Практическое руководство по клинической гемостазиологии: физиология системы гемостаза, геморрагические диатезы, тромбофилии


И. Г. Дуткевич, Е. Н. Сухомлина, Е. А. Селиванов




                ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМОСТАЗ ИОЛОГИИ




(физиология системы гемостаза, геморрагические диатезы, тромбофилии)







Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2014

УДК 616-007-05.1
ББК52.5


       Рецензент:
           Бессмельцев С. С. —доктор медицинских наук, профессор, заместитель директора по НИР Российского НИИ гематологии и трансфузиологии


       Дуткевич И. Г., Сухомлина Е. Н.,[Селиванов Е. А.Практическое руководство по клинической гемостазиологии (физиология системы гемостаза, геморрагические диатезы, тромбофилии). — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2014. —272 с.: ил.


ISBN 978-5-93929-244-3



В руководстве на основании данных литературы и собственного клинического опыта, а также с клинических позиций изложены современные представления о системе гемостаза, механизмах первичного и вторичного гемостаза и обеспечения жидкого состояния крови, классификации расстройств гемостаза (гемостазиопатий), клинические и лабораторные методики исследования гемостаза, алгоритм клинической оценки показателей гемостазиограммы, этиология, патогенез, клиника, диагностика и терапия геморрагических диатезов и тромбофилий, алгоритм тактики экстренной диагностики и терапии острых кровотечений на почве патологии гемостаза. В приложениях дана характеристика современных средств коррекции нарушений гемостаза, утвержденные Минздравсоцразвития РФ протоколы и стандарты ведения больных гемофилией.
Руководство предназначено для врачей-клиницистов различных специальностей, врачей-лаборантов, слушателей циклов последипломного усовершенствования врачей, интернов, клинических ординаторов, аспирантов и студентов высших медицинских учебных заведений.





       Авторы:
          Игорь Георгиевич Дуткевич — засл. врач РФ, д-р мед. наук,
          лауреат премии СМ СССР, чл.-корр. ПАНИ, проф. кафедры трансфузиологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова
          Елена Николаевна Сухомлина — канд. мед. наук, доцент кафедры трансфузиологии СЗГМУ им. И. И. Мечникова [Евгений Алексеевич Селиванов] — засл. деят. науки РФ, чл.-корр. РАМН, д-р мед. наук, проф.






ISBN 978-5-93929-244-3

                                    © И. Г. Дуткевич, Е. Н. Сухомлина, Е. А. Селиванов, 2014
           © Оформление ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2014

ОГЛАВЛЕНИЕ



Список сокращений.................................................................. 6

Введение (И. Г. Дуткевич, Е. А. Селиванов)......................................... 8

Глава 1. Физиология системы гемостаза (И. Г. Дуткевич)............................ 12
      1.1. Прокоагулянты.......................................................... 13
      1.2. Физиологические антикоагулянты......................................... 17
          1.2.1. Первичные физиологические антикоагулянты......................... 17
          1.2.2. Антикоагулянты, появляющиеся при свертывании крови и фибринолизе . . 19
      1.3. Антиагрегационные факторы.............................................. 19
      1.4. Факторы фибринолиза.................................................... 20
      1.5. Роль эндотелия в функционировании системы гемостаза.................... 20
      1.6. Механизмы гемостаза (остановки кровотечения)........................... 22
          1.6.1. Механизмы первичного (микроциркуляторного) гемостаза............. 22
          1.6.2. Механизмы вторичного (макроциркуляторного) гемостаза............. 23
      1.7. Механизмы обеспечения жидкого состояния крови.......................... 28

Глава 2. Классификации нарушений гемостаза (гемостазиопатий) (И. Г. Дуткевич) ...     32

Глава 3. Диагностика нарушений гемостаза (гемостазиопатий) (И. Г. Дуткевич, Е. Н. Сухомлина).................................................................. 38
      3.1. Клиническая диагностика................................................ 38
      3.2. Лабораторная диагностика гемостазиопатий............................... 45
      3.3. Клиническая трактовка основных показателей гемостазиограммы............ 47
      3.4. Экспресс-методики диагностики нарушений гемостаза...................... 57
      3.5. Алгоритм клинической оценки гемостазиограммы........................... 58

