пирогова” Минздрава России
По вопросам подписки обращаться 
по e-mail: atm-press2012@ya.ru 
По вопросам размещения рекламы обращаться 
по e-mail: hatmo@atmosphere-ph.ru
Тираж 6000 экз.
Свободная цена 
     
Отпечатано в ООО “Группа Компаний Море”:
101000 Москва, Хохловский пер., д. 7-9, стр. 3
http://www.группаморе.рф/

© 2018  ООО “Издательское предприятие “Атмосфера”

Официальный журнал 
Российского респираторного 
общества

Подписной индекс в каталоге агентства “Роспечать” 81166.
Подписаться на журнал по издательской цене 
или купить отдельные его номера вы можете 
на сайте издательства: http://atm-press.ru 
или по телефону: (495) 730-63-51.

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых 
научных журналов и изданий, в которых должны 
быть опубликованы основные научные результаты 
диссертаций на соискание ученых степеней доктора 
и кандидата наук.

ЖУРНАЛ НЕПРЕРЫВНОГО МЕДИЦИНСКОГО ОБРАЗОВАНИЯ

№ 4/2018

3

12

29

36

20

61

67

56

74

81

86

91

98

ПРАКТИЧЕСКАЯ ПУЛЬМОНОЛОГИЯ

Asthma
Biomarker-Based Therapy of Asthma

N.M. Nenasheva

The Assessment of Efficacy of Immunobiological Therapy According to Analysis 
of Current Clinical Practice for the Management of Patients with Severe Asthma. 
The Data of Pilot Project “All-Russian Register of Patients with Severe Asthma”

A.S. Belevskiy, N.I. Ilina, N.P. Knyazheskaya, O.M. Kurbacheva, 
E.A. Vishneva, and L.S. Namazova-Baranova

Chronic Obctructive Pulmonary Disease
Investigating Skeletal Muscles in Patients with Chronic Obstructive 
Pulmonary Disease: a Literature Review

A.K. Suleimanova and I.A. Baranova

Effects of Long-Term CPAP Therapy on Vascular Stiffness and Endothelial Function 
in Patients with Obstructive Sleep Apnea and Arterial Hypertension

M.V. Gorbunova, S.L. Babak, and A.G. Malyavin

Respiratory Infection
Management of Adult Patients with Bronchiectasis 
(Based on the Guidelines of the European Respiratory Society)

A.A. Zaitsev and A.I. Sinopalnikov

Radiology
Magnetic Resonance Imaging with Dynamic Contrast Enhancement 
for Clarifying the Nature of Focal Lung Lesions

N.I. Sergeev, I.D. Lagkueva, and P.M. Kotlyarov

Rare Lung Diseases
The Combination of Pulmonary Fibrosis and Emphysema – 
Comorbidity or Independent Disease

O.N. Brodskaya

Genetically Determined Alpha1-Antitrypsin Deficiency and Lung Diseases: 
Diagnosis, Modern Treatment Regimens, Prospects for Care Organization

T.E. Gembitskaya, A.G. Chermensky, and N.A. Shklyarevich

Microbiology
Diagnosis of Pneumococcal Infections of the Respiratory Tract

A.Z. Zaripova, R.I. Valieva, L.T. Bayazitova, and M.V. Tselischeva

Pathomorphology
Relapse of Langerhans Cell Histiocytosis after Lung Transplantation

M.V. Samsonova, A.L. Chernyaev, S.N. Avdeev, 
K.Yu. Mikhailichenko, and N.A. Karchevskaya

Function Tests
Ventilation/Perfusion Ratio

Zh.K. Naumenko, A.V. Chernyak, G.V. Neklyudova, and A.G. Chuchalin

News of the Russian Respiratory Society
The Use of Syrup and Balsam Eucabal in Pediatric Practice 
for Acute Respiratory Infections

B.M. Blokhin and V.Yu. Steshin

Reviews
The Relationship of Inflammatory Markers with Etiology and Prognosis 
of Community-Acquired Pneumonia: the Results of 5-Year Observation

Editor-in-Chief
A.S. Belevskiy

Science Editor
N.V. Trushenko

Editorial Board:
Asthma
N.M. Nenasheva
Respiratory Infection
V.I. Trofimov 
Chronic Obctructive Pulmonary Disease
K.A. Zykov 
Rare Lung Diseases
S.N. Avdeev, A.A. Vizel 
Function Tests
A.V. Chernyak 
Radiology 
I.E. Tyurin 
Microbiology
V.V. Tets 
Pathomorphology
A.L. Chernyaev 
Clinical Pharmacology
S.K. Zyryanov 
Reviews
S.Yu. Chikina 

A.V. Budnevsky
V.Yu. Mishlanov

© 2018  LLC “Аtmosphere”

Founder/Publisher:
LLC “Аtmosphere”
Certifi cate of registration of mass media
PI № FS77-70257 on June 30, 2017
Postal address of publisher:
127018, Moscow, Suschevsky Val, 5, bldg 15
Editorial address: 105077, Moscow, 11 Parkovaya, 32, 
D.D. Pletnev City Clinical Hospital, Department of Pulmonology, 
Pirogov Russian National Research Medical University
Regarding subscription, please contact us by e-mail: 
atm-press2012@ya.ru
For advertising, please contact us by e-mail: 
hatmo@atmosphere-ph.ru
Circulation 6000 copies.
Free price 
     

Printed in LLC “Group of Companies Sea”:
101000 Moscow, Khokhlovskiy pereulok, 7-9, bldg 3
https://tipografi ya-more.tiu.ru

The journal is included in the List of leading 
peer-reviewed journals where applicants for science 
degree of doctor and candidate of medical sciences 
should publish the main results of their researches. 

