Сахарный диабет, 2018, том 21, № 5

Сахарный
диабет 

 Том 21, №5 
Сентябрь-Октябрь 
2018

УЧРЕДИТЕЛИ: 
ФГБУ Национальный медицинский исследовательский 
центр эндокринологии Минздрава России
ОО Российская ассоциация эндокринологов

«САХАРНЫЙ ДИАБЕТ»:
Научно-практический рецензируемый медицинский 
журнал
Выходит 6 раз в год
Основан в 1998 году

ИНДЕКСАЦИЯ:
РИНЦ
(Russian Science 
Citation Index)
SCOPUS
Web of Sciences
(Emergine Sources 
Citation Index)
Ulrich’s Periodicals 
Directory
Google Scholar

WorldCat
SocioNet
Cyberleninka
DOAJ
ВАК
(Высшая аттестационная комиссия)
EBSCO
ResearchBib

*Первое место  в разделе "Медицина и здоровье" 
по двухлетнему импакт-фактору РИНЦ

КОНТАКТЫ РЕДАКЦИИ:
Адрес: 
117036, Россия, Москва ул. Дм. Ульянова, 11
E-mail: 
dia@endojournals.ru 
WEB: 
www.endojournals.ru 
Телефон: +7 (495) 668-2079 доб.6004
Факс: 
+7 (499) 124-6203

ОРИГИНАЛ-МАКЕТ ПОДГОТОВЛЕН:  ООО “УП ПРИНТ” 
Адрес: 
129626, Москва, 3-я Мытищинская ул., 16
Телефон: 8 (495) 980-9230
E-mail: 
up@up-print.ru 
WEB: 
www.up-print.ru 

Лицензия на издательскую деятельность Серия ИД № 03103 
от 26. 10. 2000 г. Код 221

Верстка Ю.Б. Бочаров
Оформление Ю.Б. Бочаров
Корректор Е.В. Селиверстова
Зам. директора М.Н. Батеха
Дизайн обложки А. Авдеева

Сдано в набор 22.08.18 г.
Подписано в печать 05.10.18 г.
Формат 60Х90/8
Печать офсетная
Усл. печ. лист 8. Тираж 5000 экз.
Отпечатано с готовых диапозитивов

Зарегистрирован в Министерстве печати и информации РФ
Рег. № 018338 от 17.12.98 г. 
Зарегистрирован в Федеральной службе по надзору в 
сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций 04.09.2014 Свидетельство ПИ № ФС77-59254

ПОДПИСКА: 
По каталогу «Роспечать» 
в любом отделении Почты России
20795 – подписной индекс

ПЕРЕВОД на английский при участии: 
ООО “Эко-Вектор”
Адрес: 
191186, Санкт-Петербург, Аптекарский переулок, д.3, 
Литера А, пом. 1Н. 
Телефон: 
8 (812) 648-83-66
E-mail: 
info@eco-vector.com 

© ОО "Российская ассоциация эндокринологов", 2018

ISSN 2072-0351 (Print)
ISSN 2072-0378 (Online)

Рекомендован ВАК

Импакт-фактор РИНЦ 2016
2,325*

ДВУХМЕСЯЧНЫЙ РЕЦЕНЗИРУЕМЫЙ
НАУЧНО-ПРАКТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ

ГЛАВНЫЙ РЕДАКТОР
ДЕДОВ И.И., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия)

ЗАМЕСТИТЕЛЬ ГЛАВНОГО РЕДАКТОРА
ШЕСТАКОВА М.В., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия)

НАУЧНЫЙ РЕДАКТОР
СМИРНОВА О.М., д.м.н., профессор (Москва, Россия)

ЗАВЕДУЮЩАЯ РЕДАКЦИЕЙ
ШАМХАЛОВА М.Ш., д.м.н. (Москва, Россия)

РЕДАКЦИОННАЯ КОЛЛЕГИЯ
АЛЕКСЕЕВ Л.П., д.м.н., профессор, член-корр. РАН (Москва, Россия)
АМЕТОВ А.С., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
АНЦИФЕРОВ М.Б., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
БАРАНОВ А.А., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия) 
БАРДЫМОВА Т.П., д.м.н., профессор (Иркутск, Россия)
БЕРШТЕЙН Л.М., д.м.н., профессор (Санкт-Петербург, Россия)
БОНДАРЬ И.А., д.м.н., профессор (Новосибирск, Россия)
ВАЛЕЕВА Ф.В., д.м.н., профессор (Казань, Россия)
ВОРОБЬЕВ С.В., д.м.н., профессор (Ростов-на-Дону, Россия)
ГАЛСТЯН Г.Р., д.м.н., профессор (Москва, Россия) 
ГУСЕВ Е.И., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия)
ДЕМИДОВА Т.Ю., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
ДОГАДИН С.А., д.м.н., профессор (Красноярск, Россия)
ЗАЛЕВСКАЯ А.Г., к.м.н., доцент (Санкт-Петербург, Россия)
КАНДРОР В.И., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
КАРПОВ Р.С., д.м.н., профессор, академик РАН (Томск, Россия)
КАРПОВ Ю.А., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
КЛИМОНТОВ В.В. д.м.н., профессор (Новосибирск, Россия)
КУРАЕВА Т.Л., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
ЛИПАТОВ Д.В., д.м.н. (Москва, Россия)
МАЙОРОВ А.Ю., д.м.н., (Москва, Россия)
МЕЛЬНИЧЕНКО Г.А., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия)
МКРТУМЯН А.М., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
МОХОРТ Т.В., д.м.н., профессор (Минск, Беларусь)
НЕЛАЕВА А.А., д.м.н., профессор (Тюмень, Россия)
НИКИТИН Ю.П., д.м.н., академик РАН (Новосибирск, Россия)
НОСИКОВ В.В., д.б.н., профессор (Москва, Россия)
ПАЛЬЦЕВ М.А., д.м.н., академик РАН (Москва, Россия)
ПЕТЕРКОВА В.А., д.м.н., профессор, академик РАН (Москва, Россия)
ПЕТУНИНА Н.А., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
РОДИОНОВА Т.И., д.м.н., профессор (Саратов, Россия)
СТАРОСТИНА Е.Г., д.м.н., профессор (Москва, Россия)
СУПЛОТОВА Л.А., д.м.н., профессор (Тюмень, Россия)
ФИЛИППОВ Ю.И., науч. сотр. (Москва, Россия)
ХАИТОВ Р.М., д.м.н., академик РАН (Москва, Россия)
ХАЛИМОВ Ю.Ш., д.м.н., профессор (Санкт-Петербург, Россия)
AVOGARO A., MD, PhD (Падуя, Италия)
BATTELINO TADEJ, MD, PhD (Любляна, Словения)
LEVIT Sh., M.D., PhD (Хадера, Израиль)
RASA I., MD, Lecturer (Рига, Латвия)

Редакция не несет ответственности за достоверность информации, опубликованной в рекламе

С
О
Д
Е
Р
Ж
А
Н
И
Е
T A B L E  O F  C O N T E N T S

ОРИГИНАЛЬНЫЕ СТАТЬИ
ORIGINAL STUDIES

А.А. Мосикян, А.Ю. Бабенко, Ю.А. Севастьянова, Р.В. Драй, 
Е.В. Шляхто 

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЭВОГЛИПТИНОМ 
В РОССИЙСКО-КОРЕЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ 
С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА 