Глава 4. Геморрагические диатезы.................................................. 60
      4.1. Геморрагические диатезы, связанные с нарушениями первичного гемостаза (Е. Н. Сухомлина)........................................................... 60
          4.1.1. Тромбоцитопении.................................................. 61
               4.1.1.1. Наследственные и врожденные тромбоцитопении............... 63
               4.1.1.2. Приобретенные тромбоцитопении............................. 64
          4.1.2. Тромбоцитопатии.................................................. 72

3

ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ

               4.1.2.1. Наследственные тромбоцитопатии........................... 73
               4.1.2.2. Приобретенные тромбоцитопатии............................ 75
          4.1.3. Вазопатии....................................................... 78
      4.2. Геморрагические диатезы, связанные с наследственными нарушениями вторичного гемостаза (наследственные коагулопатии) (И. Г. Дуткевич)........ 81
          4.2.1. Гемофилия....................................................... 82
          4.2.2. Болезнь Виллебранда............................................. 91
          4.2.3. Дефицит других прокоагулянтов................................... 93
      4.3. Геморрагические диатезы, связанные с приобретенными нарушениями вторичного гемостаза (приобретенные коагулопатии) (И. Г. Дуткевич).................... 94
          4.3.1. Комплексный дефицит витамин К-зависимых прокоагулянтов (ф. II, VII, IX, X) 94
          4.3.2. Геморрагический диатез при заболеваниях печени.................. 97
          4.3.3. Гемодилюционная коагулопатия.................................... 98
          4.3.4. Гипергепаринемия................................................ 99
          4.3.5. Местный фибринолиз..............................................100
          4.3.6. Первичный генерализованный фибринолиз...........................101
          4.3.7. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром)..........................................................102
          4.3.8. Тромботические микроангиопатические гемолитические анемии.......114
               4.3.8.1. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)........114
               4.3.8.2. Гемолитико-уремический синдром (ГУС).....................115

Глава 5. Тактика экстренной диагностики и гемостатической терапии острых кровотечений, связанных с нарушениями гемостаза (И. Г. Дуткевич).................117
      5.1. Алгоритм экстренной диагностики острых кровотечений, связанных с нарушениями гемостаза......................................................119
      5.2. Алгоритм действий врача при острых кровотечениях, связанных с нарушениями гемостаза..................................................................121

Глава 6. Тромбофилии (И. Г. Дуткевич)............................................125
      6.1. Наследственные тромбофилии............................................125
      6.2. Приобретенные тромбофилии.............................................131
      6.3. Антифосфолипидный синдром.............................................133

ПРИЛОЖЕНИЯ.......................................................................137
Приложение 1. Соотношение объема антикоагулянта (3,8% раствора трехзамещенного натрия цитрата) и венозной крови для выполнения коагулограммы...........................137
Приложение 2. Протокол ведения больных гемофилией................................138
Приложение 3. Препараты для заместительной гемостатической терапии...............193
Приложение 4. Препараты антикоагулянтного (антитромботического) действия.........196
Приложение 5. Препараты фибринолитического действия (тромболитики)...............199
Приложение 6. Препараты антифибринолитического действия (антифибринолитики)......200
Приложение 7. Препараты для повышения гемостатической функции тромбоцитов........202

4

ОГЛАВЛЕНИЕ

Приложение 8. Препараты антиагрегационного действия......................................203
Приложение 9. Препараты для местного гемостаза...........................................204
Приложение 10. Инструкция по медицинскому применению препарата НовоСэвен.................205
Приложение 11. Инструкция по применению препарата Коагил VII...............212
Приложение 12. Инструкция по применению препарата Цибор (бемипарин натрий).217
Приложение 13. Инструкция по применению препарата Арикстра (фондапаринукс натрия)...     219
Приложение 14. Инструкция по применению препарата Ксарелто (Xarelto) (Ривароксабан). . . 228
Приложение 15. Инструкция по медицинскому применению препарата Прадакса..................232
Приложение 16. Инструкция по медицинскому применению препарата Антитромбин III человеческий.................................................................240
Приложение 17. Инструкция по медицинскому применению препарата Транексам (транексамовая кислота)......................................................245
Приложение 18. Инструкция по применению препарата ТахоКомб...............................248
Приложение 19. Инструкция по применению препарата Тиссукол Кит...........................252

