Александр Лисица

Лечение бронхиальной астмы

Александр Лисица








    Лечение бронхиальной астмы

          Фосфолипидные препараты в комплексной терапии




















LAP LAMBERT Academic Publishing

Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.

Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются брендами соответствующих правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.

Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com

Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
AV Akademikerverlag GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия
Email / электронная почта: info@lap-publishing.com

Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-41266-0

Zugl./Утверд.: Москва, НИИ пульмонологии, 2006

Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 2013 AVAkademikerverlag GmbH &Co. KG
Alle Rechte vorbehalten. / Все права защищены. Saarbrucken 201 3

СОДЕРЖАНИЕ



Глава 1. Обзор литературы..................................................3
1.1. Введение. Современные представления об этиопатогенезе и лекарственной терапии бронхиальной астмы..........................3
     1.1.1. Введение..............................................3
     1.1.2. Основные аспекты этиологии и патогенеза бронхиальной астмы...........................................6
     1.1.3. Современная фармакотерапия бронхиальной астмы........13
     1.1.4. Перспективы создания новых лекарственных средств для терапии бронхиальной астмы......................21
1.2. Фосфолипиды: структурно-функциональные особенности и применение в клинике внутренних болезней.......................22
     1.2.1. Структурно-функциональные свойства фосфолипидов.......22
     1.2.2. Повреждение биологических мембран и их репарация с помощью фосфолипидов.......................................26
     1.2.3. Лекарственные средства на основе фосфолипидов.........30
     1.2.4. «Фосфоглив» - лекарственная композиция на основе соевого фосфатидилхолина и глицирризиновой кислоты..........32
     1.2.5. Применение фосфолипидных препаратов в пульмонологии..............................................35
Глава 2.
Материалы и методы исследования...................................37
2.1. Общая характеристика пациентов..............................37
2.2. Дизайн и протокол проведения исследования...................42
2.3. Характеристика исследуемых групп............................47
2.4. Методы обследования.........................................48

1

Глава 3. Результаты исследования........................................56
3.1. Методика ингаляционного введения препарата «Фосфоглив»....56
3.2. Клинико-функциональные данные.............................59
3.3. Клинико-лабораторные данные...............................69
3.4. Оценка безопасности ингаляционного введения препарата «Фосфоглив».....................................................85
Глава 4. Обсуждение полученных результатов..............................86
Заключение....................................................103
Список принятых сокращений....................................104
Библиография..................................................106

2

            Глава 1.

            Обзор литературы

            1.1. Современные представления об этиопатогенезе и лекарственной терапии бронхиальной астмы.


     1.1.1. Введение.
     Бронхиальная астма (БА) - представляет собой хроническое воспалительное заболевание воздухоносных путей, которое характеризуется их гиперреактивностью, проявляющейся повторяющимися эпизодами свистящих хрипов, одышки, чувства стеснения в груди и кашля, в частности ночью или ранним утром. Эти эпизоды обычно связаны с полностью или частично обратимой обструкцией дыхательных путей, купирующейся как самопроизвольно, так и на фоне лечения (GINA-2010) [Global Initiative for Asthma, National Institute of Health, National Heart Lung and Blood Institute, NHLBI/WHO Workshop report. Global strategy for asthma management and prevention. NHLBI/WHO workshop report n° 02-3659. January 1995, revised 2010].
     Бронхиальная астма является наиболее распространенным во всем мире хроническим заболеванием, представляющим значительную социальную проблему. БА возникает во всех странах, независимо от уровня развития, и за последние 20 лет распространенность этого заболевания значительно возросла.
     Эпидемиологические исследования свидетельствуют о том, что в России, как и в большинстве стран Европы, БА распространена как во взрослой популяции (около 5%), так и в детской (более 7% детей) (Биличенко Т.Н. с соавт., 1997; Емельянов А.В., Федосеев Г.Б. с соавт., 2002; Лютина Е.И. с соавт., 2004; Можина Л.Н. с соавт., 2005).
     В Глобальной стратегии лечения и профилактики БА, дополненной и пересмотренной в 2010 году (GINA-2010) прямо указывается, что основной целью терапии бронхиальной астмы является достижение и поддержание полного контроля над клиническим течением болезни. Традиционным и высоко