333

A.A. Mosikian, A.Y. Babenko, Y.A. Sevastyanova, R.V. Drai, 
E.V. Shlyakhto

EFFECTIVENESS PREDICTION OF EVOGLIPTIN TREATMENT
IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS IN RUSSIAN-KOREAN
POPULATION 

А.Н. Сумин, Н.А. Безденежных, А.В. Безденежных, 
А.В. Осокина, О.В. Груздева, Е.В. Белик, О.Л. Барбараш

РОЛЬ ВПЕРВЫЕ ВЫЯВЛЕННОГО САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА 
В ФОРМИРОВАНИИ НЕБЛАГОПРИЯТНОГО ГОСПИТАЛЬНОГО 
ПРОГНОЗА КОРОНАРНОГО ШУНТИРОВАНИЯ

344

A.N. Sumin, N.A. Bezdenezhnykh, A.V. Bezdenezhnykh, 
A.V. Osokina, EV Belik, OV Gruzdeva, OL Barbarash

THE ROLE OF NEWLY DIAGNOSED DIABETES MELLITUS FOR 
POOR IN-HOSPITAL PROGNOSIS OF CORONARY ARTERY BYPASS 
GRAFTING 

Е.М. Клочихина, А.К. Ердяков, М.П. Морозова, 
С.А. Гаврилова, Е.С. Ахапкина, Е.В. Иванов, З.Н. Джемилова, 
Е.В. Артемова, А.Ю. Токмакова, В.Б. Кошелев, Г.Р. Галстян

ЭЛЕКТРИЧЕСКАЯ АКТИВНОСТЬ СЕТЧАТКИ У КРЫС 
СО СТРЕПТОЗОТОЦИН-ИНДУЦИРОВАННЫМ САХАРНЫМ 
ДИАБЕТОМ

356

E.M. Klochikhina, A.K. Erdyakov, M.P. Morozova, 
S.A. Gavrilova, E.S. Akhapkina, E.V. Ivanov, Z.N. Dzhemilova, 
E.V. Artemova, A.Y. Tokmakova, V.B. Koshelev, G.R. Galstyan

ELECTRICAL ACTIVITY IN RAT
RETINA IN A STREPTOZOTOCININDUCED DIABETES MODEL

ОБЗОР
REVIEW

И.И. Дедов, В.А. Ткачук, Н.Б. Гусев, В.П. Ширинский, А.В. 
Воротников, Т.Н. Кочегура, А.Ю. Майоров, М.В. Шестакова

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА И МЕТАБОЛИЧЕСКИЙ СИНДРОМ: 
МОЛЕКУЛЯРНЫЕ МЕХАНИЗМЫ, КЛЮЧЕВЫЕ СИГНАЛЬНЫЕ ПУТИ 
И ОПРЕДЕЛЕНИЕ БИОМИШЕНЕЙ ДЛЯ НОВЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ 
СРЕДСТВ

364

I.I. Dedov, V.A. Tkachuk, N.B. Gusev, V.P. Shirinsky, 
A.V. Vorotnikov, T.N. Kochegura, A.Y. Mayorov, M.V. Shestakova

TYPE 2 DIABETES AND METABOLIC SYNDROME: IDENTIFICATION 
OF THE MOLECULAR MECHANISMS, KEY SIGNALING PATHWAYS 
AND TRANSCRIPTION FACTORS AIMED TO REVEAL NEW 
THERAPEUTICAL TARGETS 

A. Avogaro

МЕХАНИЗМЫ КАРДИОПРОТЕКЦИИ НЕИНСУЛИНОВЫХ 
САХАРОСНИЖАЮЩИХ ПРЕПАРАТОВ 
376
A. Avogaro

MECHANISMS OF CARDIOVASCULAR PROTECTION OF NONINSULIN ANTIDIABETIC MEDICATIONS 

S. del Prato, F. Indovina, P. Falcetta

САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 2 ТИПА. КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ 
НА СТАРТЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ
386
S. del Prato, F. Indovina, P. Falcetta

TYPE 2 DIABETES MELLITUS. FROM THE START – COMBINATION 
THERAPY 

P. Fioretto, A. Frascati

РОЛЬ ПРЕПАРАТОВ ИНКРЕТИНОВОГО РЯДА В ЛЕЧЕНИИ 
ДИАБЕТИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
395
P. Fioretto, A. Frascati

ROLE OF INCRETIN BASED THERAPIES IN THE TREATMENT OF 
DIABETIC KIDNEY DISEASE 

E. Standl

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ ПРИ ДИАБЕТЕ: 
ОТ ПОВЫШЕННОГО РИСКА ДО ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ
399
E. Standl

HEART FAILURE IN DIABETES: FROM AN INCREASED RISK 
TO A TREATMENT TARGET 

О.С. Деревянко, Л.И. Ибрагимова, М.Р. Рагимов, 
Т.В. Никонова

АУТОИММУННЫЙ ГАСТРИТ КАК КОМОРБИДНАЯ ПАТОЛОГИЯ 
ПРИ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ 1 ТИПА 

404

O.S. Derevyanko, L.I. Ibragimova, M.P. Ragimov, 
T.V. Nikonova

AUTOIMMUNE GASTRITIS: COMORBID PATHOLOGY IN TYPE 1 
DIABETES

А.В. Витебская, А.Б. Малахов, А.Ю. Ртищев

ВАКЦИНАЦИЯ И САХАРНЫЙ ДИАБЕТ 1 ТИПА У ДЕТЕЙ
409
A.V. Vitebskaya, A.B. Malahov, A.Y. Rtishchev

VACCINATION AND DIABETES MELLITUS TYPE 1 IN CHILDREN 

И.В. Мисникова, В.А. Губкина, А.В. Древаль

РОЛЬ ОБУЧЕНИЯ ПРАВИЛЬНОЙ ТЕХНИКЕ ИНСУЛИНОВЫХ 
ИНЪЕКЦИЙ В ДОСТИЖЕНИИ КОНТРОЛЯ ГЛИКЕМИИ
419
I.V. Misnikova, V.A. Gubkina, A.V. Dreval

THE ROLE OF PROPER INSULIN INJECTION TECHNIQUE TRAINING 
FOR ACHIEVING OF GOOD GLYCAEMIC CONTROL

КЛИНИЧЕСКИЙ СЛУЧАЙ
CASE REPORT

Е.В. Мишарина, А.В. Тиселько, М.И. Ярмолинская., 
И.Ю. Коган, Е.И. Абашова, Н.В. Боровик

ЭКСТРАКОРПОРАЛЬНОЕ ОПЛОДОТВОРЕНИЕ КАК МЕТОД 
ЛЕЧЕНИЯ БЕСПЛОДИЯ У ЖЕНЩИН С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 
1 ТИПА

425

E.V. Misharina, A.V. Tiselko, M.I. Yarmolinskaya,
 I.Y. Kogan, E.I. Abashova, N.I. Borovik

IN VITRO FERTILIZATION AS A METHOD
OF INFERTILITY TREATMENT IN WOMEN
WITH TYPE 1 DIABETES MELLITUS

| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

ПРЕДИКТОРЫ ЭФФЕКТИВНОСТИ ТЕРАПИИ ЭВОГЛИПТИНОМ В РОССИЙСКОКОРЕЙСКОЙ ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА 

 Received: 26.01.2018. Accepted: 07.08.2018.
© Russian Association of Endocrinologists, 2018

© А.А. Мосикян1, А.Ю. Бабенко1*, Ю.А. Севастьянова2, Р.В. Драй2, Е.В. Шляхто1

1Национальный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова, Санкт-Петербург
2ГК «Герофарм», Санкт-Петербург

ОБОСНОВАНИЕ. Индивидуализированный подход к назначению терапии в настоящее время из теории становится 
частью рутинной клинической практики. Уже накоплено немало данных по предикторам гипогликемической эффективности препаратов класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 (иДПП-4), представленных на международном 
рынке, однако подобных работ для нового лекарственного препарата – эвоглиптина – до сих пор не проводилось.

