Клиническая генетика


В.Н. Горбунова
Д.Л. Стрекалов Е.Н. Суспинын Е.Н. Имянитов





КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА




Учебник для вузов







Рекомендуется ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздрава России к использованию в качестве учебника в образовательных учреждениях, реализующих образовательные программы высшего профессионального образования по дисциплине «Медицинская генетика» для специальности «Лечебное дело» и по дисциплине «Неврология, медицинская генетика» для специальности «Педиатрия», а также для дополнительного профессионального образования и подготовки врачей различных специальностей









Санкт-Петербург
ФОЛИАНТ 2015

УДК 616-007-05.1
ББК 52.5


       Рецензенты:
           Заведующий кафедрой медицинской генетики СГМУ,
           директор НИИ медицинской генетики СО РАМН, академик РАН В.П. Пузырев
           Главный специалист по медицинской генетике Санкт-Петербурга, заведующий лабораторией пренатальной диагностики наследственных
           и врожденных заболеваний НИИ АИГ СЗО РАМН, член-корр. РАМН В.С. Баранов
           Заведующий кафедрой генетики и биотехнологии СПбГУ,
           академик РАН С.Г. Инге-Вечтомов

       Авторы: В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов



       Горбунова В.Н. Клиническая генетика : Учебник /
           В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. — СПб: Фолиант, 2015. — 400 с.: ил. + 8 с. цв. вкл.


ISBN 978-5-93929-261-0



Обсуждается роль генетических факторов в этиологии и патогенезе различных болезней человека. Представлена общая характеристика и особенности наследования хромосомных, моногенных и многофакторных заболеваний. Дано клиническое и молекулярно-генетическое описание более 370 наследственных заболеваний, классифицированных по системному принципу. Особое внимание уделено клиническому полиморфизму и генетической гетерогенности наследственных патологий. Заключительные главы посвящены профилактике, фармакогенетике и возможностям лечения наследственных заболеваний. Для облегчения восприятия материала в конце каждой главы помещены алфавитные словари использованных генетических терминов и описываемых заболеваний. Учебник снабжен приложением, в котором рассмотрены методы современной клинической генетики, а также предметными указателями наследственных болезней и биохимических терминов.
Учебник предназначен для студентов, интернов, ординаторов, аспирантов и преподавателей специализированных кафедр медицинских вузов, слушателей постдипломного образования и практических врачей, интересующихся вопросами клинической генетики.












                           ©В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов, 2015
ISBN 978-5-93929-261-0    © ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2015

ОГЛАВЛЕНИЕ



Предисловие...................................................................... 7
Глава 1. Роль генетических факторов в этиологии и патогенезе различных болезней человека.................................................................. 11
      1.1. Наследственные и многофакторные заболевания.......................... 11
      1.2. Типы и номенклатура мутаций.......................................... 12
      1.3. Мутации и болезни.................................................... 18
      1.4. Структурный полиморфизм генома....................................... 19
Глава 2. Хромосомные болезни.................................................... 24
      2.1. Общая характеристика................................................. 24
      2.2. Трисомии............................................................. 25
      2.3. Числовые аномалии половых хромосом................................... 30
      2.4. Структурные аномалии хромосом........................................ 34
      2.5. Однородительские дисомии и геномный импринтинг....................... 38
      2.6. Заболевания с нестабильностью структуры хромосом..................... 40
Глава 3. Моногенные болезни..................................................... 43
      3.1. Общая характеристика................................................. 43
      3.2. Аутосомно-доминантный тип наследования............................... 46
      3.3. Аутосомно-рецессивный тип наследования............................... 48
      3.4. Сцепленный с полом тип наследования.................................. 49
      3.5. Нетрадиционные типы наследования..................................... 51
Глава 4. Многофакторные болезни................................................. 54
      4.1. Анализ генетических ассоциаций....................................... 54
      4.2. Полногеномное сканирование ассоциаций (GWAS)......................... 56
      4.3. Генетический контроль предрасположенности к сердечно-сосудистой патологии 59
      4.4. Генетическая предрасположенность к аутоиммунным заболеваниям......... 61
      4.5. Многофакторные заболевания, ассоциированные с полиморфизмом генов ферментов детоксикации ксенобиотиков...................................... 64
Глава 5. Генетика канцерогенеза................................................. 66
      5.1. Доминантные онкогены и супрессоры опухолей........................... 66
      5.2. Генетическая теория канцерогенеза.................................... 68
      5.3. Наследственные опухолевые синдромы................................... 70
Глава 6. Наследственные болезни обмена.......................................... 78