      Цветовые задания...................................................................255
      Ответы на теетовые задания.........................................................260
      Ситуационные задачи................................................................261
      Ответы на еитуационные задачи......................................................265

Список литературы........................................................................268

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ



           АВК — антивитамины К
            АГГ — антигемофильный глобулин (ф. VIII, ф. IX)
            АД — артериальное давление
           АКК — аминокапроновая кислота
          АТ III — антитромбин III
          АЧТВ — активированное частичное тромбопластиновое время
            в/в — внутривенно
            ВК — время кровотечения
            в/м — внутримышечно
           ВСК — время свертывания крови
             Гб — гемоглобин
             ГГ — гипергепаринемия
             ГК — гемодилюционная коагулопатия
             Гт — гематокрит
           ДВС — диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови
           ИВЛ — искусственная вентиляция легких
           ИФА— иммуноферментный анализ
           ИТП — идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура
           КДП — клинико-диагностическая лаборатория
          лейк. — лейкоциты
           ЛИТ — лекарственно-индуцированная тромбоцитопения
         лимф. — лимфоциты
           ЛПУ — лечебно-профилактическое учреждение
          МНО — международное нормализованное отношение
           мон. — моноциты
            МФ — местный фибринолиз
           НМГ — низкомолекулярный гепарин
           НФГ — нефракционированный гепарин
          ОИМ — острый инфаркт миокарда
           ОЦК — объем циркулирующей крови
           ОЦП — объем циркулирующей плазмы
           п. н. — палочкоядерные нейтрофилы
           ПГФ — первичный генерализованный фибринолиз

6

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

          ПДФ — продукты деградации фибрина/фибриногена
            ПИ — протромбиновый индекс п/к — подкожно
          ПОН — полиорганная недостаточность
            ПТ — протромбиновый тест
          РФМК — растворимые фибрин-мономерные комплексы с. н. — сегментоядерные нейтрофилы СЗП — свежезамороженная плазма
            СФ — содержание фибриногена
          СОЭ — скорость оседания эритроцитов
            ТВ — тромбиновое время тромб. — тромбоциты
            ТФ — тканевый фактор
          ТЭЛА — тромбоэмболия легочной артерии ф. — фактор, факторы
            ФА — фибринолитическая активность
           эоз. — эозинофилы
           AUC — area under the curve (площадь под кривой) — фармакокинетический параметр, характеризующий суммарную концентрацию лекарственного препарата в плазме крови в течение всего времени наблюдения
           TFPI — ингибитор внешнего пути свертывания крови TAFI — тромбин-активируемый ингибитор фибринолиза t-РА (ТПА) — тканевый активатор плазминогена

ВВЕДЕНИЕ



В клинической практике нередко встречаются расстройства гемостаза, приводящие к повышенной кровоточивости и угрожающим жизни кровотечениям или тромбозам и тромбоэмболиям. Имеются данные, что среди массивных кровотечений в акушерской практике у 50% женщин они были обусловлены расстройствами гемостаза, а в хирургической практике — у 41,5% пациентов [80]. Например, при желудочно-кишечных кровотечениях средней тяжести, тяжелых и крайне тяжелых у 37,7% больных имелись нарушения гемостаза — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания крови (ДВС-синдром), причем рецидивы кровотечения чаще всего были связаны с патологией системы гемостаза [6, 75]. Тромбозы и тромбоэмболии среди причин послеоперационной летальности составляют 14-21% [74]. В такой ситуации судьба больного зависит от своевременной диагностики патологии системы гемостаза и ее лечения. При этом для коррекции имеющихся нарушений часто требуется заместительная трансфузионная или антитромботическая терапия. Тромбозы и тромбоэмболии часто (около 60%) обусловлены наследственными или приобретенными тромбофилиями, требующими патогенетически обусловленных программ коррекции гемостаза [8].
   В диагностике и лечении нарушений гемостаза, особенно в экстренных ситуациях, весьма не редки ошибки [28-31]. Для понимания сущности расстройств гемостаза, принципов их диагностики и лечения врачу-клиницисту необходимо знать основы клинической гемостазиологии (современные представления о физиологии и патологии системы гемостаза, методы клинической и лабораторной диагностики расстройств гемостаза), а также алгоритмы диагностики и лечебной тактики при гемостазиопатиях. Однако эти вопросы недостаточно четко освещены в доступной для клиницистов монографической и периодической литературе.
   Система гемостаза в отечественной литературе обозначается различными терминами: свертывающая система крови [83], свертывающая и противосвертывающая системы крови [35]. Однако свертывание крови является лишь одной из функций этой физиологической системы организма. Как свертывание крови (коагуляция), так и вторая важнейшая функция системы гемостаза — обеспечение жидкого состояния крови в сосудистом русле — в конечном итоге определяются ее агрегатным состоянием (жидкость или