ЦЕЛЬ. Определить клинико-лабораторные предикторы гипогликемической эффективности эвоглиптина.

МЕТОДЫ. Ретроспективное исследование базы данных ранее проведенного рандомизированного клинического 
испытания по сравнению эффективности и безопасности эвоглиптина и ситаглиптина, построение однофакторных 
и многофакторной модели линейной регрессии для показателя «снижение гликированного гемоглобина (HbA1c) через 24 недели терапии».

РЕЗУЛЬТАТЫ. В российской субпопуляции снижение HbA1c через 24 нед терапии отрицательно коррелировало со значением соотношения концентраций триглицеридов и липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) – метаболическим 
индексом (МИ) (p=0,046), а в южнокорейской – положительно коррелировало со значением HbA1c на старте терапии 
(p<0,0001). Для повышения статистической мощности данные российской и корейской субпопуляций были объединены. При объединении данных была получена положительная корреляция с исходным HbA1c (р<0,0001) и со значением десятичного логарифма индекса НОМА-В (р=0,0042), а также – отрицательная со значением десятичного логарифма МИ (р=0,0057), концентрацией фосфора в венозной крови (р=0,014) и приемом статинов (0,044). Не было 
получено корреляции между снижением HbA1c через 24 нед и индексом массы тела, длительностью сахарного диабета (СД) и концентрацией С-пептида в плазме крови. У пациентов, достигших целевого значения HbA1c<7,0% через 
24 нед терапии, было выше исходное значение индекса НОМА-В (53,22±36,95 и 39,67±24,74 соответственно, р=0,033), 
а также отмечалась тенденция к более высокой исходной концентрации ЛПВП (1,36±0,28 и 1,26±0,26 ммоль/л соответственно, р=0,076) и к более низкому МИ (0,87±0,70 и 1,48±0,95 соответственно, р=0,079).

ЗАКЛЮЧЕНИЕ. Пациент, который получит максимальную гликемическую выгоду от применения эвоглиптина, – 
это пациент с более высоким индексом НОМА-В, с меньшим МИ и с низко-нормальной концентрацией фосфора 
в плазме крови. МИ при этом является предиктором, специфическим для российской популяции. Полученные данные поднимают вопрос о наличии различий в предикторах ответа на терапию отдельными представителями класса 
иДПП-4, что требует тщательного анализа предикторов для каждого представителя этого класса.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: сахарный диабет; персонализированная медицина; иДПП-4; предикторы ответа; эвоглиптин

EFFECTIVENESS PREDICTION OF EVOGLIPTIN TREATMENT IN TYPE 2 DIABETES MELLITUS 
IN RUSSIAN-KOREAN POPULATION 

© Anna A. Mosikian1, Alina Y. Babenko1*, Yulia A. Sevastyanova2, Roman V. Drai2, Evgenij V. Shlyakhto1

1National Almazov North-West Medical Research Centre, Saint-Petersburg, Russia
2Geropharm, Pharmaceutical Company, Saint-Petersburg, Russia

BACKGROUND: Individualized treatment has already become a part of a routine clinical care. Many data on the eff ectiveness prediction of commercially available DPP-4 inhibitors had been published, but not on the eff ectiveness prediction of 
evogliptin.

AIM: To reveal the clinical characteristics and metabolic predictors of better hypoglycemic response to evogliptin. Matherials 
and methods: We have conducted a retrospective study, based on the data of a randomized clinical trial comparing eff ectiveness and safety of evogliptin and sitagliptin in Russian and Korean subpopulations. We provide univariate linear regression 
models for separate subpopulations and a multivariate stepwise regression model for the combined subpopulation. HbA1c 
change after 24 weeks of evogliptin treatment was a primary endpoint and a dependent variable in the analysis.

RESULTS: The decrease of HbA1c after 24 weeks of treatment with evogliptin in Russian subpopulation negatively correlates 
with triglycerides/HDL level (p = 0,046). In South Korean subpopulation it correlates positively with HbA1c level at baseline 

 
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 334
ORIGINAL STUDY

В последние годы концепция персонализированной 
медицины (personalized medicine) стала важной частью 
развития современной фармакотерапии [1]. Ключевая 
концепция такого подхода, «лечение верным препаратом в верной дозе верного пациента» (“therapy with the 
right drug at the right dose in the right patient”), была определена в 2000 г. [2] и по настоящее время не изменилась. 
Точная медицина (precision medicine) является одновременно и более актуальным названием для персонализированной медицины, и одним из компонентов персонализированной медицины и концентрируется прежде 
всего на подборе лекарственного средства с учетом 
индивидуальных характеристик пациента, а не на разработке уникальных лекарственных средств для малых 
групп потребителей [3]. Точная медицина становится 
особенно актуальной при необходимости назначения 
лекарственных препаратов на длительный срок при хронических заболеваниях. 
Эвоглиптин – гипогликемическое лекарственное 
средство класса ингибиторов дипептидилпептидазы-4 
(иДПП-4), назначаемое пациентам с сахарным диабетом 
2 типа (СД2) [4]. Для данного класса гипогликемических 
лекарственных препаратов к настоящему моменту накоплено немало информации о факторах, ассоциированных с индивидуальной вариабельностью гипогликемического ответа. Снижение гликированного гемоглобина 
(HbA1c) было тем более выражено, чем выше был HbA1c 
на старте терапии [5, 6], но в то же время иДПП-4 обладают умеренным гипогликемическим эффектом [5], в связи 
с чем ответ на терапию по параметру HbA1c<7,0% ожидается у пациентов с умеренным повышением данного 
показателя: вероятность достижения целевого значения 
HbA1c понижается на 36% с увеличением HbA1c на 1% [7]. 
Эта корреляция подтверждается и в более раннем мета-анализе [8]. Эффективность иДПП-4 также отрицательно коррелирует с длительностью течения СД2 [7], 
индексом массы тела (ИМТ) и анамнезом ишемической 
болезни сердца [6]. Кроме того, назначение иДПП-4 
в комбинации с метформином повышает эффективность 
терапии в 2,6 раза по сравнению с монотерапией иДПП-4, 
тогда как совместное назначение иДПП-4 и комбинации 
метформина и препарата сульфонилмочевины только 
на 42% эффективнее монотерапии иДПП-4 с точки зрения вероятности достижения целевых значений HbA1c 
(<7,0%) [7]. При добавлении иДПП-4 к монотерапии препаратами сульфонилмочевины вероятность достижения 
оптимального контроля гликемии (<7,0%) повышалась 