The Official Journal 
of Russian Respiratory Society

THE JOURNAL FOR CONTINUOUS MEDICAL EDUCATION 

No. 4/2018

3

12

20

36

56

29

61

67

74

86

81

91

98

PRACTICAL PULMONOLOGY

Практическая пульмонология | 2018 | № 4
3
http://atm-press.ru

Бронхиальная астма

Как известно, бронхиальная астма (БА) характеризуется гетерогенностью, проявляющейся множеством разных фенотипов заболевания. 
Традиционно в реальной клинической практике 
врачи-специалисты определяют фенотипы БА 
на основании возраста начала болезни, тяжести 
симптомов, наличия или отсутствия атопии, наличия коморбидных состояний (ожирение, курение и др.). 
Эксперты GINA (Global Initiative for Asthma – 
Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 
выделяют 5 фенотипов БА, которые возможно 
выявить в обычной клинической практике на 
основании клинических или функциональных 
признаков: аллергическая, неаллергическая, с 
поздним дебютом, с фиксированной обструкцией, при ожирении [1]. Подчеркивается, что терапия БА должна проводиться с учетом указанных 
фенотипов, однако основной подход к лечению 
заболевания по-прежнему базируется на выраженности симптомов.
У большинства больных БА имеет место хороший ответ на традиционную терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в виде 
монопрепаратов либо в комбинации с длительнодействующими β2-агонистами и/или антагонистами лейкотриеновых рецепторов и при условии соблюдения оптимальной приверженности 
и правильной техники ингаляции достигается и 
поддерживается контроль заболевания. 

Контроль БА является главной целью терапии заболевания и одновременно важнейшим 
маркером качества оказания медицинской помощи [1]. Результаты первых исследований по 
контролю БА, проведенных в США и Европе 
более 10 лет назад, продемонстрировали, что 
лишь у 5% пациентов течение БА было контролируемым [2]. В более поздних исследованиях, 
в том числе проведенных в нашей стране, было 
отмечено, что благодаря изменениям в характере и объе ме фармакотерапии БА доля больных с 
контролируемым течением заболевания увеличилась до 42–49% [3–6]. Однако доля пациентов 
с неконтролируемой БА по-прежнему остается 
высокой, при том что отсутствие контроля заболевания является основным фактором риска развития обострений, прогрессирующего течения 
БА и формирования фиксированной обструкции 
бронхов.
В настоящее время можно выделить такие 
подходы к терапии БА, как популяционный, отражающий лучший выбор лечения для большинства пациентов в популяции, и индивидуальный, 
или 
пациентоориентированный, 
основанный 
на особых характеристиках или фенотипе больного и позволяющий предсказать клинически 
значимые отличия его ответной реакции от таковой у других больных, а также учитывающий 
предпочтения пациента и практические вопросы 
(стоимость, способность использовать лекарства 
и приверженность). В эпоху персонализированной медицины для реализации этого подхода к 
терапии БА важно уметь непредвзято фенотипировать БА и определять биомаркеры, способные 
прогнозировать течение заболевания и ответ на 
терапию. 

Терапия бронхиальной астмы, 
основанная на биомаркерах

Н.М. Ненашева

Внедрение методов прецизионной медицины в лечение бронхиальной астмы требует выявления достоверных 
биомаркеров для прогнозирования ответа на биологическую терапию. В статье рассматриваются наиболее значимые для реальной клинической практики биомаркеры, их преимущества и недостатки при бронхиальной астме.
Ключевые слова: бронхиальная астма, биомаркеры, эозинофилия, периостин, оксид азота, иммуноглобулин Е.

Наталья Михайловна Ненашева – докт. мед. наук, профессор кафедры клинической аллергологии ФГБОУ 
ДПО “Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования” МЗ РФ, Москва.
Контактная информация: 1444031@gmail.com

Бронхиальная астма

Практическая пульмонология | 2018 | № 4
4
http://atm-press.ru

Биомаркер является измеримым показателем, который дает возможность оценить нормальные или патологические биологические 
процессы или фармакологический ответ на терапевтическое вмешательство [7]. Действительный/валидный биомаркер должен иметь несколько ключевых характеристик: позволять 
различать состояние болезни и здоровья с высокими положительными и отрицательными 
прогностическими значениями; предоставлять 
информацию о прогнозе заболевания и клинических результатах; изменяться по мере прогрессирования заболевания и “нормализоваться” при 
успешном лечении; быть надежным и воспроизводимым в клинических условиях с небольшими 
или отсутствующими ежедневными колебаниями; должен быть легко определим в условиях 
реальной практики и эффективен с точки зрения 
стоимости [8].
Несмотря на то что в последние годы предпринимались постоянные усилия по выявлению биомаркеров, применимых в клинической 
практике для лечения БА, было описано лишь 
несколько биомаркеров, указывающих на БА 
с высоким уровнем Тh2-воспаления (иммуноглобулин Е (IgE), эозинофилы в крови и/или 
мокроте, уровень оксида азота в выдыхаемом 
воздухе (FeNO) и периостин), при этом их применение в диагностике, прогнозе и терапии заболевания до сих пор остается неоднозначным 
[9]. Т2-эндотип БА обусловлен доминированием 
Th2-лимфоцитарного ответа (аллергическая БА) 
и/или высокой активностью врожденных лимфоидных клеток 2-го типа (ILC2-клетки), участвующих в развитии как неаллергической, так и 
аллергической БА. Как Th2-, так и ILC2-клетки 
продуцируют интерлейкин-5 (ИЛ-5), обусловливающий формирование неконтролируемого 
эози нофильного воспаления в нижних дыхательных путях. Не-Th2-эндотип БА остается 
менее определенным и ассоциирован с нейтрофильным или малогранулоцитарным типом воспаления, реализуе мым, вероятно, через Th1- и 
Th17-лим фоциты и ILC1- и ILC3-клетки. Пожалуй, единст венным биомаркером этого эндотипа 
БА могут служить нейтрофилы мокроты.