8

ВВЕДЕНИЕ

кровяной тромб). Поэтому вполне обоснованно эту систему организма академик АМН СССР О. К. Гаврилов предложил называть «системой регуляции агрегатного состояния крови — системой РАСК» [70]. Однако этот термин не получил распространения. В отечественной и зарубежной литературе наиболее распространенным стал термин «система гемостаза».
   Научное изучение системы гемостаза началось фактически во второй половине XIX в. отечественным ученым А. А. Шмидтом, который обосновал ферментативную природу свертывания крови, идущего в два этапа (образование тромбина и образование фибрина). Последующими исследованиями в разных странах было показано, что этот процесс является многоэтапным и в нем участвует большое число факторов плазмы, клеток крови и эндотелия сосудов.
   Изучением системы гемостаза занимается научно-практическая дисциплина, которую называют «коагулология» (учение о свертывании крови) [26, 60]. Вполне разумно, раз говорят о «системе гемостаза», и в соответствии с обозначениями других групп патологических расстройств (кардиопатии, энтеропатии и др.), Е. П. Иванов предложил в 1983 г. все нарушения гемостаза называть «гемостазиопатиями», а научную дисциплину, изучающую систему гемостаза и ее патологию, — «гемостазиологией» [38]. В настоящее время эта терминология, на наш взгляд, является наиболее обоснованной с научной и клинической точек зрения.
   Как и другие научные медицинские дисциплины, гемостазиология имеет экспериментальное (теоретическое) и клиническое направления.
   Клиническая гемостазиология — научно-практическая дисциплина, раздел гематологии и трансфузиологии, предметом изучения которой является клиническая физиология и патология системы гемостаза [30, 31].
   Основоположником отечественной клинической гемостазиологии является выдающийся отечественный ученый, хирург и трансфузиолог, с 1934 г. научный руководитель Ленинградского НИИ гематологии и переливания крови (ныне Российский НИИ гематологии и трансфузиологии) академик АМН СССР А. Н. Филатов (1902-1974). Он первым обратил внимание (еще в 1954 г.) на роль нарушений в системе гемостаза в хирургической практике, приводящих к кровотечениям и тромбоэмболиям. По инициативе А. Н. Филатова впервые в стране для своевременной диагностики и терапии тромбозов были созданы в службе скорой помощи Ленинграда специализированные бригады для оказания экстренной помощи больным с острыми тромбозами (1958 г.), острыми нарушениями мозгового кровообращения (1960 г.), реанимационно-гематологическая бригада для лечения больных с острыми кровотечениями (1965 г.), а в 1959 г. — центр по лечению (консервативному и хирургическому) больных гемофилией. Результатом их деятельности явилось существенное снижение летальности среди больных с тромбозами и патологическими кровотечениями. На основе ленинградского опыта реанимационно-гематологические бригады были организованы и в других городах (Москве, Витебске, Екатеринбурге). В связи с необходимостью клинико