3

эффективным подходом в достижении вышеуказанной цели является применение ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) в сочетании с Р2-агонистами длительного действия (БАДД). Именно эти препараты являются «золотым стандартом» терапии, который в большинстве случаев позволяет достичь контроля над клиническими проявлениями БА. Эффект от такого сочетания препаратов очевиден, поскольку, каждый из них обладает хорошо изученными конкретными точками приложения, а их совместное действие вызывает синергизм в отношении подавления симптомов БА.
      Доказано, что применение ИГКС для терапии БА приводит к уменьшению симптомов астмы; снижению частоты, количества и степени тяжести обострений; улучшению показателей функции внешнего дыхания; снижению гиперчувствительности дыхательных путей и улучшению контроля воспаления; а также улучшению качества жизни пациентов и снижению смертности от БА (Fireman P., Prenner B., Vincken W. et al. Long-term safety and efficacy of a chlorofluorocarbon-free beclomethasone dipropionate extrafine aerosol Ann Allergy Asthma Immunol 2001; 86(5): 557-65. Suissa S., Ernst P., Benayoun S. et al. Low-dose inhaled corticosteroids and the prevention of death from asthma N Engl J Med 2000; 343(5): 332-336. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S.et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group N Engl J Med 1997; 337(20): 1405-1411. Fardon T.C., Burns P., Barnes M.L., Lipworth B.J. et al. A comparison of 2 extrafine hydrofluoroalkane-134a-beclomethasone formulations on methacholine hyperresponsiveness Ann Allergy Asthma Immunol 2006; 96(3): 422-430.)
      В то же время следует признать, что эффективность данной терапии не является гарантированной. Существуют определенные категории пациентов, у которых терапия комбинацией ИГКС и БАДД ограничена в силу приобретенной или врожденной резистентности рецепторного аппарата к лекарственным лигандам, сопутствующей патологии или развития нежелательных явлений (Godard P., Greillier P., Pigearias B. et al. Mantaining

4

asthma control in persistent asthma: Comparison of three strategies in a 6-month double-blind randomised study Respiratory Medicine 2008; 102: 1124-1131.). Этот факт обуславливает необходимость поиска новых патогенетически обоснованных подходов к медикаментозной терапии БА. Одним из таких подходов может стать терапия препаратами, способными восстанавливать биологическую мембрану клеток, поврежденных в ходе процессов воспаления. Повреждения структуры биомембран и сопряженных с ними мембранных белков (ферментов, рецепторов, транспортных и др.) нарушают нормальное течение многих внутри- и внеклеточных обменных процессов и функционирование клетки в целом. Наиболее универсальным механизмом повреждения клеточных мембран является гиперпродукция активных форм кислорода и азота (иначе называемых свободными радикалами), часто именуемая «окислительным стрессом». Дисбаланс в системе оксиданты-антиоксиданты приводит к окислительному ингибированию активности мембранных ферментов, что усугубляется изменениями физико-химических свойств липидного бислоя (Арчаков А.И., Бачманова Г.И., Гусева М.К., Ипатова О.М.. Княжев В.А., Лисов В.И., Скворцов И.А., Учайкин В.Ф., Тихонова Е.Г., Якубовский К.В., Цыганов Д.И. Композиция, обладающая свойствами репарировать биологические мембраны. Патент РФ на изобретение № 2133122 от 14.10.1998).
     Такие патофизиологические изменения являются одним из важных звеньев патогенетического порочного круга при развитии многих хронических воспалительных заболеваний, в том числе и БА. Следовательно, при восстановлении целостности биомембран, восстанавливается и морфофункциональная целостность клетки, что, в свою очередь, приводит к обрыву каскада воспалительных реакций и обеспечивает реализацию функционального ответа ткани и органа в целом. При этом наиболее универсальным мембранно-репарирующим агентом являются фосфолипиды, которые представляют собой естественный структурообразующий и функциональный компонент всех биомембран (Арчаков А.И., Бородин Е.А.

5

Восстановление фосфолипидами мембран микросом, поврежденных Fe-аскорбат-зависимым перекисным окислением липидов // Биологические науки. - 1986. - №7. - С. 30-35. Арчаков А.И., Карузина И.И. Микросомальное окисление. В энциклопедии: Современное естествознание. Молекулярные основы биологических процессов. - 2000. - Т.8. - С.261-267.).
     Именно эти предположения и послужили теоретической основой для организации данного исследования.

     1.1.2. Основные аспекты этиологии и патогенеза БА.
     Гиперреактивность бронхиальной         системы,     обусловленная
предсуществующими факторами, проявляется в бронхоконстриктивной реакции. Непосредственно на гладкомышечные клетки бронхов влияют: гистамин, ацетилхолин, метахолин, карбахол, лейкотриены и простагландины (Wenzel S.E. et al., 1989). Опосредованно - аллергены и физические раздражители - озон, фармакологические субстанции - PAF, брадикинин, капсаицин, аденозин, а также физические раздражители - холодный воздух, туман, пыль, табачный дым, дистиллированная вода, гипертонический раствор соли и физические нагрузки.
     Бронхиальная гиперреактивность вызывается и химическим раздражением. Это SO₂ (диоксид серы), NO2 (диоксид азота), и О₃ (озон). У человека доказана связь развития бронхиальной гиперреактивности с острым и хроническим вдыханием раздражающих паров и газов, дымов и пыли (Chan-Yeung M. et al., 1995; Krishna M.T. et al., 1995; Humbert M. et al., 1999).
     Сегодня лучше всего изучен фактор аллергии, как одна из причин БА. Как минимум 20% населения земного шара реагируют на аллергены окружающей среды выраженной воспалительной реакцией (Burrows B. et al., 1989; Pearce N. et al., 1999), причем эта особенность часто имеет наследственную предрасположенность (Holgate S.T., 1999; Holloway J.W. et al., 1999; Wiesch D.G. et al., 1999).