Эозинофилы мокроты
При эозинофильном фенотипе БА (как аллергической, так и неаллергической) выявляется 
повышенное содержание эозинофилов в биоптатах дыхательных путей, мокроте или периферической крови. У больных БА, не получавших 
ИГКС, признаком эозинофильного фенотипа считается количество эозинофилов, превышающее 
3% от общего количества лейкоцитов, в индуци
рованной мокроте [10]. Получение индуцированной мокроты – это неинвазивный метод, который 
позволяет количественно определять паттерн 
воспалительных клеток в дыхательных путях 
у пациентов с БА [11]. Чтобы получить образцы 
мокроты для анализа, пациенты ингалируют 
3% физиологический раствор на протяжении 
20 мин. Мокроту, откашливаемую в течение этого пе риода, центрифугируют, окрашивают и анализируют путем количественного определения 
числа различных типов клеток в образце [11].
Важную роль эозинофилов в формировании 
клинических симптомов БА подтверждают результаты многочисленных исследований. Идеальным диагностическим тестом для идентификации эозинофильного типа БА считают определение эозинофилов в мокроте. Анализ мокроты 
характеризуется высокими чувствительностью 
(>80%) и специфичностью (95%) в отношении 
эозинофильного воспаления в бронхолегочном 
сегменте у больных БА [12]. Увеличение количества эозинофилов в смывах, полученных при 
бронхоальвеолярном лаваже, или в слизистой 
бронхов связано с неадекватным контролем 
симп томов БА и у многих пациентов является 
пато гномоничным признаком тяжелой неконтролируемой БА [13]. Повышение уровня эозинофилов в дыхательных путях и периферической крови ассоциировано с увеличением частоты обострений заболевания, высоким бременем 
симптомов и нарушением функции легких: выявлена обратная корреляционная связь количества эозинофилов в мокроте с показателями 
объема форсированного выдоха за 1-ю секунду 
(ОФВ1) и PC20 метахолина (провокационная концентрация метахолина, вызывающая снижение 
ОФВ1 на 20%); эозинофилия мокроты часто прямо коррелирует с уровнем FeNO [14]. Напротив, 
поддержание низкого уровня эозинофилов сопровождается меньшим количеством обострений 
и госпитализаций.
Количество эозинофилов в индуцированной 
мокроте может использоваться в качестве маркера адекватности проводимой противовоспалительной терапии. Коррекция объема терапии 
противовоспалительными средствами на основании показателей содержания эозинофилов 
мокроты приводила к значимому сокращению 
количества тяжелых обострений БА (на 2/3 (35 
против 109)) и госпитализаций по этому поводу в 
сравнении со стандартной терапией, основанной 
на рекомендациях BTS (British Thoracic Society – 
Британское торакальное общество) (рис. 1) [15]. 
Вместе с тем следует отметить, что дозы ИГКС 
и системных глюкокортикостероидов (ГКС) в 
группах, получавших лечение, базирующееся 

Практическая пульмонология | 2018 | № 4

Бронхиальная астма

5
http://atm-press.ru

на двух разных подходах (с коррекцией на основании уровня эозинофилов мокроты и на основании выраженности симптомов/рекомендаций 
BTS), статистически значимо не различались.
Руководство GINA рекомендует использовать 
количество эозинофилов в мокроте больных БА 
(особенно тяжелой или трудно контролируемой) 
для корректировки лечения ГКС в центрах, которые имеют опыт проведения этой методики [1]. 
Определение эозинофилии мокроты является 
подтвержденным биомаркером не только для терапии ГКС, но и для биологической терапии [11]. 
Моноклональные антитела к ИЛ-5 (меполизумаб, 
реслизумаб) улучшали качество жизни и снижали частоту обострений у пациентов с эозинофилией мокроты более 3% [16, 17]. Дупилумаб, 
препарат таргетной терапии против ИЛ-4R-α, 
который модулирует путь ИЛ-4/ИЛ-13, также улучшает контроль БА и функцию легких у 
больных с эозинофилией мокроты (≥3%) [18]. 
Однако получение индуцированной мокроты – 
технически трудоемкий процесс, недоступный в 
условиях рутинной клинической практики (требуются лаборатория и обученный персонал), что 
существенно ограничивает ценность эозинофилии мокроты в качестве биомаркера. 

Нейтрофилы мокроты
Наличие нейтрофилии в мокроте является 
одним из возможных прогностических биомаркеров при не-Т2-БА [11]. Данные исследования 
J.L. Simpson et al., в котором оценивали характер воспаления у пациентов с БА по анализу индуцированной мокроты, показали, что у 20% 
больных содержание нейтрофилов в мокроте 
составляло >61% [19]. Нейтрофилия мокроты 
связана с тяжестью БА и плохим ответом на ГКС 
[20, 21]. Лечение макролидами является возможным терапевтическим вмешательством для 
этих пациентов. Введение кларитромицина при 
рефрактерной БА способствовало уменьшению 
количества нейтрофилов в дыхательных путях и 
улучшению качества жизни пациентов, при этом 
у пациентов с нейтрофилией мокроты >61% отмечалось более значительное улучшение показателей качества жизни по сравнению с пациентами без нейтрофилии мокроты [22]. Результаты 
недавнего исследования AMAZES подтвердили 
пользу лечения макролидами: у пациентов с рефрактерной БА, которые принимали азитромицин по 500 мг 3 раза в неделю в течение 48 нед, 
наблюдалось снижение частоты обострений и 
улучшение качества жизни [23]. 
Формирование нейтрофильного воспаления 
при БА остается непонятным и, по-видимому, 
имеет много причин. Исходя из предыдущих 

данных, предполагали, что активация рецептора хемокина CXCR2 приводит к увеличению 
нейтрофилии дыхательных путей, способствуя 
тем самым патогенезу неэозинофильной БА, но в 
исследовании с антагонистом CXCR2 при тяжелой нейтрофильной БА (нейтрофилы мокроты 
>40%) не было отмечено значительного улучшения исходов БА, несмотря на снижение нейтрофилии мокроты [24].

Измерение FeNO 
в выдыхаемом воздухе
Оксид азота играет ключевую роль в биологии 
легких в качестве бронходилататора и медиатора 
воспаления и вырабатывается в легких из синтаз 
оксида азота во время превращения аминокислоты L-аргинин в L-цитруллин. Повышение уровня FeNO обусловлено образованием оксида азота 
эпителием дыхательных путей в результате индуцибельной активации синтазы оксида азота в 
процессе аллергического воспаления [25]. Уровень FeNO менее 25 ppb (parts per billion – частей 
на миллиард) является нормальным у взрослых, 
а уровень выше 50 ppb рассматривается как повышенный. Эксперты ATS (American Thoracic 
Society – Американское торакальное общество) 
рекомендуют интерпретировать значения FeNO 
от 25 до 50 ppb (20–35 ppb у детей) с осторожностью и со ссылкой на клинический контекст [26]. 
Определение FeNO – относительно простой , 
быстрый , неинвазивный  и воспроизводимый 
метод. FeNO является суррогатным маркером 
эозинофильного воспаления в дыхательных 
путях. В рекомендациях ATS/ERS (European 

Рис. 1. Сравнение стандартной терапии ИГКС, 
основанной на рекомендациях BTS, и терапии 
ИГКС, направленной на уменьшение эозинофильного воспаления (<3%), у пациентов с БА 
[15].