3

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

      6.1. Фенилкетонурия....................................................... 78
      6.2. Галактоземия......................................................... 81
      6.3. Лизосомные болезни накопления........................................ 82
      6.4. Пероксисомные болезни................................................ 89
Глава 7. Наследственные болезни нервной системы................................. 93
      7.1. Нейромышечные заболевания............................................ 93
         7.1.1. Прогрессирующие мышечные дистрофии.............................. 94
         7.1.2. Спинальные амиотрофии.......................................... 101
         7.1.3. Полиневропатии................................................. 103
         7.1.4. Нервно-мышечные каналопатии — миотонии и миоплегии............. 104
         7.1.5. Миастении...................................................... 106
      7.2. Наследственные заболевания с преимущественным поражением пирамидной и координаторной систем. Конформационные болезни мозга..................... 107
      7.3. Заболевания с преимущественным поражением экстрапирамидной системы. . . 110
      7.4. Факоматозы, или нейрокутанные синдромы.............................. 116
      7.5. Наследственные формы эпилепсии...................................... 121
Глава 8. Генетика в психиатрии................................................. 128
      8.1. Наследственная умственная отсталость................................ 128
      8.2. Симптоматические формы эпилепсии.................................... 132
      8.3. Болезнь Альцгеймера................................................. 135
      8.4. Генетические факторы риска больших психозов......................... 138
Глава 9. Наследственные болезни сердечно-сосудистой системы.................... 141
      9.1. Моногенные формы артериальной гипертензии........................... 141
      9.2. Наследственные кардиомиопатии....................................... 142
      9.3. Нарушения сердечного ритма.......................................... 147
      9.4. Врожденные пороки сердца............................................ 154
      9.5. Наследственные заболевания сосудов.................................. 157
      9.6. Нарушения липидного обмена.......................................... 158
Глава 10. Наследственные болезни легких........................................ 166
      10.1. Муковисцидоз....................................................... 166
      10.2. Недостаточность а1-антитрипсина.................................... 168
      10.3. Цилиарная дискинезия............................................... 169
      10.4. Наследственная недостаточность сурфактант-ассоциированных белков... 170
      10.5. Врожденный центральный гиповентиляционный синдром.................. 173
      10.6. Генетические факторы риска бронхиальной астмы...................... 173
Глава 11. Наследственные болезни органов пищеварительной системы............... 176
      11.1. Гликогенозы........................................................ 177
      11.2. Гепатолентикулярная дегенерация, или болезнь Вильсона-Коновалова... 178
      11.3. Гемохроматоз....................................................... 180
      11.4. Врожденные дефекты синтеза и транспорта желчных кислот............. 182
      11.5. Печеночная недостаточность, обусловленная дисфункцией митохондрий . . . . 183

4

ОГЛАВЛЕНИЕ

      11.6. Врожденная диарея и наследственные синдромы мальабсорбции......... 183
      11.7. Наследственный панкреатит......................................... 186
      11.8. Болезнь Гиршпрунга и другие воспалительные заболевания кишечника.. 187
Глава 12. Наследственные заболевания органов мочевыделительной системы........ 193
      12.1. Поликистоз почек.................................................. 193
      12.2. Нефронофтиз и нефролитиаз......................................... 195
      12.3. Нефротический синдром и фокальный сегментарный гломерулосклероз... 197
      12.4. Синдром Альпорта.................................................. 201
Глава 13. Наследственные эндокринопатии....................................... 205
      13.1. Альдостеронизм.................................................... 205
      13.2. Гипофизарный нанизм............................................... 207
      13.3. Болезни тиреоидного обмена........................................ 211
      13.4. Наследственные формы ожирения..................................... 212
      13.5. Сахарный диабет 1-го и 2-го типов................................. 215
Глава 14. Генетика пола и наследственные нарушения половой дифференцировки.... 221
      14.1. Этапы созревания половых клеток................................... 221
      14.2. Генетический контроль и наследственные нарушения половой дифференцировки......................................................... 222
      14.3. Мужское и женское бесплодие....................................... 226
      14.4. Адреногенитальный синдром......................................... 228
      14.5. Синдром тестикулярной феминизации................................. 231
Глава 15. Наследственные нарушения соединительной ткани....................... 235
      15.1. Наследственные нарушения белков внеклеточного матрикса............ 235
      15.2. Синдром Марфана................................................... 241
      15.3. Наследственные нарушения морфогенеза соединительной ткани......... 245
      15.4. Краниосиностозы................................................... 248
Глава 16. Наследственные болезни крови........................................ 256
      16.1. Группы крови АВ0 (АВН) и резус-фактор Rh.......................... 256
      16.2. Гемоглобинопатии.................................................. 260
      16.3. Наследственные анемии............................................. 263
      16.4. Гемофилия А и гемофилия В......................................... 267
      16.5. Болезнь Виллебранда............................................... 268
      16.6. Наследственные тромбофилии........................................ 269
Глава 17. Наследственные иммунодефициты....................................... 274
      17.1. Экспрессия генов иммуноглобулинов и Т-клеточных рецепторов........ 275
      17.2. Тяжелый комбинированный иммунодефицит............................. 276
      17.3. Простой вариабельный иммунодефицит................................ 279
      17.4. Хронический гранулематоз.......................................... 279
      17.5. Синдромальные формы наследственного иммунодефицита................ 282
Глава 18. Наследственные болезни сенсорных органов............................ 286
      18.1. Ретинопатии....................................................... 287