менее чем на 35%, и это повышение не было статистически значимым (р=0,07). Добавление иДПП-4 к монотерапии препаратами сульфонилмочевины, по-видимому, 
вовсе не является оправданным, так как дополнительное 
снижение HbA1c не превышало 0,25% в группе пациентов 
с исходным HbA1c в диапазоне 7,5–9,0% (р=0,10) и было 
равным в среднем 0,88%, если исходный HbA1c превышал 9,0% (р=0,08) [7]. 
Еще одним фактором, ассоциированным с большей 
эффективностью иДПП-4, является азиатский этнос пациента [9], однако авторы мета-анализа, по результатам 
которого выделен данный фактор, не исключают роль 
конфаундинга: ИМТ пациентов азиатской этнической 
группы был меньше, чем у европеоидной группы, при 
этом ИМТ коррелирует с чувствительностью к инсулину [10], которая различается у этнических групп [11]. 
Тем не менее полученные результаты остаются статистически значимыми после поправки на ИМТ [9]. Кроме того, 
в малазийской популяции было показано, что пациенты 
с содержанием триглицеридов <1,7 ммоль/л (р=0,041), 
диастолическим артериальным давлением <90 мм рт. ст. 
(р=0,046) и KCNJ11 rs2285676 (генотип CC) (р=0,042) чаще 
достигают HbA1c<7,0% [12]. 
При этом следует отметить, что KCNJ11 является геном, наиболее часто обсуждаемым в качестве предиктора ответа на терапию препаратами сульфонилмочевины, 
а не иДПП-4 [13]. Признанным генетическим предиктором ответа на иДПП-4, в свою очередь, является CTRB1/2 
rs7202877 (генотип TТ) – у носителей данного генотипа 
было зарегистрировано снижение HbA1c, на 0,5% большее, чем у носителей генотипа CTRB1/2*TG, при этом 
84% пациентов исследуемой субпопуляции получали 
ситаглиптин [14]. Среди других генов, варианты которых ассоциированы с риском развития СД2, особенно 
следует выделить TCF7L2 rs7903146. Носители TCF7L2*ТТ 
имели меньшее снижение HbA1c в ответ на терапию линаглиптином по сравнению с носителями TCF7L2*СС (0,57% 
и 0,82% соответственно, р=0,018), а эффективность линаглиптина у носителей TCF7L2*СТ не отличалась от таковой у носителей TCF7L2*СС [15]. 
К настоящему времени также накоплены данные 
о клинико-лабораторных факторах, влияющих на эффективность отдельных представителей данной группы. Была получена информация о прямой корреляции 
снижения HbA1c и концентрации С-пептида в плазме 
крови натощак при приеме ситаглиптина и вилдаглиптина [16, 17]. Однако эффективность иДПП-4 уменьшается 

(p < 0,0001). In order to increase the statistical power of the analysis the data of both populations were combined. According 
to the combined data, the decrease of HbA1c after 24 weeks of treatment with evogliptin positively correlates with HbA1c level at baseline (p<0.0001) and log(HOMA-B) (p=0.0042), and it negatively correlates with log(triglycerides/HDL) (p=0.0057), 
blood phosphorous concentration (p=0.014) and statin treatment (p=0.044). No correlation of HbA1c change at week 24 was 
observed with body mass index, diabetes duration and blood C-peptide concentration. Patients able to achieve HbA1c<7,0 
% had higher HOMA-B (53.22 ± 36.95 и 39.67 ± 24.74, respectively, р=0.033) and were tend to have higher HDL concentration (1.36 ± 0.28 и 1.26 ± 0.26 mmol/l, respectively, р=0.076) and lower triglycerides to HDL ratio (0.87 ± 0.70 и 1.48 ± 0.95, 
respectively, р=0.079).

CONCLUSION: A patient, who benefi ts more when treated with evogliptin, has higher HOMA-B, lower triglycerides to HDL 
ratio and phosphorous concentration in the 1-2 quartiles of the normal range. Triglycerides to HDL ratio is, probably, a specifi c eff ectiveness predictor for Russian, but not for Korean subpopulation. These data prove the diff erence in eff ectiveness 
prediction for diff erent drugs of DPP-4 inhibitors group and reveal the need of further investigation.

KEY WORDS: diabetes mellitus; personalized medicine; DPP-4 inhibitors; effi  cacy prediction; evogliptin

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

по мере увеличения инсулинорезистентности. Отсутствие метаболического синдрома было ассоциировано 
с более выраженным снижением HbA1c при приеме линаглиптина [18]. В то же время было показано, что при смене 
препарата сульфонилмочевины на ситаглиптин или вилдаглиптин более высокий индекс инсулинорезистентности (HOMA-IR) ассоциирован с большей эффективностью 
последних относительно исходной терапии [17]. Вероятным объяснением этого факта является более высокая 
экспрессия ДПП-4 как в подкожной, так и в висцеральной 
жировой ткани [19] и, соответственно, большее количество субстрата для действия иДПП-4. 
Для ситаглиптина в отдельности показана прямая корреляция между эффективностью лекарственного препарата и постпрандиальной глюкозой плазмы крови [20]. 
Между тем есть предикторы, имеющие разнонаправленное значение при терапии отдельными представителями 
данной группы. Так, обнаружена отрицательная корреляция между эффективностью ситаглиптина и возрастом 
пациентов [20, 21], тогда как алоглиптин продемонстрировал более высокую эффективность у пациентов старше 65 лет [22]. В то же время было показано, что иДПП-4 
как класс препаратов имеют большую эффективность, 
чем метформин, у пожилых пациентов в качестве первой 
линии терапии [8], однако в более поздних исследованиях не было выявлено статистически значимых корреляций между эффективностью класса иДПП-4 в целом 
и возрастом пациента [5, 7]. 
Таким образом, накопленные данные позволяют выделить потенциальные факторы, ассоциированные с эффективностью эвоглиптина как представителя класса иДПП-4. 

ЦЕЛЬ

Настоящее исследование имело целью определить 
уникальные факторы, ассоциированные с выраженностью гипогликемического эффекта эвоглиптина. 

МЕТОДЫ

Дизайн исследования
Ретроспективное исследование на основании предоставленной базы данных ранее проведенного двойного 
слепого рандомизированного клинического испытания 
по сравнению эффективности и безопасности эвоглипти
на 5 мг и ситаглиптина 100 мг. 

Критерии соответствия
В анализ были включены данные 140 пациентов с СД2 
на монотерапии метформином, принимавших эвоглиптин в дозе 5 мг в рамках двойного слепого контролируемого рандомизированного клинического испытания 
по сравнению эффективности и безопасности эвоглиптина 5 мг и ситаглиптина 100 мг. Пациенты принимали препарат ежедневно в течение 24 нед. Эффективность гипогликемической терапии оценивалась по изменению HbA1c 
через 24 нед относительно исходного уровня (непосредственно перед началом терапии). 

Условия проведения
 Пациенты, данные которых были включены в настоящий анализ, были рекрутированы на базе 33 клинических центров, 6 из которых расположены на территории 
Российской Федерации, а 27 центров – на территории 
Южной Кореи.

Продолжительность исследования
Клиническое исследование, данные которого были 
использованы для настоящего анализа, состояло из периода скрининга (2 нед) и периода лечения (24 нед). 

Основной исход исследования
Поскольку настоящее исследование является ретроспективным и имеет целью определить факторы, ассоциированные с лучшим гипогликемическим эффектом 
эвоглиптина, понятие первичной конечной точки в классическом понимании в данном случае неприменимо. 
При нижеописанном подходе к анализу данных исходами исследования являются все факторы, имеющие статистическую значимость.