9

ПРАКТИЧЕСКОЕ РУКОВОДСТВО ПО КЛИНИЧЕСКОЙ ГЕМОСТАЗИОЛОГИИ

лабораторных, научных и клинических исследований вопросов гемостазио-логии по инициативе А. Н. Филатова в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови впервые в стране (1963 г.) была организована лаборатория свертывания крови. На основе накопленного опыта уже в 1963 г. А. Н. Филатовым (совместно с М. А. Котовщиковой) была издана первая в нашей стране монография «Свертывающая система крови в клинической практике» [83], ставшая на многие годы настольной книгой для врачей (клиницистов и лаборантов). Под руководством А. Н. Филатова в Ленинградском НИИ гематологии и переливания крови были разработаны и внедрены в клиническую практику алгоритмы диагностики патологии гемостаза, программы гемостатической, антикоагулянтной и тромболитической терапии. А. Н. Филатов неоднократно в журнальных статьях, выступлениях на хирургических форумах освещал различные практически важные проблемы клинической гемостазиологии [82, 84]. В лаборатории препаратов крови института по инициативе А. Н. Филатова и под руководством проф. Л. Г. Богомоловой разрабатывались и внедрялись в клиническую практику гемостатические (гемостатические губки, фибриноген, тромбин и др.) и тромболитические препараты (фибринолизин, урокиназа, тромболитин). При экспериментальном и клиническом изучении этих препаратов А. Н. Филатов принимал непосредственное участие. Среди хирургов и врачей других специальностей А. Н. Филатов был непререкаемым авторитетом по вопросам патологии гемостаза.
   Значительный вклад в развитие отечественной клинической гемостазиологии внесли также директор Алтайского филиала Гематологического научного центра РАМН чл.-корр. РАМН З. С. Баркаган (1925—2006) и его ученики.
   Огромный вклад в развитие отечественной гемостазиологии был внесен не только представителями школ А. Н. Филатова (М. А. Котовщиковой, З. Д. Федоровой, Л. П. Папаян, А. С. Шитиковой, Ю. Л. Кацадзе и др.) и З. С. Баркагана (А. П. Момотом, А. Н. Мамаевым и др.), но и другими выдающимися учеными и клиницистами — Б. А. Кудряшовым, М. С. Мачабели, О. К. Гавриловым, В. П. Скипетровым, Б. И. Кузником, З. Д. Зубаировым, С. А. Васильевым, А. Д. Макацария и др.
   Частота расстройств системы гемостаза в клинической практике, затруднений и ошибок в их диагностике и терапии диктуют необходимость врачам различных клинических специальностей, особенно акушерам-гинекологам и хирургам, быть знакомыми с клиническими аспектами современной гемостазиологии. Только это позволит существенно улучшить результаты лечения и профилактики гемостазиопатий.
   В предлагаемом читателям практическом руководстве, на основании анализа литературы и собственного многолетнего клинического опыта диагностики и лечения гемостазиопатий, а также преподавания клинической гемостазиологии на циклах усовершенствования врачей, с клинических позиций даны современные представления о физиологии и патологии системы

10

ВВЕДЕНИЕ

гемостаза, алгоритмы клинико-лабораторной диагностики и лечения геморрагических диатезов и тромбофилий, которые встречаются как основное заболевание или осложнения различных заболеваний и травм, при оперативных вмешательствах и инвазивных методах диагностики. Поэтому оно предназначено для широкого круга врачей-клиницистов и врачей-лаборантов, преподавателей и учащихся (студентов, интернов, клинических ординаторов, аспирантов) медицинских вузов, а также системы последипломной подготовки врачей.
   Авторы выражают глубокую благодарность коллегам — рецензенту данного руководства, а также всем, оказавшим спонсорскую помощь, благодаря которой стало возможным его издание.