5

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

      18.2. Патология основных структур глазного яблока......................... 292
      18.3. Нистагм и глазной альбинизм......................................... 294
      18.4. Общая характеристика наследственных форм тугоухости................. 295
      18.5. Моногенная синдромальная тугоухость................................. 296
      18.6. Монотонная несиндромальная тугоухость............................... 298
Глава 19. Наследственные эктодермальные нарушения............................... 305
      19.1. Кожные аномалии в структуре наследственных синдромов................ 305
      19.2. Ихтиоз и кератоз.................................................... 307
      19.3. Буллезный эпидермолиз............................................... 310
      19.4. Глазокожный альбинизм............................................... 312
      19.5. Псориаз и атопический дерматит...................................... 313
      19.6. Другие эктодермальные нарушения в структуре наследственных синдромов . . 314
      19.7. Эктодермальная дисплазия............................................ 315
      19.8. Изолированная алопеция и гипотрихия................................. 318
      19.9. Аномалии роста и развития зубов..................................... 322
Глава 20. Генетика старения..................................................... 330
      20.1. Механизмы клеточного старения....................................... 330
      20.2. Синдромы преждевременного старения (прогерии)....................... 333
      20.3. Гены «старения» и «долголетия»...................................... 337
      20.4. Генетические особенности долгожителей............................... 340
Глава 21. Профилактика наследственных заболеваний............................... 342
      21.1. Медико-генетическое консультирование................................ 342
      21.2. Скринирующие программы.............................................. 343
      21.3. Пренатальная диагностика наследственных и врожденных заболеваний.... 347
Глава 22. Фармакогенетика....................................................... 352
      22.1. Наследственные медикаментозные идиосинкразии........................ 353
      22.2. Полиморфизм генов лекарственного метаболизма........................ 354
Глава 23. Лечение наследственных заболеваний.................................... 358
      23.1. Симптоматическое лечение............................................ 358
      23.2. Патогенетическое лечение............................................ 360
      23.3. Этиотропное лечение................................................. 364
Приложение. Методы клинической генетики......................................... 369
            1. Клинико-генеалогический метод.................................... 369
            2.  Цитогенетические методы......................................... 369
            3.  Биохимические методы............................................ 371
            4.  Молекулярно-генетические методы................................. 372
Указатель болезней.............................................................. 377
Указатель биохимических терминов................................................ 388
Рекомендуемая литература........................................................ 397