Ковариаты, включенные в анализ
В первичный анализ были включены ковариаты, которые коррелировали с эффективностью других иДПП-4 
по данным обзора литературы, а также не вошедшие 
в этот перечень ковариаты, влияние которых предполагалось в связи с их клинической значимостью. Дополнительно были рассчитаны значения индексов инсулинорезистентности HOMA-IR и функции бета-клеток НОМА-В, 
количественный индекс контроля чувствительности 

Таблица 1. Ковариаты, включенные в первичный анализ

Демографические параметры
Лабораторные показатели
Пол, возраст
Гликемический контроль (HbA1c, глюкоза плазмы натощак, концентрация 
С-пептида и инсулина)

Показатели липидограммы (общий холестерин, ЛПНП, ЛПВП, 
триглицериды)

Ионный состав крови (натрий, калий, кальций, фосфор, хлорид анион)
прочие показатели (креатинин, альбумин в сыворотке крови, 
концентрация АЛТ)

Антропометрические параметры

Индекс массы тела

Инструментальные показатели

Систолическое и диастолическое 
артериальное давление

Расчетные индексы 

HOMA-IR, HOMA-B, QUICKI, ТГ/ЛПВП

Прочие лекарственные препараты
Анамнестические данные

иАПФ, БРА, бета-блокаторы, статины
АГ, ИБС, ХСН, длительность СД

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

 
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 336
ORIGINAL STUDY

к инсулину QUICKI (quantitative insulin-sensitivity check 
index) [23, 24] и соотношение содержания триглицеридов к липопротеидам высокой плотности (ЛПВП) – метаболический индекс (МИ) [25, 26]. Список включенных в 
первичный анализ ковариат приведен в табл. 1. Все значения были получены непосредственно перед началом 
терапии.

Методы регистрации исходов
Регистрация всех демографических, антропометрических, лабораторных, инструментальных и анамнестических ковариат производилась в соответствии с протоколом исследования ЭВОКОМБИ при его проведении. 
В настоящем исследовании новые исходы не регистрировались. 
Индекс HOMA-IR рассчитывался по формуле:
HOMA-IR = ((глюкоза натощак (ммоль/л)) * 
(инсулин натощак (мкЕд/мл))) / 22,5.
Индекс НОМА-В рассчитывался по формуле:
НОМА-В = (20 * инсулин натощак (мкЕд/мл))/ 
(глюкоза натощак (ммоль/л) - 3,5).
Индекс QUICKI рассчитывался по формуле:
QUICKI = 1 / (log (инсулин натощак (мкЕд/мл)) + 
log (глюкоза натощак (ммоль/л) * 18).

Этическая экспертиза
Все основные документы исследования ЭВОКОМБИ 
были представлены в независимые этические комитеты 
исследовательских центров, согласно установленным 
процедурам таких комитетов. Условием для проведения клинического исследования являлось Разрешение 
№129 МЗ РФ от 20.02.2016 г. и одобрение исследования 
Советом по этике (Заключение заседания Совета по этике №118 от 02.02.2016 г.). В Корее разрешение Министерства по безопасности пищевых продуктов и медикаментов (Ministry of Food and Drug Safety) на проведение 
клинического исследования было получено 11.04.2013 г. 
(Разрешение №11953). Разрешение на предоставление 
данных ГК «Герофарм» для проведения ретроспективного анализа было получено.

Статистический анализ
Базовые характеристики включенных пациентов 
представлены в виде среднее ± стандартное отклонение – для непрерывных переменных или количество пациентов (%) – для категориальных данных. 
Первичная конечная точка оценки эффективности 
эвоглиптина – изменение HbA1c через 24 нед терапии. 
Для определения факторов, коррелирующих с эффективностью терапии эвоглиптином через 24 нед в российской и корейской субпопуляциях по отдельности, была 
использована однофакторная модель линейной регрессии. Анализ объединенной базы данных производился 
с использованием многофакторной модели линейной 
регрессии (stepwise regression model). Для оценки вероятности влияния конфаундеров на коэффициенты полученной многофакторной модели дополнительно была 
использована однофакторная модель линейной регрессии с определением коэффициентов В и r для факторов, 
включенных в многофакторную модель. 
Вторичная конечная точка оценки эффективности 
эвоглиптина – достижение пациентом HbA1c ≤7,0% че
рез 24 нед терапии. Сравнение групп (достигли ≤7,0% 
и не достигли ≤7,0%) производилось посредством критерия Манна-Уитни – для непрерывных переменных и теста хи-квадрат с поправкой Йейтса на непрерывность – 
для бинарных переменных.
Значение р<0,05 соответствовало статистической 
значимости. Недостающие данные не замещались, пациенты с отсутствующим значением переменной, используемой в многофакторной линейной модели, исключались из анализа. Статистический анализ был проведен 
с использованием программного пакета R x64 version 
3.2.3 for Windows.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Объекты исследования
В ретроспективный анализ были включены данные 
132 пациентов, получавших эвоглиптин в рамках исследования ЭВОКОМБИ, у которых были зарегистрированы 
все конечные точки по показателю «уровень гликированного гемоглобина» через 24 нед от момента рандомизации. 

Характеристики пациентов в начале терапии
Исходные характеристики включенных в анализ пациентов представлены в табл. 2. Выборка была сбалансирована по полу (46% мужчин). 21% пациентов получали препарат в России и 79% – в Южной Корее. Средний 
возраст составил 57,2 года, средняя длительность диабета – 8,3 лет, средний HbA1c – 7,45%, С-пептида – 2,31 нг/мл 
и ИМТ – 26,5 кг/м2. Все пациенты на старте исследования 
получали метформин, 45,7% – статины, и 44,3% – средства, влияющие на ренин-ангиотензин-альдостероновую 
систему (РААС). Пациенты, включенные в исследование 
в России, по сравнению с пациентами из Южной Кореи, 
имели более высокий гликемии натощак на старте терапии (р=0,039), более высокую концентрацию С-пептида 
в крови (р=0,002), больший ИМТ (р<0,0001), а также более выраженную дислипидемию (р=0,0003 для концентрации общего холестерина; р<0,0001 для концентрации 
ЛПНП), однако они не различались по HbA1c и  индексам 
инсулинорезистентности на старте терапии. Пациенты 
в российской субпопуляции имели более высокую скорость клубочковой фильтрации (р=0,013). Артериальная 
гипертензия чаще была диагностирована у российских 
пациентов (р=0,016), которые чаще, чем корейские пациенты, получали терапию ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) (р<0,0001), при этом 
контроль артериального давления был удовлетворительным и сопоставимым (р=0,316 для систолического 
АД и р=0,568 для диастолического АД).