Бронхиальная астма

Практическая пульмонология | 2018 | № 4
6
http://atm-press.ru

Respiratory Society – Европей ское респираторное общество) был стандартизован метод измерения FeNO с целью применения в терапии БА 
[27]. В клинических исследованиях установлено, что высокий  уровень FeNO (>47 ppb) связан 
с эозинофильным воспалением в дыхательных 
путях, хорошим ответом на ИГКС и является 
прогностическим фактором обострений  БА [28, 
29]. У больных БА эозинофилия мокроты часто 
имеет прямую корреляционную связь с содержанием FeNO. 
Определение FeNO может помочь в выявлении низкой приверженности терапии ИГКС 
при БА, ибо этот биомаркер очень чувствителен 
к ИГКС. Это его свой ство можно использовать 
также для выявления пациентов, рефрактерных 
к терапии ГКС, у которых целесообразно рассмотреть другой  вид терапии вместо эскалации 
доз ИГКС.
Несмотря на то что FeNO является признанным и воспроизводимым маркером БА, результаты клинических исследований  по оценке этого маркера для подбора терапии БА довольно 
противоречивы. В рандомизированном исследовании, включавшем 118 пациентов с БА, не 
было выявлено различий по частоте обострений  
и дозе ИГКС на протяжении 1 года терапии, основанной на измерении FeNO или традиционном 
клинико-функциональном подходе [30]. Еще в 
двух исследованиях также не отмечено разницы в частоте обострений БА, хотя в одном из них 
доза ИГКС была снижена, а в другом уменьшилась бронхиальная гиперреактивность у детей , 
которым терапию подбирали в соответствии с 
уровнем FeNO [28, 31]. Наблюдалось также сни
жение час тоты обострений  БА в группе беременных, которым дозу ИГКС подбирали на основании уровня FeNO, в сравнении с традиционным 
назначением ИГКС на основании клинико-функциональных параметров [32]. 
У пациентов с повышенным уровнем FeNO 
имел место больший  эффект терапии омализумабом, препаратом моноклональных анти-IgE-антител (рис. 2) [33]. Именно FeNO стал лучшим 
предиктором ответа на омализумаб среди других биомаркеров [33]. У больных тяжелой БА 
с уровнем FeNO ≥50 ppb наблюдался лучший 
ответ на меполизумаб или бенрализумаб (моноклональные антитела к рецептору ИЛ-5) [34, 
35]. Наиболее выраженные улучшение функции легких и снижение частоты обострений в 
результате лечения дупилумабом наблюдались 
у пациентов с высоким профилем двух биомаркеров 2-го типа (исходный уровень эозинофилов 
в крови ≥150 клеток/мкл и исходный уровень 
FeNO ≥25 ppb), что свидетельствует о целесообразности применения комплекса биомаркеров 
у больных тяжелой БА [36].
В руководстве GINA 2018 г. отмечено, что лечение БА, основанное на определении FeNO, значительно снижает частоту обострений по сравнению с лечением, основанным на рекомендациях, 
по крайней мере у детей (уровень доказательности A), однако необходимы дальнейшие исследования для выявления групп пациентов, которые с наибольшей вероятностью получат пользу 
от лечения под контролем клеточного состава 
индуцированной мокроты или FеNO, равно как 
необходимы исследования по определению оптимальной частоты мониторинга FеNO [1]. 

Рис. 2. Эффективность омализумаба в зависимости от маркеров эозинофильного воспаления БА (адаптировано из [33]). ДИ – доверительный интервал.

Практическая пульмонология | 2018 | № 4

Бронхиальная астма

7
http://atm-press.ru

Эозинофилы крови
Определение содержания эозинофилов в крови не имеет диагностического значения при БА, 
но может служить прогностическим биомаркером для выбора терапии у пациентов с БА, 
в основе которой лежит воспаление Тh2-типа, 
т.е. у пациентов с аллергической и эозинофильной БА. В недавнем исследовании, проведенном в Великобритании в большой когорте, у 
пациентов с количеством эозинофилов в крови 
>400 клеток/мкл значительно чаще наблюдались серьезные обострения БА (скорректированное отношение шансов (ОШ) 1,42), острые респираторные симптомы (ОШ 1,28) и была снижена 
вероятность достижения контроля БА (ОШ 0,74) 
по сравнению с больными с уровнем эозинофилов ≤400 клеток/мкл [37]. Еще в одном исследовании было отмечено, что эозинофилия в крови 
(>400 клеток/мкл) является фактором риска обструкции дыхательных путей у пациентов с БА 
(даже у тех, у кого нет симптомов) и позволяет 
предсказать прогрессирующее снижение функции легких независимо от статуса курения [38].
Содержание эозинофилов в крови может позволить предсказать ответ на терапию ГКС. У детей с атопической БА и эозинофилией крови 
(≥300 клеток/мкл) ежедневное использование 
ИГКС ассоциировалось с увеличением числа дней 
с наличием контроля БА и снижением час тоты 
обострений [39]. Данные предыдущих исследований свидетельствуют о том, что количест во 
эозинофилов в крови может быть полезным для 
мониторинга ответа на пероральные ГКС, ибо 
корректировка дозы для поддержания эозинофилии в крови <200 клеток/мкл была успешной 
в предотвращении обострений, улучшении контроля БА и в результате позволила использовать 
меньшую дозу преднизолона [40]. Повышение 
дозы ИГКС связано с уменьшением эозинофилии 
в крови, но исследования по подбору дозы ИГКС 
на основании мониторинга эозинофилов в крови 
с целью поддержания контроля БА на данный 
момент отсутствуют [41].
Учитывая сложности определения воспалительного фенотипа БА с помощью индуцированной мокроты, для выявления эозинофильного 
фенотипа часто ориентируются на общепринятый метод определения содержания эозинофилов 
в крови. При этом пороговым значением содержания эозинофилов считают персистирующую 
эозинофилию крови ≥300 клеток/мкл, которая 
является прогностическим биомаркером фенотипа эозинофильной тяжелой БА. В недавнем исследовании у курящих и некурящих пациентов 
с БА зрелого возраста диагностическая точность 
определения эозинофилов в крови и FeNO оказа
лась выше, чем IgE, а их применение в качестве 
единого суррогатного маркера повышало общую 
диагностическую точность методов [42]. Пороговое значение эозинофилов в крови <0,09 × 109/л 
ассоциировалось с отсутствием эозинофилии дыхательных путей у 92% пациентов, в то время 
как значение ≥0,41 × 109/л было связано с содержанием эозинофилов в мокроте ≥3% от общего 
количества лейкоцитов у 95% пациентов [42]. 
Таким образом, в обычной практике эозинофилия крови может рассматриваться как суррогатный маркер для выявления эозинофилии дыхательных путей у взрослых пациентов с БА. 
Исходный уровень эозинофилов в крови используется в качестве биомаркера для прогнозирования клинической эффективности биологических препаратов в лечении тяжелой БА 
Тh2-типа: моноклональных антител к ИЛ-5 
(меполизумаб, реслизумаб), к рецептору ИЛ-5 
(бенрализумаб) и к рецепторам ИЛ-4/ИЛ-13 (дупилумаб) [16–18, 34–36]. Пороговый уровень 
эози нофилов в крови составляет 300 клеток/мкл 
для большинства биологических препаратов, за 
исключением реслизумаба (400 клеток/мкл). 
В этих исследованиях у пациентов с эозинофилией имел место лучший ответ на биологические 
препараты, чем у пациентов без эозинофилии 
крови. 