ПРЕДИСЛОВИЕ



В начале нового тысячелетия произошел огромный прогресс в молекулярной генетике — расшифрована структура генома человека. Это открытие привело к идентификации и определению молекулярной природы всех генов человека и кодируемых ими белков. В настоящее время идет планомерный поиск ассоциаций между структурными особенностями генов и болезнями человека, не только наследственными, но и наиболее распространенными многофакторными, или болезнями с наследственной предрасположенностью, составляющими более 90% всех социально значимых заболеваний.
   Идентифицированы гены и определены первичные биохимические дефекты для более чем 2000 моногенных болезней человека. Таким образом, созданы предпосылки для проведения индивидуальной ДНК-диагностики, в том числе и пренатальной, с целью профилактики тяжелых наследственных заболеваний и разработки патогенетических методов их лечения. Осуществляется интенсивный поиск генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность ко всем без исключения многофакторным болезням. Эти исследования привели к более глубокому пониманию, а иногда и кардинальному изменению представлений специалистов различных медицинских профилей об этиологии и патогенезе многих заболеваний человека.
   Параллельно с этими исследованиями огромными темпами совершенствуются молекулярно-генетические технологии, позволяющие, с одной стороны, тестировать структурные состояния генов у отдельных индивидуумов, а с другой — на уровне целого генома изучать закономерности развития нормальных и патологических процессов. Создается база для разработки новых персонализированных методов этиотропной и патогенетической терапии, направленных на лечение самого больного, а не болезни в целом.
   Таким образом, медицинская генетика вышла на принципиально новый уровень, и многие ее достижения активно используются в клинической практике. Развитие медицинской генетики происходит столь стремительно, что преподаватели медицинских вузов, включая институты последипломного образования, часто не успевают использовать новую информацию в учебном процессе. В отечественной литературе сведения по частным разделам молекулярной медицины можно найти в систематизированном виде лишь в редких монографиях и руководствах для врачей, но не в учебных пособиях.

7

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

Подавляющее большинство отечественных врачей не знакомы с современными методами медицинской генетики, что существенно ограничивает возможности клинического использования полученных в последние десятилетия выдающихся научных достижений в области генетики человека.
   В настоящем учебнике представлены основные положения современной клинической генетики. В первых главах рассмотрена роль генетических факторов в этиологии и патогенезе различных болезней человека, представлена общая характеристика и особенности наследования хромосомных, мо-ногенных и многофакторных заболеваний, а также онкологических болезней, обусловленных накоплением соматических мутаций в определенных генах. Следующие главы посвящены частным разделам клинической генетики. Особенностью учебника является то, что в нем проведена классификация наследственных заболеваний по системному принципу. Трудности подобной классификации связаны с синдромальным характером поражения, который наблюдается при многих моногенных болезнях, одновременным вовлечением в патологический процесс нескольких систем, органов и тканей больного. Преимуществом системной классификации является не только удобство для врачей различных специальностей, но и возможность обобщения молекулярных и биохимических нарушений, приводящих к развитию патологических процессов в разных системах организма.
   В отдельную главу выделены наследственные болезни обмена, так как для большинства из них характерно развитие патологических процессов во многих системах, при этом часто не удается выделить какую-то одну систему с ведущим поражением. В каждой из последующих глав содержится описание наследственных болезней, наиболее значимых для специалистов разных медицинских профилей — неврологов, психиаторов, кардиологов, пульмонологов, гастроэнтерологов, нефрологов, эндокринологов, гинекологов, диспластологов, гематологов, иммунологов, офтальмологов, сурдологов, дерматологов и геронтологов. Мы проводили подобное разделение, основываясь на ведущих клинических проявлениях этих заболеваний. При этом учитывали только те заболевания, для которых мутантные гены уже идентифицированы. Для преодоления трудностей, связанных с синдромальным характером заболевания, его описание помещали в главе, посвященной той системе, поражение которой является ведущим, и еще раз упоминали в главах, посвященных системам, которые поражаются менее часто или вторично.
   Дополнительно в большинстве глав представлена характеристика генетических факторов риска для распространенных многофакторных заболеваний, затрагивающих определенную систему. В рамках учебника невозможно дать описание всех моногенных заболеваний с патологией определенной системы. Поэтому мы ограничились только наиболее частыми и значимыми болезнями. Мы отдаем себе отчет в том, что этот выбор не всегда был объективным и иногда в большой степени определялся научными интересами авторов.