Однофакторные модели линейной регрессии
Однофакторные модели линейной регрессии для российской субпопуляции были построены с использованием данных 27 человек, для которых была определена 
первичная конечная точка. Среднее снижение HbA1c составило 0,55% (95% ДИ: 0,31–0,80%). Выраженность снижения HbA1c через 24 нед отрицательно коррелировала 
со значением МИ (В=-0,320±0,153; p=0,046), при этом 
сила связи была слабой (r=0,38). Также имелась тенденция к отрицательной корреляции между снижением 
HbA1c и концентрацией в плазме крови триглицеридов 

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

(В=-0,319±0,157; р=0,052), альбумина (В=-0,155±0,087; 
р=0,087) и фосфора (В=-2,039±1,148; р=0,087), однако 
количество наблюдений не позволило достичь статистической значимости. Изменения HbA1c в данном случае 
не коррелировали с HbA1c на старте терапии, что также 
подтверждает недостаточность выборки, поскольку данная корреляция отмечается для всех лекарственных препаратов с гипогликемическим эффектом. 
Аналогичный анализ был проведен для южнокорейской субпопуляции (105 пациентов). В данном случае 

была получена положительная корреляция изменения 
HbA1c через 24 нед с исходным HbA1c (В=0,530±0,071; 
p<0,0001; средняя сила связи: r=0,59) и с уровнем гликемии натощак на старте терапии (В=0,116±0,041; р=0,0054; 
однако сила связи в данном случае была очень слабой: 
r=0,29), при этом велика роль внутренней корреляции 
между HbA1c и гликемией натощак (r=0,68). Других корреляций при анализе корейской субпопуляции получено не было. Среднее снижение HbA1c через 24 нед составило 0,60% (95% ДИ: 0,48–0,72%). 

Таблица 2. Характеристики пациентов в начале терапии (среднее ± стандартное отклонение)

Параметр
Значение
Вся группа
Россия
Ю. Корея
р*

Количество человек
132
27
105

Пол (м:ж), %
45,7:54,3
46,4 : 53,6
44,8 : 55,2
1,00

Возраст, лет
57,24 ± 9,51
56,14±9,79
57,52±9,46
0,620

Длительность СД, лет
8,27±5,44
7,28±5,12
8,50±5,50
0,295

Этническая принадлежность (рус:кор), %
20,7:79,3

HbA1c, %
7,45±0,75
7,55±0,88
7,42±0,71
0,696

Гликемия натощак, ммоль/л
7,56±1,70
8,28±2,42
7,37±1,41
0,039 †

С-пептид, нг/мл
2,31±1,19
2,99±1,70
2,14±0,95
0,002 †

Инсулин, мкЕд/мл
8,80±6,52
9,25±10,82
8,68±4,86
0,290

HOMA-B
47,98±33,03
48,51±47,90
47,84±28,18
0,192

HOMA-IR
2,99±2,57
3,34±4,27
2,90±1,90
0,500

QUICKI
0,15±0,01
0,15±0,02
0,15±0,01
0,499

ИМТ, кг/м2
26,51±4,38
30,48±4,81
25,47±3,62
<0,0001 †

Холестерин общий, ммоль/л
4,52±1,01
5,17±1,00
4,35±0,95
0,0003 †

ЛПВП, ммоль/л
1,33±0,28
1,30±0,32
1,33±0,26
0,544

ЛПНП, ммоль/л
2,76±1,00
3,73±0,81
2,50±0,89
<0,0001 †

Триглицериды (ТГ), ммоль/л
1,60±0,80
2,01±1,14
1,49±0,64
0,057

Метаболический индекс (ТГ/ЛПВП)
1,30±0,79
1,72±1,17
1,19±0,79
0,079

Систолическое АД, мм рт. ст.
125,77±11,38
127,86±10,19
125,23±11,66
0,316

Диастолическое АД, мм рт. ст.
78,37±8,16
77,32±6,41
78,64±8,56
0,568

Креатинин сыворотки крови, мкмоль/л
74,81±17,60
68,97±13,60
76,34±18,25
0,043 †

СКФ, мл/мин/1,73 м2 (MDRD)
84,44±21,47
92,19±27,10
82,49±21,29
0,013 †

Альбумин в сыворотке крови, г/л
45,79±2,41
46,23±2,07
45,67±2,52
0,344

АЛТ, Ед/л
26,60±14,44
23,90±9,55
27,31±15,42
0,611

Натрий сыворотки крови, ммоль/л
140,65±2,12
141,03±1,74
140,55±2,20
0,306

Калий сыворотки крови, ммоль/л
4,48±0,44
4,62±0,44
4,44±0,43
0,046 †

Фосфор сыворотки крови, ммоль/л
1,14±0,17
1,07±0,16
1,15±0,17
0,031 †

Сердечно-сосудистые заболевания, %
Артериальная гипертензия
ИБС
ХСН

65,0
7,9
2,1

85,8
17,9
7,1

59,0
5,7
1,0

0,016 †
0,092
0,214

Статины, %
45,7
46,4
44,8
1,00

Средства, влияющие на РААС, %
иАПФ
Сартаны

44,3
11,4
32,9

75,0
46,4
28,6

35,2
1,9
33,3

0,0004 †
<0,0001 †
0,802

Примечание: * сравнение групп «Россия» и «Южная Корея» проводилось с использованием критерия Манна-Уитни; †p<0,05.

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

 
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 338
ORIGINAL STUDY

Построение многофакторной модели линейной 
регрессии
Поскольку российская и корейская субпопуляции 
не отличались по HbA1c в начале терапии (р=0,696) и имели сопоставимое снижение HbA1c через 24 нед (р=0,690), 
представляется возможным объединить субпопуляции 
для последующего анализа. 
В многофакторную модель вошли данные 132 пациентов: у одного пациента отсутствовали данные 
о НОМА-В индексе, у одного – о соотношении триглицеридов и ЛПВП, у 6 пациентов не было значения HbA1c через 24 нед терапии.
В табл. 3 приведены характеристики многофакторной модели линейной регрессии. Снижение HbA1c через 24 нед было тем более выражено, чем выше был исходный HbA1c (р<0,0001) и индекс НОМА-В (p=0,0042). 
Лог-трансформация индекса НОМА-В не влияет на направление связи: чем выше соотношение инсулина 
и гликемии натощак, тем более эффективным с точки 
зрения гипогликемического эффекта будет назначение 
эвоглиптина. Повышение соотношения концентрации 
триглицеридов и ЛПВП в крови, напротив, было ассоциировано с меньшей гипогликемической эффективностью 
эвоглиптина (p=0,0057). Прием статинов также снижал 
эффективность эвоглиптина (р=0,044), при этом взаимодействие факторов приема статинов и соотношения 
триглицеридов и ЛПВП не является статистически значимым (р=0,88). Более высокая концентрация фосфора 
в крови также была ассоциирована с меньшей эффективностью эвоглиптина (р=0,014). Факторы, включенные 
в модель, определяют 30,3% вариабельности.

Учет конфаундинг-эффекта
Характеристики однофакторных моделей линейной 
регрессии для параметров, включенных в многофактор
ную модель, приведены в табл. 3 для оценки влияния 
конфаундеров. Линейные коэффициенты для факторов 
исходного уровня HbA1c и концентрации фосфора менялись в пределах допустимых значений, что позволяет 
говорить об отсутствии эффекта конфаундинга для этих 
ковариат. 
Конфаундерами для индекса НОМА-В выступают составляющие самого индекса, а именно – концентрации 
глюкозы и инсулина натощак на старте терапии. Замена 
индекса НОМА-В на эти два фактора в многофакторной 
модели линейной регрессии показывает разнонаправленный вклад в эффект исходного значения гликемии 
натощак (В=-0,089; р=0,02) и концентрации инсулина 
(В=0,016; р=0,06), что логично следует из формулы расчета индекса НОМА-В. При этом раздельное рассмотрение 
компонентов индекса НОМА-В в рамках многофакторной 
модели линейной регрессии не влияет на процент вариабельности, определяемый моделью. 
Конфаундеры для ковариат «прием статинов» и «триглицериды/ЛПВП» не были выявлены по существующей 
базе данных. Тем не менее следует принять во внимание, 
что полученная модель предсказывает снижение HbA1c 
через 24 нед в среднем на 0,51% меньше, чем его фактическое снижение (95% ДИ: 0,39–0,62%), что отчасти может быть связано с линейными коэффициентами вышеупомянутых ковариат. 