Нейтрофилы крови
В настоящее время количество нейтрофилов в 
крови не является биомаркером для диагностики 
БА, но в недавнем исследовании было отмечено, 
что показатель нейтрофилии позволяет отличать 
пациентов с историей курения (≥10 пачек-лет) 
и поздним дебютом БА от пациентов с перекрестом БА и хронической обструктивной болезни 
легких (ХОБЛ): 3850 против 4500 клеток/мкл 
(р = 0,008) [1, 43]. У пациентов с перекрестом 
БА–ХОБЛ наблюдались персистирующее ограничение воздушного потока, более низкая диффузионная способность легких по монооксиду 
углерода, чем у курящих пациентов с поздней 
БА, и более высокое число сопутствующих заболеваний (артериальная гипертония, ишемическая болезнь сердца, гиперхолестеринемия) [43]. 
В исследовании EGEA2 стойкая нейтрофилия 
в крови ≥5000 клеток/мкл у взрослых больных 
БА была связана с плохим контролем симптомов 
(ОШ 3,09) и более частыми обострениями, это 
позволяет предположить, что увеличение количества нейтрофилов в крови может быть прогностическим биомаркером определенных исходов 
БА [44].
Количество периферических гранулоцитарных клеток может отражать воспаление дыха

Бронхиальная астма

Практическая пульмонология | 2018 | № 4
8
http://atm-press.ru

тельных путей. В метаанализе 14 исследований 
с применением ROC-анализа было показано, 
что для эозинофилов крови значение AUC (area 
under the ROC curve – площадь под ROC-кривой) 
0,78 свидетельствует о высокой вероятности 
эози нофилии в дыхательных путях, тогда как 
для нейтрофилии в крови AUC составляет только 0,60, что существенно менее показательно для 
нейтрофилии мокроты [45].

Периостин
Периостин – матриксный протеин, сек ретируемый  эпителиальными клетками дыхательных путей в ответ на стимул ИЛ-13, который , в 
свою очередь, стимулирует эпителиальные клетки и фибробласты и снижает эластичность бронхиального эпителия. Периостин ассоциирован с 
развитием фиброза и коррелирует с выраженностью эозинофильного воспаления в дыхательных 
путях, видимо являясь важным фактором в их 
ремоделировании [46]. 
Экспрессия периостина повышена в дыхательных путях у больных БА и может быть измерена 
в сыворотке крови. В исследованиях продемонстрировано, что повышенный уровень периостина в сыворотке крови связан с более выраженной 
и зачастую фиксированной обструкцией дыхательных путей и более значительным снижением 
функции легких [47–50]. В ряде исследований  у 
пациентов с плохо контролируемой  БА, имеющих высокий  уровень периостина в плазме крови до начала терапии, наблюдался существенно 
больший  ответ на анти-ИЛ-13-препараты лебрикизумаб и тралокинумаб, что позволяет предположить значение периостина в качестве биомаркера для определения популяции больных, 
у которых эффективность лечения антителами к 
ИЛ-13 будет наиболее высокой. 
В настоящее время применение этого биомаркера ограничено необходимостью установить и 
валидизировать пороговые (высокие и низкие) 
уровни периостина в крови и стандартизовать 
методику определения этого биомаркера. Кроме 
того, специфичность периостина в отношении 
БА может быть под вопросом, если учесть его 
участие при таких заболеваниях, как поражение почек, метастатические опухоли, переломы 
костей  и остеопороз. 

Иммуноглобулин Е
К классу IgE относятся антитела, опосредующие реакции гиперчувствительности 1-го типа 
и играющие ключевую роль в патогенезе аллергической БА. Иммуноглобулин Е связывается 
с высокоаффинными рецепторами к нему на 
тучных клетках и базофилах, приводя в итоге 