        Глава 1

        ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

Система гемостаза — функциональная физиологическая система, обеспечивающая гемостатический потенциал крови, необходимый для циркуляции крови в сосудистом русле и остановки кровотечения при повреждении сосудов [31].
   Гемостатическим потенциалом крови называют ее способность находиться в жидком состоянии или свертываться [31, 70].
   Экспериментальные и клинические данные указывают на многообразные функции системы гемостаза в организме. Она, наряду с другими физиологическими системами, участвует в обеспечении гомеостаза. Гомеостаз — это относительное динамическое постоянство показателей внутренней среды организма, а также все процессы адаптации и координации физиологических функций, обеспечивающие его единство и жизнедеятельность как в норме, так и в изменившихся условиях существования [23].
   Основными функциями системы гемостаза являются:
   1) обеспечение жидкого состояния крови в сосудистом русле, необходимого для нормального кровообращения;
   2) обеспечение нормальной резистентности сосудистой стенки (микрососудов);
   3) гемостаз, т. е. остановка кровотечения при повреждении сосудов;
   4) участие в репарации (заживлении) поврежденной сосудистой стенки.
   Кроме этого система гемостаза участвует в регуляции тканевого кровообращения (микроциркуляции), транскапиллярного обмена, в заживлении ран и других повреждений тканей, в процессе воспаления.
   Система гемостаза связана с системой крови, ибо в кроветворном костном мозге продуцируется один из важнейших факторов этой системы — тромбоциты, и иммунной системой, так как комплемент участвует в активации факторов системы гемостаза, а при аутоиммунных процессах могут вырабатываться аутоантитела-ингибиторы, инактивирующие факторы системы гемостаза. Имеются данные, что ф. XIII оказывает иммуносупрессивное действие на Т-лимфоциты и способствует пролиферации В-лимфоцитов [Шевченко Ю. Л. и др., 1998]. Поэтому при нарушениях в этих физиологических системах встречаются расстройства гемостаза.

12

Глава 1. ФИЗИОЛОГИЯ СИСТЕМЫ ГЕМОСТАЗА

   Как и другие физиологические системы, система гемостаза является многокомпонентной. В ней можно выделить следующие структурные компоненты [30, 31]:
   ♦ механизмы нервной и гуморальной регуляции (в центральной нервной системе имеются центры, регулирующие функциональное состояние системы гемостаза, оно зависит также от многих гормонов и других биологически активных веществ);
   ♦ органы системы гемостаза, в которых продуцируются или разрушаются факторы системы гемостаза — циркулирующая кровь, стенки сосудов, печень, кроветворный костный мозг, селезенка, легкие, почки, так как от их морфофункционального состояния зависит и функционирование системы гемостаза;
   ♦ факторы системы гемостаза (плазменные, клеточные, тканевые) — физиологически активные вещества, взаимодействие которых реализует функции этой системы.
   Факторы системы гемостаза по своей основной функции делят на две группы: свертывающее (прокоагулянтное) звено и противосвертывающее звено.
   Факторы свертывающего звена (прокоагулянты) участвуют в образовании кровяного и тромбоцитарного тромба. Их делят на плазменные прокоагулянты (являются нормальными компонентами плазмы крови), тромбоцитарные (находятся в тромбоцитах), тканевые (находятся в тканевых клетках), эритроцитарные и лейкоцитарные. Ведущее значение как в норме, так и в патологии имеют первые три группы факторов.
   Среди факторов противосвертывающего звена различают физиологические антикоагулянты (препятствуют образованию кровяного тромба), антиагрегационные факторы (препятствуют образованию тромбоцитарного тромба) и факторы фибринолиза (растворяют кровяной тромб).
   Морфологическими структурами, от которых непосредственно зависит гемостатический потенциал крови, являются стенка кровеносных сосудов (эндотелий и субэндотелиальный слой), плазма крови (прокоагулянты, физиологические антикоагулянты, факторы фибринолиза) и тромбоциты.
   Для понимания механизмов реализации основных функций системы гемостаза и их нарушений необходимо более подробное знакомство с факторами свертывающего и противосвертывающего звеньев.

        1.1. ПРОКОАГУЛЯНТЫ
Плазменные прокоагулянты по своей структуре являются гликопротеинами (за исключением ионов кальция), а по механизму действия — протеолитическими ферментами (сериновыми протеазами), за исключением фибриногена (является субстратом для тромбина [7, 8, 36]), ионов кальция — посредника при взаимодействии прокоагулянтов [35], ф. V и ф. VIII — кофакторов ф. IX [35], фактора Виллебранда — посредника адгезии и агрегации тромбоцитов [7, 87]

13