Характеристики пациентов, достигших вторичной 
конечной точки
Пациенты, достигшие целевых значений HbA1c ≤7,0%, 
имели меньший уровень HbA1c (p<0,0001) и гликемии 
натощак (p<0,0001) на старте терапии. Индекс НОМА-В 
у этих пациентов был выше, чем у тех, кто не достиг цели 
≤7,0% (р=0,033), и концентрация альбумина в плазме 
крови была выше (р=0,024). Также отмечалась тенденция 

Таблица 3. Факторы, ассоциированные с эффективностью эвоглиптина через 24 недели лечения

Многофакторная модель
Однофакторная модель
Коэффициент 
линейной 
регрессии (В)

Стандартная 
ошибка В
Р
Коэффициент 
линейной 
регрессии (В)

Стандартная 
ошибка В
Р

Интерсепт
-3,158
0,817

HbA1c, %
0,515
0,078
<0,0001
0,434
0,076
<0,0001

Log(HOMA-B)
0,252
0,086
0,0042
0,001
0,092
0,99

Log(ТГ/ЛПВП)
-0,275
0,098
0,0057
-0,134
0,109
0,22

Фосфор
-0,773
0,309
0,014
-0,745
0,348
0,034

Статины (реф – нет)
-0,223
0,110
0,044
-0,098
0,123
0,43

Таблица 4. Различия групп пациентов, достигших и не достигших целевого значения HbA1c ≤7,0%

Параметр сравнения, на старте терапии
HbA1c ≤7,0%
HbA1c >7,0%
p
HbA1c, %
7,20±0,59
7,87±0,74
<0,0001

Гликемия натощак, ммоль/л
7,14±1,46
8,31±1,86
<0,0001

Индекс НОМА-В
53,22±36,95
39,67±24,74
0,033

Концентрация альбумина в плазме, г/л
46,18±2,51
45,23±2,30
0,024

ЛПВП, ммоль/л
1,36±0,28
1,26±0,26
0,076

ТГ/ЛПВП
0,87±0,70
1,48±0,95
0,079

Концентрация АЛТ, Ед/л
25,92±15,55
28,10±13,09
0,062

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

| Сахарный диабет / Diabetes Mellitus
ОРИГИНАЛЬНОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ

к более высокому содержанию ЛПВП (р=0,076) в плазме 
крови, а также к более низкому соотношению триглицериды/ЛПВП (р=0,079) и концентрации АЛТ (р=0,062). 
Для данных показателей размер выборки был слишком мал для достижения достаточной статистической 
мощности. Средние значения±станд. откл. для перечисленных показателей приведены в табл. 4. Все показатели 
оценены на старте терапии.

ОБСУЖДЕНИЕ

Резюме основного результата исследования
Факторами, ассоциированными с более выраженным 
гипогликемическим эффектом эвоглиптина, являются исходный HbA1c, индекс НОМА-В, МИ и концентрация фосфора в крови пациентов, которым была инициирована 
терапия эвоглиптином. 

Параметры гликемического контроля: HbA1c, 
НОМА-В индекс, HOMA-IR индекс, QUICKI индекс, 
метаболический индекс
По результатам РКИ, база данных которого была основным источником данных для настоящего исследования, назначение эвоглиптина в дозе 5 мг позволяло 
достичь среднего снижения уровня HbA1c на 0,60% (95% 
ДИ: 0,48–0,71%), что объясняет меньшую вероятность 
достижения целевого значения HbA1c ≤7,0% у пациентов 
с более высокими исходными значениями данного показателя. В то же время выраженность гипогликемического эффекта была прямо пропорциональна исходному 
HbA1c – так же, как и для других лекарственных препаратов класса иДПП-4 [5, 6]. 
В настоящем исследовании была получена положительная корреляция индекса НОМА-В как с эффективностью терапии, так и с вероятностью достижения целевых 
значений HbA1c. Данный эффект для обеих конечных точек достигался прежде всего за счет более низкой концентрации глюкозы плазмы натощак. При этом, в отличие от результатов, полученных для ситаглиптина [17], 
индекс инсулинорезистентности HOMA-IR в настоящем 
исследовании не был ассоциирован с эффективностью 
терапии эвоглиптином. 
Соотношение концентрации триглицеридов и ЛПВП 
в плазме крови (МИ) имело отрицательную корреляцию с гипогликемической эффективностью эвоглиптина и было ниже в группе пациентов, достигших целевых 
значений HbA1c. В данном случае вклад вносят оба параметра, используемых для расчета МИ: и более низкая 
концентрация ТГ, и более высокая концентрация ЛПВП 
ассоциированы с лучшим ответом на терапию. Основным преимуществом данного индекса перед НОМА-В 
является доступность определения его компонент, тогда как измерение концентрации инсулина в плазме 
не всегда представляется возможным, и с учетом ранее 
доказанной удовлетворительной точности МИ [25, 26] 
представляется целесообразным рассматривать его как 
самостоятельный предиктор эффективности терапии 
эвоглиптином. 
В настоящем исследовании была также выявлена положительная корреляция между снижением HbA1c через 
24 нед терапии и соотношением индексов QUICKI через 
24 нед и на старте терапии (В=1,77; р=0,018). Данный 

факт не может быть использован для прогноза эффективности, но служит еще одним подтверждением полученных результатов. Описанное соотношение индексов 
QUICKI математически представляет собой соотношение 
двух логарифмов: 
(log глюкоза * инсулин) [на старте терапии])
(log глюкоза * инсулин) [через 24 недели]),
что, в свою очередь, соответствует соотношению 
логарифмов индексов HOMA-IR на старте терапии и через 24 нед. Таким образом, в настоящем исследовании 
косвенно было получено доказательство прямой корреляции между снижением HbA1c и снижением инсулинорезистентности, при этом второе, вероятнее всего, 
является основой ответа на терапию эвоглиптином, а изменение HbA1c – это следствие снижения инсулинорезистентности. 

Концентрация фосфора в плазме крови как 
прогностический фактор ответа на терапию 
эвоглиптином
Согласно полученной однофакторной модели линейной регрессии, при концентрации фосфора в плазме 
крови выше 1,13 ммоль/л снижение HbA1c через 24 нед 
будет меньше 0,6% (меньше среднего значения для всех 
пациентов, принимавших эвоглиптин). Концентрация 
фосфора в плазме крови, по-видимому, является самостоятельным прогностическим фактором, не подверженным конфаундинг-эффекту, как в однофакторной, 
так и в многофакторной модели линейной регрессии. 
Ранее было показано, что у здоровых добровольцев 
уровень гликемии был прямо пропорционален концентрации фосфора в плазме крови (р=0,042), но у пациентов с СД2 данная корреляция не была статистически значимой [27]. Одним из вероятных патофизиологических 
механизмов, лежащих в основе ассоциации между уровнем гликемии и концентрацией фосфора в плазме крови, 
в настоящий момент считается хроническое повышение 
концентрации паратгормона и фактора роста фибробластов-23 (FGF-23), которые регулируют абсорбцию избыточно поступающего фосфора в тонком кишечнике [28]. 
Повышенный уровень FGF-23 ассоциирован с инсулинорезистентностью [29], что, в свою очередь, может объяснять прямую корреляцию между концентрацией фосфора в плазме крови и уровнем гликемии [30]. 
Таким образом, повышение концентрации фосфора 
в плазме крови ассоциировано с повышением инсулинорезистентности (опосредованно через FGF-23), а гипогликемическая эффективность эвоглиптина при нарастании инсулинорезистентности снижается, что объясняет 
выявленную в настоящем исследовании корреляцию. 
На данный момент неизвестно, актуальна ли эта ассоциация для других лекарственных препаратов класса 
иДПП-4 (на основании данных о патофизиологическом 
механизме), или она является значимой только для эвоглиптина, что требует дальнейшего изучения. 