к продукции Тh2-цитокинов и развитию эозинофильного воспаления в дыхательных путях. 
Сывороточный IgE тесно связан с риском развития БА [51]. В исследованиях, проведенных в 
педиатрических когортах больных, было выявлено, что более высокий сывороточный IgE связан с атопией (повышенная чувствительность 
к 
аэроаллергенам), 
гиперчувствительностью 
дыха тельных путей, утолщением бронхиальной стенки и более тяжелым течением БА [52, 
53]. Ранее была обнаружена значительная обратная связь между общим сывороточным IgE 
и ОФВ1/ФЖЕЛ (форсированная жизненная емкость легких) в общей популяции, независимо 
от статуса курения и БА [54].
Общий сывороточный IgE не позволяет предсказать ответ на омализумаб, несмотря на то что 
эта молекула является не только лекарственной 
мишенью, но и основой для расчета его дозы. 
Выше отмечалось, что клиническая эффективность омализумаба в виде снижения частоты 
обострений  продемонстрирована у больных, у 
которых высокий  уровень сывороточного IgE 
сочетается с повышенным уровнем FeNO, сывороточного периостина и эозинофилией крови 
(см. рис. 2) [33]. В недавно проведенном проспективном исследовании было отмечено, что снижение уровня свободного сывороточного IgE по 
сравнению с исходным после 16–32 нед лечения 
омализумабом ассоциировалось со снижением 
числа обострений БА в последующие 2 года наблюдения [55].
Таким образом, клиническая значимость 
определения общего уровня IgE в сыворотке крови ограничена его низкой  специфичностью по 
отношению к БА и другим аллергическим заболеваниям. Что касается определения специфических IgE, то это основной  этап специфического 
аллергологического обследования, направленного на определение причинно-значимого аллергена, и, стало быть, специфические IgE – важный  
диагностический  биомаркер аллергической  БА. 

Заключение
Применение персонализированного подхода 
в лечении БА требует выявления достоверных 
биомаркеров. В клинических исследованиях использовались разнообразные биомаркеры для 
прогнозирования ответа на терапию ГКС, а также для выявления пациентов, у которых будет 
иметь место ответ на биологическую терапию, 
однако доступные в настоящее время для реальной клинической практики биомаркеры ограничены по количеству и точности.
Наибольшее значение определение биомаркеров имеет при тяжелой БА. Выбор терапии для 

Практическая пульмонология | 2018 | № 4

Бронхиальная астма

9
http://atm-press.ru

пациентов с тяжелой аллергической БА, не контролируемой при проведении терапии ступени 4 
по GINA, основывается на следующих биомаркерах: высокий уровень общего IgE в сыворотке 
крови, повышенный уровень FeNO, нормальный 
уровень эозинофилов или легкая эозинофилия 
в крови. Наличие этих биомаркеров позволяет 
прогнозировать хороший терапевтический ответ 
на омализумаб. При рефрактерной эозинофильной БА без атопии наличие таких биомаркеров, 
как высокая эозинофилия в крови, высокое содержание FeNO и нормальный уровень IgE, будет служить прогнозом положительного ответа 
на препараты моноклональных антител к ИЛ-5 
(меполизумаб и реслизумаб).

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. 2018 GINA report. Global 
strategy for asthma management and prevention. Available 
at: 
http://ginasthma.org/2018-gina-report-global-strategy- 
for-asthma-management-and-prevention/ 
Accessed 
2019 
Feb 12.
2. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC. Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality 
in Europe (AIRE) study. The European Respiratory Journal 
2000;16(5):802-7.
3. Архипов В.В., Григорьева Е.В., Гавришина Е.В. Контроль 
над бронхиальной астмой в России: результаты многоцентрового наблюдательного исследования НИКА. Пульмонология 2011;(6):87-93.
4. Demoly P, Annunziata K, Gubba E, Adamek L. Repeated 
cross-sectional survey of patient-reported asthma control in 
Europe in the past 5 years. European Respiratory Review 2012 
Mar;21(123):66-74.
5. Price D, Fletcher M, van der Molen T. Asthma control and 
management in 8,000 European patients: the REcognise Asthma and LInk to Symptoms and Experience (REALISE) survey. 
NPJ. Primary Care Respiratory Medicine 2014 Jun;24:14009.
6. Colice GL, Ostrom NK, Geller DE, Anolik R, Blaiss M, Marcus P, Schwartz J, Nathan RA. The CHOICE survey: high 
rates of persistent and uncontrolled asthma in the United States. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2012 
Mar;108(3):157-62.
7. Chung KF. Personalised medicine in asthma: time for action. 
Number 1 in the Series “Personalised medicine in respiratory 
diseases”. Edited by Renaud Louis and Nicolas Roche. European Respiratory Review 2017 Sep 27;26(145). pii: 170064.
8. Pavord ID, Afzalnia S, Menzies-Gow A, Heaney LG. The current and future role of biomarkers in type 2 cytokine-mediated 
asthma management. Clinical & Experimental Allergy 2017 
Feb;47(2):148-60.
9. Ненашева Н.М. Значение биомаркеров в диагностике и терапии бронхиальной астмы. Практическая пульмонология 
2017;4:3-9.
10. de Groot JC, Storm H, Amelink M, de Nijs SB, Eichhorn E, Reitsma BH, Bel EH, Ten Brinke A. Clinical profile of patients 
with adult-onset eosinophilic asthma. ERJ Open Research 
2016 May 26;2(2). pii: 00100-2015.
11. Medrek SK, Parulekar AD, Hanania NA. Predictive biomarkers for asthma therapy. Current Allergy and Asthma Reports 
2017 Sep;17(10):69.
12. de Groot JC, Ten Brinke A, Bel EHD. Management of the patient with eosinophilic asthma: a new era begins. ERJ Open 
Research 2015 Sep;1(1). pii: 00024-2015.
13. Miranda C, Busacker A, Balzar S, Trudeau J, Wenzel SE. Distinguishing severe asthma phenotypes: role of age at onset and 