8

ПРЕДИСЛОВИЕ

   Всего нами проанализировано около 400 заболеваний. Для каждого из них представлена клиническая и молекулярно-генетическая характеристика, причем особое внимание уделено описанию фенотипического полиморфизма и генетической гетерогенности, характерных для многих наследственных заболеваний. Заключительные главы посвящены профилактике, фармакогенетике и возможностям лечения наследственных заболеваний. Для облегчения восприятия материала в конце каждой главы помещены алфавитные словари: в общих главах — это словари использованных генетических терминов, а в клинических главах — описываемых наследственных заболеваний и синдромов. Кроме того, учебник снабжен приложением, посвященным методам клинической генетики, причем особое внимание уделено современным методам молекулярной диагностики, удельный вес которой в клинической практике стремительно возрастает. Помещенные в конце учебника предметные указатели обсуждаемых болезней и биохимических терминов облегчают поиск нужной информации.
   В основу данного руководства положен 20-летний опыт преподавания предмета на кафедре медицинской генетики Санкт-Петербургского государственного педиатрического медицинского университета. Учебник предназначен для студентов, интернов, ординаторов и аспирантов медицинских вузов, а также практических врачей, интересующихся вопросами клинической генетики. Надеемся, что учебник будет востребован преподавателями специализированных клинических кафедр медицинских вузов для включения в соответствующие курсы сведений по молекулярной этиологии и патогенезу наследственных и многофакторных заболеваний с преимущественным поражением определенных систем.
   При подготовке учебника мы получали ценные советы и замечания от многих коллег. Прежде всего, мы хотим выразить благодарность заведующему кафедрой детских болезней Военно-медицинской академии чл.-корр. РАМН, профессору Н.П. Шабалову и профессору этой же кафедры В.Г. Арсентьеву за проявленный интерес к работе, внимательное прочтение рукописи и ценные замечания. Мы благодарны заведующему лабораторией соединительнотканных дисплазий ФМИЦ им. В.А. Алмазова профессору Э.В. Земцовскому за обсуждение спорных вопросов, касающихся наследственных нарушений соединительной ткани, заведующему кафедрой акушерства и гинекологии СПбГПМУ профессору С.Н. Гайдукову и канд. мед. наук К.Ю. Боярскому за сотрудничество при подготовке материала по наследственным болезням репродуктивной сферы, канд. мед. наук В.А. Макаровой, оказавшей неоценимую помощь в подготовке разделов, касающихся клинической неврологии, руководителю отдела медицинской биотехнологии РНЦРХТ МЗСР профессору О.А. Розенбергу за консультации по вопросам производства и использования легочного сурфактанта. Ценные замечания были получены нами по главам, посвященным наследственным болезням обмена и хромосомным болезням, от доцентов

9

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

кафедры медицинской генетики Е.И. Талалаевой и О.Г. Чиряевой, в течение многих лет преподающих эти вопросы студентам СПбГПМУ.
   Авторы выражают искреннюю благодарность за предоставленные фотографии больных главному врачу СПбГКУЗ МГЦ профессору О.П. Романенко (рис. 2.1, 2.6, 2.7, 2.10, 6.3, 6.6, 8.3), за фотографии кариотипов больных — сотрудникам лаборатории цитогенетики Медицинского центра им. Барзилая, Ашкелон, Израиль (рис. 1.2, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5, 2.9 и 2.10), за предоставленные иллюстрации результатов молекулярно-генетического обследования — ведущему научному сотруднику лаборатории пренатальной диагностики НИИАиГ д-ру биол. наук Т.Э. Иващенко (рис. 6.2, 7.3, 7.6, 7.8, 10.1, 14.2). Некоторые использованные нами фотографии имеются в свободном доступе в интернете (рис. 7.1, 13.2, 17.1, 19.4, 19.10, 19.11), и в частности в The Online Atlas of Oph-talmology (рис. 11.1, 15.2, 15.5, 18.1, 18.3, 18.4, 18.5, 19.2, 19.5).
   Мы признательны нашим рецензентам — зав. кафедрой медицинской генетики Сибирского МГУ, директору НИИ медицинской генетики СО РАМН академику РАН, д-ру мед. наук, профессору В.П. Пузыреву, зав. кафедрой генетики и биотехнологии СПбГУ академику РАН, д-ру биол. наук, профессору С.Г. Инге-Вечтомову и профессору этой кафедры д-ру биол. наук Л.А. Мамон, Главному специалисту Санкт-Петербурга по медицинской генетике, зав. лабораторией пренатальной диагностики наследственных и врожденных заболеваний чл.-корр. РАМН, д-ру мед. наук, профессору В.С. Баранову за оценку качества нашей работы, ее соответствия современным требованиям, предъявляемым к учебникам медицинских вузов по клинической генетике, и поддержку издания этого учебника.
   Работая над учебником, мы постоянно вспоминали безвременно ушедших из жизни наших товарищей и коллег, врачей-генетиков, доцентов кафедры медицинской генетики СПбГПМУ Виктора Глебовича Вахарловского и Вячеслава Вениаминовича Красильникова, посвятивших всю свою жизнь научным исследованиям в области клинической генетики и оказывавшим медицинскую помощь многим сотням больных с наследственной патологией. Своими знаниями и практическим опытом работы они охотно делились со студентами многих медицинских вузов Санкт-Петербурга и врачами, работающими в области практического здравоохранения в различных медицинских учреждениях России и за ее пределами. Мы благодарны судьбе за возможность общения с этими замечательными людьми и полученное от них при жизни разрешение на использование накопленного ими материала в наших учебных изданиях. В частности, рисунки 2.8, 2.12, 2.13, 2.14. 2.15, 2.16, 2.17, 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 6.7, 7.9, 7.10, 7.12, 8.1, 8.2, 13.1, 13.3, 15.1, 15.3, 15.4, 15.7, 15.8, 15.9, 15.11, 19.1, 19.6, 19.7, 19.8, 19.9, 20.2, 20.3, 20.4 взяты нами из атласа «Аномалии развития», изданного под редакцией В.В. Красильникова.