Роль сопутствующей терапии у пациентов 
В многофакторной модели линейной регрессии в настоящей модели было получено статистически значимое 
негативное влияние приема статинов на гипогликемическую эффективность эвоглиптина (р=0,044). Данный 
факт, вероятно, следует рассматривать в комплексе 

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547

 
Сахарный диабет / Diabetes Mellitus | 340
ORIGINAL STUDY

с показателями МИ (триглицериды/ЛПВП) и с индексом 
инсулинорезистентности HOMA-IR, поскольку ранее 
было показано, что прием статинов приводит к снижению чувствительности к инсулину и его секреции [31]. 
Casula и соавт. опубликовали результаты мета-анализа 
20 наблюдательных исследований, которые показали 
44% повышение вероятности развития СД при приеме 
статинов [32], что подтвердило ранее полученные данные [33]. Гипергликемический эффект приема статинов 
имел место и у пациентов с уже диагностированным СД2: 
пациенты, принимавшие статины, имели на 0,12% больший показатель HbA1c, чем те, кто статины не принимал 
(р=0,003), при этом авторы отмечают, что гипогликемическая терапия могла быть не сбалансирована между 
группами, а полученный статистический эффект не является клинически значимым и потому не должен быть 
препятствием к назначению статинов с целью снижения 
риска сердечно-сосудистых исходов [34]. В настоящем 
исследовании вклад приема статинов в прогнозируемый 
эффект эвоглиптина также следует принять во внимание, однако он не должен быть решающим при выборе 
терапии.
В настоящем исследовании также было получено 
на 0,22% большее снижение HbA1c через 12 нед терапии 
при назначении эвоглиптина у пациентов, принимавших ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента 
(иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), 
по сравнению с теми, кто не получал данные препараты 
(р=0,042). Данный эффект был достигнут прежде всего за счет приема БРА (р=0,031), но не за счет приема 
иАПФ (р=0,99). Данный факт не был вынесен в раздел 
результатов исследования, поскольку различия в степени снижения HbA1c не сохранились через 24 нед терапии 
(р=0,41). Тем не менее эффект, полученный в настоящем 
исследовании, не является случайным: ранее было показано, что прием иАПФ и БРА снижает риск развития 
СД в общей популяции на 20 и 27% соответственно [35], 
а при уже диагностированном СД назначение БРА ассоциировано со снижением выраженности оксидативного 
стресса и системного воспаления, ведущих к повышению инсулинорезистентности [36]. Таким образом, положительная корреляция гипогликемического эффекта 
инкретинов и приема препаратов, влияющих на РААС, 
вероятно, не ограничивается эвоглиптином, а характерна для всего класса как иДПП-4, так и аГПП-1, что требует 
дальнейшего изучения. 

Ограничения исследования
Основным ограничением исследования является 
его ретроспективный характер и возможная неоднородность исходных данных, включенных в анализ. 
Тем не менее использование многофакторной модели 
линейной регрессии позволяет преодолеть возможный 
конфаундинг эффект и модификацию эффекта, вызванные потенциальной неоднородностью базовых характеристик. 
Вторым ограничением является невозможность установления причинно-следственной связи только на основании результатов статистического анализа, что является ограничением выбранного метода статистической 
обработки данных. Это ограничение частично преодолено в разделе Обсуждения настоящей статьи. 

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Пациент, который получит максимальную гликемическую выгоду от применения эвоглиптина, – это пациент 
с умеренной гипергликемией, с более высоким индексом НОМА-В, с меньшим МИ и с низко-нормальной концентрацией фосфора в плазме крови. 
В настоящем исследовании не было получено корреляции между снижением HbA1c через 24 нед и ИМТ, 
длительностью СД и концентрацией С-пептида в плазме крови, в отличие от данных, полученных для других 
иДПП-4 [6,7]. Количество пациентов с ишемической болезнью сердца в настоящей выборке было недостаточным для проведения статистического анализа. 
Представленные данные позволяют усилить полученные ранее данные о предикторной ценности исходного 
уровня HbA1c и выраженности инсулинорезистентности 
в ответ на терапию иДПП-4. В то же время они поднимают 
вопрос о наличии различий в предикторах ответа на отдельных представителей данной группы, что требует 
тщательного анализа предикторов для каждого представителя класса препаратов.

ДОПОЛНИТЕЛЬНАЯ ИНФОРМАЦИЯ

Источник финансирования. Исследование выполнено при финансовой поддержке гранта Российского научного фонда (проект 
№ 17-75-30052) и софинансирования, предоставленного научному проекту № 17-75-30052 ООО «Герофарм».
Конфликт интересов. Для математического анализа, выполненного для идентификации предикторов, использовалась база данных рандомизированного клинического исследования ЭВОКОМБИ, спонсором 
которого являлось ООО «Герофарм». Между тем статья не содержит 
промоционных материалов и основана на беспристрастном анализе 
данных.
Участие авторов. Мосикян А.А. – статистический анализ предоставленных данных, написание первичного текста рукописи; Бабенко А.Ю. – координирующий исследователь двойного слепого рандоми
зированного клинического испытания по сравнению эффективности 
и безопасности эвоглиптина 5 мг и ситаглиптина 100 мг, главный исследователь в ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова», корректура и рецензирование 
первичного текста рукописи; Севастьянова Ю.А. – статистический анализ 
предоставленных данных; Драй Р.В. – обеспечение проведения двойного 
слепого рандомизированного клинического испытания по сравнению 
эффективности и безопасности эвоглиптина 5 мг и ситаглиптина 100 мг, 
подготовка протокола исследования, контроль его проведения в центрах, корректура и рецензирование первичного текста рукописи; Шляхто Е.В. – корректура и рецензирование всех версий рукописи. Все авторы 
внесли существенный вклад в проведение исследования и подготовку 
статьи, прочли и одобрили финальную версию перед публикацией.
Благодарности. Авторы выражают благодарность исследователям 
и исследовательским центрам, принимавшим участие в исследовании 
ЭВОКОМБИ.

На территории Российской Федерации:
1. ГБУЗ города Москвы «Эндокринологический диспансер Департамента здравоохранения города Москвы». Главный исследователь – Анциферов Михаил Борисович, д.м.н., профессор; главный врач ГБУЗ 
«Эндокринологический диспансер ДЗМ»; профессор ФГАОУ ВО 
Первый МГМУ им. И.М. Сеченова Минздрава России. 
2. 
СПб ГБУЗ «Городская больница Святой преподобномученицы 
Елизаветы» (Елизаветинская больница). Главный исследователь – 

Сахарный диабет. 2018;21(5):333-343
Diabetes Mellitus. 2018;21(5):333-343
doi: 10.14341/DM9547