eosinophilic inflammation. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004 Jan;113(1):101-8.
14. Schleich FN, Chevremont A, Paulus V, Henket M, Manise M, 
Seidel L, Louis R. Importance of concomitant local and systemic eosinophilia in uncontrolled asthma. The European Respiratory Journal 2014 Jul;44(1):97-108.
15. Green RH, Brightling CE, McKenna S, Hargadon B, Parker D, 
Bradding P, Wardlaw AJ, Pavord ID. Asthma exacerbations 
and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial. 
The Lancet 2002 Nov;360(9347):1715-21.
16. Haldar P, Brightling CE, Hargadon B, Gupta S, Monteiro W, 
Sousa A, Marshall RP, Bradding P, Green RH, Wardlaw AJ, 
Pavord ID. Mepolizumab and exacerbations of refractory eosinophilic asthma. The New England Journal of Medicine 2009 
Mar;360(10):973-84.
17. Castro M, Mathur S, Hargreave F, Boulet LP, Xie F, 
Young J, Wilkins HJ, Henkel T, Nair P; Res-5-0010 Study 
Group. Reslizumab for poorly controlled, eosinophilic asthma: a randomized, placebo-controlled study. American 
Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 
Nov;184(10):1125-32.
18. Wenzel S, Ford L, Pearlman D, Spector S, Sher L, Skobieranda F, Wang L, Kirkesseli S, Rocklin R, Bock B, Hamilton J, 
Ming JE, Radin A, Stahl N, Yancopoulos GD, Graham N, 
Pirozzi G. Dupilumab in persistent asthma with elevated 
eosinophil levels. The New England Journal of Medicine 2013 
Jun;368(26):2455-66.
19. Simpson JL, Scott R, Boyle MJ, Gibson PG. Inflammatory subtypes in asthma: assessment and identification using induced 
sputum. Respirology 2006 Jan;11(4):54-61.
20. Moore WC, Hastie AT, Li X, Li H, Busse WW, Jarjour NN, 
Wenzel SE, Peters SP, Meyers DA, Bleecker ER; National 
Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research 
Program. Sputum neutrophil counts are associated with more 
severe asthma phenotypes using cluster analysis. Journal of 
Allergy and Clinical Immunology 2014;133:1557-63.
21. Ray A, Kolls JK. Neutrophilic inflammation in asthma and 
association with disease severity. Trends in Immunology 2017 
Dec;38(12):942-54.
22. Simpson JL, Powell H, Boyle MJ, Scott RJ, Gibson PG. Clarithromycin targets neutrophilic airway inflammation in refractory asthma. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2008 Jan;177(2):148-55.
23. Gibson PG, Yang IA, Upham JW, Reynolds PN, Hodge S, 
James AL, Jenkins C, Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, Simpson JL. Effect 
of azithromycin on asthma exacerbations and quality of life in 
adults with persistent uncontrolled asthma (AMAZES): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 
2017 Aug;390(10095):659-68.
24. Nair P, Gaga M, Zervas E, Alagha K, Hargreave FE, 
O’Byrne PM, Stryszak P, Gann L, Sadeh J, Chanez P; Study 
Investigators. Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in 
patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebo-controlled clinical trial. Clinical & Experimental Allergy 2012 Jul;42(7):1097-103.
25. Fitzpatrick AM. Biomarkers of asthma and allergic airway 
diseases. Annals of Allergy, Asthma & Immunology 2015 
Nov;115(5):335-40.
26. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, 
Lundberg JO, Olin AC, Plummer AL, Taylor DR; American 
Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled 
Nitric Oxide Levels (FeNO) for Clinical Applications. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled 
nitric oxide levels (FeNO) for clinical applications. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2011 
Sep;184(5):602-15.
27. American Thoracic Society; European Respiratory Society. 
ATS/ERS recommendations for standardized procedures for 
the online and offline measurement of exhaled lower respirato

Бронхиальная астма

Практическая пульмонология | 2018 | № 4
10
http://atm-press.ru

ry nitric oxide and nasal nitric oxide. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 Apr;171(8):912-30.
28. Smith AD, Cowan JO, Brasset KP, Filsell S, McLachlan C, 
Monti-Sheehan G, Peter Herbison G, Robin Taylor D. Exhaled nitric oxide: a predictor of steroid response. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2005 
Aug;172(4):453-9.
29. Kupczyk M, ten Brinke A, Sterk PJ, Bel EH, Papi A, Chanez P, 
Nizankowska-Mogilnicka E, Gjomarkaj M, Gaga M, Brusselle G, Dahlén B, Dahlén SE; BIOAIR investigators. Frequent 
exacerbators – a distinct phenotype of severe asthma. Clinical 
& Experimental Allergy 2014 Feb;44(2):212-21.
30. Shaw DE, Berry MA, Thomas M, Green RH, Brightling CE, 
Wardlaw AJ, Pavord ID. The use of exhaled nitric oxide to 
guide asthma management: a randomized controlled trial. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2007 
Aug;176(3):231-7.
31. Pijnenburg MW, Bakker EM, Hop WC, De Jongste JC. Titrating steroids on exhaled nitric oxide in children with asthma: a 
randomized controlled trial. American Journal of Respiratory 
and Critical Care Medicine 2005 Oct;172(7):831-6.
32. Powell H, Murphy VE, Taylor DR, Hensley MJ, McCaffery K, 
Giles W, Clifton VL, Gibson PG. Management of asthma in 
pregnancy guided by measurement of fraction of exhaled nitric 
oxide: a double-blind, randomised controlled trial. The Lancet 
2011 Sep;378(9795):983-90.
33. Hanania NA, Wenzel S, Rosén K, Hsieh HJ, Mosesova S, 
Choy DF, Lal P, Arron JR, Harris JM, Busse W. Exploring 
the effect of omalizumab in allergic asthma: an analysis of biomarkers in the EXTRA study. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013 Apr;187(8):804-11.
34. Pavord ID, Korn S, Howarth P, Bleecker ER, Buhl R, 
Keene ON, Ortega H, Chanez P. Mepolizumab for severe eosinophilic asthma (DREAM): a multicentre, double-blind, placebo-controlled trial. The Lancet 2012 Aug;380(9842):651-9.
35. Castro M, Wenzel SE, Bleecker ER, Pizzichini E, Kuna P, 
Busse WW, Gossage DL, Ward CK, Wu Y, Wang B, Khatry DB, van der Merwe R, Kolbeck R, Molfino NA, Raible DG. 
Benralizumab, an anti-interleukin 5 receptor α monoclonal antibody, versus placebo for uncontrolled eosinophilic asthma: a 
phase 2b randomised dose-ranging study. The Lancet. Respiratory Medicine 2014 Nov;2(11):879-90.
36. Castro M, Corren J, Pavord ID, Maspero J, Wenzel S, 
Rabe KF, Busse WW, Ford L, Sher L, FitzGerald JM, Katelaris C, Tohda Y, Zhang B, Staudinger H, Pirozzi G, Amin N, 
Ruddy M, Akinlade B, Khan A, Chao J, Martincova R, Graham NMH, Hamilton JD, Swanson BN, Stahl N, Yancopoulos GD, Teper A. Dupilumab efficacy and safety in moderate-to-severe uncontrolled asthma. The New England Journal 
of Medicine 2018 Jun;378(26):2486-96.
37. Price DB, Rigazio A, Campbell JD, Bleecker ER, Corrigan CJ, 
Thomas M, Wenzel SE, Wilson AM, Small MB, Gopalan G, 
Ashton VL, Burden A, Hillyer EV, Kerkhof M, Pavord ID. 
Blood eosinophil count and prospective annual asthma disease 
burden: a UK cohort study. The Lancet. Respiratory Medicine 
2015 Nov;3(11):849-58.
38. Hancox RJ, Pavord ID, Sears MR. Associations between blood 
eosinophils and decline in lung function among adults with 
and without asthma. The European Respiratory Journal 2018 
Apr 19;51(4). pii: 1702536.
39. Fitzpatrick AM. Severe asthma in children: lessons learned 
and future directions. The Journal of Allergy and Clinical Immunology In Practice 2016 Jan-Feb;4(1):11-9.
40. Wark PA, McDonald VM, Gibson PG. Adjusting prednisone 
using blood eosinophils reduces exacerbations and improves 
asthma control in difficult patients with asthma. Respirology 
2015 Nov;20(8):1282-4.
41. Jabbal S, Lipworth BJ. Blood eosinophils: the forgotten man 
of inhaled steroid dose titration. Clinical & Experimental Allergy 2018 Jan;48(1):93-5.