        Глава 1




                РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА




В настоящее время не вызывает сомнения участие генетических факторов в возникновении и развитии многих болезней человека, при этом вклад генетической составляющей в их этиологию и патогенез может быть различным.

        1.1. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И МНОГОФАКТОРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

С генетической точки зрения все болезни человека можно разделить на три группы:
   ♦ собственно наследственные болезни, куда входят хромосомные, генные и эпигенетические заболевания;
   ♦ болезни с наследственной предрасположенностью, которые называют многофакторными или комплексными;
   ♦ приобретенные болезни.
   Причиной развития наследственных болезней являются мутации в определенных генах или хромосомах, присутствующие в половых клетках родителей. Эти мутации могут передаваться потомству в ряду поколений. Хромосомные болезни вызваны нарушением числа либо структуры хромосом. Генные болезни обусловлены присутствием мутаций в генах. Наличие мутаций в одном гене приводит к развитию моногенного заболевания. Полигенные болезни обусловлены присутствием мутаций в нескольких генах. Эпигенетические заболевания связаны с нарушением регуляции работы генов. Проявления генных мутаций зависят от многих причин, в первую очередь от функции соответствующих генов, типов мутаций, характера доминирования, присутствия в гомо- или гетерозиготном состоянии. На проявление мутаций могут оказывать влияние состояния других генов или каких-то внешних факторов.
   Суммарная частота наследственных заболеваний среди новорожденных составляет 1,5%, из них на долю хромосомных болезней приходится 0,5% и моногенных — до 1%. На рубеже 80-х и 90-х годов прошлого века было показано, что к моногенным заболеваниям относятся наследственные опухолевые

11

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

синдромы, так как они обусловлены присутствием доминантных инактивирующих мутаций в определенных генах, получивших название генов-супрессоров опухолей (см. главу 8). Единственными клиническими проявлениями этих заболеваний являются новообразования, риск появления которых с возрастом достигает десятков процентов. Суммарная частота наследственных опухолевых синдромов в разных популяциях составляет 1—2%. Таким образом, они являются самыми распространенными моногенными заболеваниями, а общая частота наследственных заболеваний превышает 2,5%.
   Наследственные болезни не обязательно являются врожденными или семейными. Врожденными называются такие болезни, которые присутствуют у ребенка с момента рождения, хотя их диагностика может быть проведена значительно позднее. Они могут быть как наследственными, так и приобретенными, например, под действием тератогенных факторов или осложнений в родах. Семейными называются болезни, присутствующие у нескольких членов одной семьи. Они также могут быть наследственными или обусловливаться неблагоприятными внешними факторами, например неправильным питанием, вредными привычками или присутствием токсичных соединений в окружающей среде.
   Многофакторные заболевания развиваются вследствие комбинированного воздействия неблагоприятных внешних и генетических факторов риска, формирующих наследственную предрасположенность к заболеванию. При этом сами по себе генетические факторы риска недостаточны для развития заболевания. Более 90% всех болезней человека являются многофакторными. К ним относятся социально значимые хронические болезни, такие как артериальная гипертензия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярная болезнь, сахарный диабет, ожирение, бронхиальная астма, болезни опорно-двигательного аппарата, онкологические, желудочно-кишечные, эндокринные, психические, аутоиммунные и многие другие заболевания.