6

     Среди провоцирующих факторов и факторов риска развития аллергии особое значение имеют: резкое ухудшение экологии, в том числе за счет экологических катастроф планетарного масштаба (например, аварии на Чернобыльской атомной электростанции (Аммосова С.П., Чучалин А.Г. 1997); острый и хронический стресс; интенсивное развитие всех видов промышленности без достаточного соблюдения природоохранительных мер; бесконтрольное широкое применение медикаментов, особенно обладающих аллергенными свойствами и способных депонироваться в организме; широкое использование косметики и синтетических изделий; прочное внедрение в быт средств для дезинфекции и дезинсекции и пр.; изменение характера питания; появление новых аллергенов. Все это способствует широкому распространению аллергических заболеваний и в том числе БА.
     Вне зависимости от этиологии и степени тяжести, бронхиальная астма является болезнью, развитие которой связано с механизмами аллергии, Т-клеточного иммунитета и воспаления дыхательных путей (Del Prete G. et al., 1992; Абросимов В.Н., Порядин Г.В., 1994; Vignola A.M. et al., 1998). Это означает, что клинические симптомы БА могут не проявляться постоянно или периодически, однако воспалительные процессы в слизистой оболочке дыхательных путей протекают непрерывно в течение длительного времени (Kay A.B., 1991; Wooley K.L. et al., 1996; Holgate S.T. et al., 2000). Морфологические исследования у больных с бронхиальной астмой свидетельствуют о том, что даже в период стойкой ремиссии в воспалительном процессе в слизистой оболочке бронхов участвуют многие клетки и клеточные элементы, особенно тучные клетки, эозинофилы и Т-лимфоциты (Bradley B.L. et al., 1991; Vignola A.M. et al., 1999). Отмечается выраженная активация эозинофилов - клеток-маркеров бронхиальной астмы (Адо А.Д., 1978; Kroegel C. et al., 1990; Redington A.E. et al., 1997). В участках воспаления эозинофилы приобретают отличительные воспалительные черты: увеличиваются их размеры, повышается степень дегрануляции и происходит активный синтез пептидов (Kay A.B., 1991; Lampinen M. et al., 1999).

7

      Степень активности воспалительного процесса в бронхах оценивается по плотности эозинофильного инфильтрата, выявляемого морфометрическими методами (Bousquet J. et al., 1990, 2000; Holgate S.T., 1993). Воспалительный процесс затрагивает все структуры бронха: эпителиальный слой, базальную мембрану, лимфоидные узелки, сосуды и гладкие мышцы. Происходит десквамация эпителия, дезорганизация базальной мембраны, гипертрофия гладких мышц и слизистых желез, расширение сосудов, расположенных над базальной мембраной (Адо А.Д., 1978; Laitinen L.A. et al., 1994; Low R.B., 1999). Стенки бронхов инфильтрируются эозинофилами, тучными клетками и Т-лимфоцитами (Bradley B.L. et al., 1991; Vignola A.M. et al., 1999). Активность воспаления при бронхиальной астме характеризуется также высоким уровнем содержания оксида азота в выдыхаемом воздухе (Barnes P.J. et al., 1993; Hamid Q. et al., 1993; Kharitonov S.A. et al., 1994).
      Понимание бронхиальной астмы как воспалительного заболевания подтверждают многие морфологические исследования (Carroll N. et al., 1993; Laitinen L.A. et al., 1994; Pare P.D. et al., 1997). Морфологическое изучение бронхобиопсий при бронхиальной астме показало увеличение количества эффекторных клеток, развитие отека и клеточной деструкции в слизистой оболочке бронхов у больных бронхиальной астмой, а также полнокровие сосудов и увеличение проницаемости сосудистой стенки (Kroegel C. et al., 1990; Pare P.D. et al., 1997).
      Структурные изменения в бронхах вызывают прежде всего поллютанты и вирусные респираторные инфекции (Fraenkel D.J. et al., 1995; Chan-Yeung M. et al., 1995; Johnston S.L., 1998), приводящие к выраженной десквамации эпителия, гиперплазии железистых клеток и появлению участков метаплазии эпителия (Chan-Yeung M. et al., 1995; Corne J.M. et al., 1997). Об активности воспаления свидетельствует также дегрануляция тучных клеток и активация Т-лимфоцитов, число которых резко возрастает в лаважной жидкости (Bradley B.L. et al., 1991; Ying S. et al., 1995). Дегрануляция тучных клеток

8