42. Westerhof GA, Korevaar DA, Amelink M, de Nijs SB, 
de Groot JC, Wang J, Weersink EJ, ten Brinke A, Bossuyt PM, 
Bel EH. Biomarkers to identify sputum eosinophilia in different adult asthma phenotypes. The European Respiratory Journal 2015 Sep;46(3):688-96.
43. Tommola M, Ilmarinen P, Tuomisto LE, Lehtimäki L, Haanpää J, Niemelä O, Kankaanranta H. Differences between asthma-COPD overlap syndrome and adult-onset asthma. The European Respiratory Journal 2017 May 1;49(5). pii: 1602383.
44. Nadif R, Siroux V, Boudier A, le Moual N, Just J, Gormand F, 
Pison C, Matran R, Pin I. Blood granulocyte patterns as pre-
dictors of asthma phenotypes in adults from the EGEA study. 
The European Respiratory Journal 2016 Oct;48(4):1040-51.
45. Korevaar DA, Westerhof GA, Wang J, Cohen JF, Spijker R, 
Sterk PJ, Bel EH, Bossuyt PM. Diagnostic accuracy of minimally invasive markers for detection of airway eosinophilia 
in asthma: a systematic review and meta-analysis. The Lancet. 
Respiratory Medicine 2015 Apr;3(4):290-300.
46. Jia G, Erickson RW, Choy DF, Mosesova S, Wu LC, Solberg OD, 
Shikotra A, Carter R, Audusseau S, Hamid Q, Bradding P, 
Fahy JV, Woodruff PG, Harris JM, Arron JR; Bronchoscopic Exploratory Research Study of Biomarkers in Corticosteroid-refractory Asthma (BOBCAT) Study Group. Periostin is 
a systemic biomarker of eosinophilic airway inflammation in 
asthmatic patients. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2012 Sep;130(3):647-54.
47. Takahashi K, Meguro K, Kawashima H, Kashiwakuma D, 
Kagami SI, Ohta S, Ono J, Izuhara K, Iwamoto I. Serum periostin levels serve as a biomarker for both eosinophilic airway 
inflammation and fixed airflow limitation in well-controlled 
asthmatics. The Journal of Asthma 2019 Mar;56(3):236-43.
48. James A, Janson C, Malinovschi A, Holweg C, Alving K, Ono J, 
Ohta S, Ek A, Middelveld R, Dahlén B, Forsberg B, Izuhara K, 
Dahlén SE. Serum periostin relates to type-2 inflammation and 
lung function in asthma: data from the large population-based 
cohort Swedish GA(2)LEN. Allergy 2017 Nov;72(11):1753-60.
49. Kanemitsu Y, Matsumoto H, Izuhara K, Tohda Y, Kita H, 
Horiguchi T, Kuwabara K, Tomii K, Otsuka K, Fujimura M, 
Ohkura N, Tomita K, Yokoyama A, Ohnishi H, Nakano Y, 
Oguma T, Hozawa S, Nagasaki T, Ito I, Oguma T, Inoue H, 
Tajiri T, Iwata T, Izuhara Y, Ono J, Ohta S, Tamari M, Hirota T, Yokoyama T, Niimi A, Mishima M. Increased periostin 
associates with greater airflow limitation in patients receiving 
inhaled corticosteroids. The Journal of Allergy and Clinical 
Immunology 2013 Aug;132(2):305-12.e3.
50. Kanemitsu Y, Ito I, Niimi A, Izuhara K, Ohta S, Ono J, Iwata T, Matsumoto H, Mishima M. Osteopontin and periostin 
are associated with a 20-year decline of pulmonary function 
in patients with asthma. American Journal of Respiratory and 
Critical Care Medicine 2014 Aug;190(4):472-4.
51. Burrows B, Martinez FD, Halonen M, Barbee RA, Cline MG. 
Association of asthma with serum IgE levels and skin-test reactivity to allergens. The New England Journal of Medicine 
1989 Feb;320(5):271-7.
52. Fitzpatrick AM, Teague WG, Meyers DA, Peters SP, Li X, 
Li H, Wenzel SE, Aujla S, Castro M, Bacharier LB, Gaston BM, 
Bleecker ER, Moore WC; National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute Severe Asthma Research Program. Heterogeneity of severe asthma in childhood: 
confirmation by cluster analysis of children in the National Institutes of Health/National Heart, Lung, and Blood Institute 
severe asthma research program. The Journal of Allergy and 
Clinical Immunology 2011 Feb;127(2):382-9.e11-3.
53. Sears MR, Burrows B, Flannery EM, Herbison GP, Hewitt CJ, 
Holdaway MD. Relation between airway responsiveness and 
serum IgE in children with asthma and in apparently normal children. The New England Journal of Medicine 1991 
Oct;325(15):1067-71.
54. Sherrill DL, Lebowitz MD, Halonen M, Barbee RA, Burrows B. 
Longitudinal evaluation of the association between pulmonary