        1.2. ТИПЫ И НОМЕНКЛАТУРА МУТАЦИЙ

В широком смысле слова мутациями называются любые изменения последовательности нуклеотидов в ДНК. Применительно к наследственным заболеваниям мутациями называются такие нарушения в структуре ДНК, которые приводят к развитию патологических признаков. Генотипическая изменчивость определяется существованием различных структурных вариантов генов, или аллелей. При этом нормальная изменчивость связана с присутствием у разных индивидуумов нормальных аллелей генов, а патологическая изменчивость — с наличием множества мутантных аллелей, или мутаций. Те аллели, которые встречаются в популяциях с частотами, превышающими определенный предел, например 5%, называются полиморфными аллелями или полиморфизмами. Часто полиморфные аллели являются вариантами нормы. В том случае, когда они оказывают влияние на функцию генов, их называют функциональными полиморфизмами.


12

Глава 1. РОЛЬ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ В ЭТИОЛОГИИ И ПАТОГЕНЕЗЕ РАЗЛИЧНЫХ БОЛЕЗНЕЙ ЧЕЛОВЕКА

| Хромосомы |

| Нормальные |

| Мутантные |

*-Транслокация (взаимный обмен между 9 и X)
del(X) - Делеция в Х-хромосоме
dup-Дупликация в хромосоме 9
inv - Инверсия в Х-хромосоме
I - Изохромосома X по длинному плечу
    Точки разрывов в хромосомах




| Хромосомные |<--------------1 Мутации |---------------»| Генные

Рис. 1.1. Типы мутаций

   Мутации постоянно возникают в любых типах клеток в среднем с частотой 10⁻⁸-10⁻⁹ на один ген за одно поколение. Они могут возникать под действием как экзогенных, так и эндогенных факторов. Мутации, возникающие в период созревания половых клеток родителей (мутации de novo), приводят к гонадному мозаицизму, и в зависимости от стадии гаметогенеза могут присутствовать в одной гамете или в определенном проценте половых клеток. Мутации, возникающие в соматических клетках в период эмбриогенеза, приводят к соматическому мозаицизму, при котором мутации могут присутствовать только в части клеток, формирующих определенные органы или ткани. Соматические мутации в специфических генах, участвующих в контроле клеточного деления, пролиферации и дифференцировки являются причиной развития онкологических заболеваний, причем накопление подобных мутаций происходит в тех соматических клетках и тканях, которые затем вовлекаются в процесс неоплазии.
   Мутации могут быть хромосомными или генными. Их общая характеристика представлена на рис. 1.1.
   Хромосомные мутации делятся на числовые и структурные. Нарушения числа хромосом возникают вследствие их неправильного расхождения. Среди эндогенных факторов важную роль в нерасхождении хромосом играют процессы внутри- и внефолликулярного перезревания гамет. Многолетнее

13

В.Н. Горбунова, Д.Л. Стрекалов, Е.Н. Суспицын, Е.Н. Имянитов. КЛИНИЧЕСКАЯ ГЕНЕТИКА

Рис. 1.2. Триплоидия у плода 18 недель беременности 69XXY

пребывание ооцитов в фолликулах на фоне постоянно меняющегося гормонального фона, а также длительная миграция овулировавшей яйцеклетки к месту оплодотворения приводят к дегенеративным изменениям микротрубочек веретена деления и, как следствие, к нарушению сегрегации мейоти-ческих хромосом. Этим, в частности, объясняется повышение с возрастом беременной женщины частоты хромосомных аномалий у плода.
   К числовым изменениям хромосом относятся полиплоидии и гетеропло-идии. Полиплоидия — это изменение числа хромосом, кратное гаплоидному набору (триплоидия — рис. 1.2, тетраплоидия и т. п.). Гетероплоидия, или анеуплоидия, — это изменение числа отдельных хромосом (моносомия, трисомия, полисомия). Полиплоидия у человека обычно не совместима с жизнью и приводит к внутриутробной гибели.
   Наиболее частыми аномалиями числа хромосом являются моносомии и трисомии — отсутствие одной или существование трех гомологичных хромосом вместо обычных двух соответственно. Иногда количество добавочных хромосом может быть больше одной, тогда эти аномалии называются поли-сомиями.
   Изменения структуры хромосом называют хромосомными перестройками или аберрациями. Они связаны с возникновением одной или нескольких точек разрывов хромосом, которые приводят к потере или перегруппировке

14