Сахарный диабет, 2016, том 19, № 4

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

жирение и метаболический синдром являются 
одной из основных проблем современного общества. По данным Всемирной организации 
здравоохранения, в 2014 г. около 13% населения мира 
страдало ожирением, а 39% – избыточным весом [1]. Основная опасность ожирения состоит в том, что оно является фактором риска развития таких социально значимых 
заболеваний, как сахарный диабет 2 типа (СД2), сердечно-сосудистые и онкологические заболевания [2, 3]. 
Именно поэтому борьба с ожирением сегодня – одна 
из важнейших целей здравоохранения в большинстве 
стран мира. 
В течение последних десятилетий множество 
работ посвящено изучению как генетических факторов, так и влиянию окружающей среды и образа жизни 
на развитие ожирения. Изменение образа жизни – значительное снижение физической активности в сочетании 
с потреблением высококалорийной пищи, – стало бичом 
современного общества. Изменение образа жизни, в том 

числе ограничение калорийности питания, не всегда 
приносит желаемый, а главное, стойкий результат [4]. 
Попытки фармакологической коррекции избыточного 
веса также не принесли значимого положительного эффекта и, кроме того, имели достаточно много побочных 
эффектов [5]. Неудачи на поприще консервативных методов лечения ожирения привели к развитию относительно нового направления – бариатрической хирургии, 
которая дает надежду на радикальное решение проблемы 
ожирения. Вместе с тем, известно, что большинство бариатрических вмешательств являются необратимыми 
и ассоциированы с невысоким, но достоверным риском. 
Исследовательская работа, ориентированная 
на поиск и решение проблемы ожирения, продолжается. Одним из направлений стал поиск способа снизить поступление и усвоение энергетически богатой 
пищи в организм. В этом контексте пристальное внимание приковано к изучению микрофлоры кишечника. 
Предполагается, что триллионы бактерий, обитающих 

Регуляция метаболических процессов, 
опосредованная кишечной микрофлорой

© Кравчук Е.Н., Неймарк А.Е., Гринева Е.Н., Галагудза М.М.

 ФГБУ Северо-Западный медицинский исследовательский центр им. В.А. Алмазова Минздрава России, 
г. Санкт-Петербург

Ожирение и метаболический синдром являются одной из основных проблем современного общества. Эпидемия ожирения ассоциирована с увеличением частоты развития сахарного диабета 2 типа, сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний. Разработке методов борьбы с ожирением и его осложнениями посвящено огромное количество 
научных исследований. В последние годы внимание исследователей обращено в сторону изучения кишечной микрофлоры не только как возможного участника патологического процесса, но и вероятной мишени для терапевтического воздействия. По результатам недавних исследований (в основном на животных моделях) кишечная микрофлора 
вносит значимый вклад не только в экстракцию питательных веществ из поступающей пищи, но и в регуляцию 
энергетического обмена. В данном обзоре будет рассмотрена роль кишечной микрофлоры в метаболических процессах организма человека в целом, а также новейшие разработки по коррекции нарушений, характерных для ожирения 
и метаболического синдрома.
Ключевые слова: кишечная микрофлора; ожирение; метаболический синдром; короткоцепочечные жирные кислоты; 
желчные кислоты

The role of gut microbiota in metabolic regulation
Ekaterina N. Kravchuk, Alexander E. Neimark, Elena N. Grineva, Mikhail M. Galagudza

Almazov North-West Medical Research Centre, Saint Petersburg, Russia

Obesity and metabolic syndrome are among the major problems of modern society. The increase in obesity is associated with 
a corresponding increase in type 2 diabetes, cardiovascular disease and cancer. A huge amount of scientific research has been 
devoted to the development of methods to reduce obesity and its complications. In recent years, attention has shifted towards 
studying the intestinal microbiota not only as a possible component of the pathological process but also as a target of therapeutic 
intervention. Recent evidence, primarily from investigations in animal models, suggests that the intestinal microbiota affects 
nutrient acquisition and energy regulation. This review will discuss the role of the intestinal microbiota in metabolic processes 
as well as the latest developments on the improvement of disturbances specific to obesity and metabolic syndrome.
Keywords: intestinal microbiota; obesity; metabolic syndrome; short-chain fatty acid; bile acid

ж
о
щ

здравоохр
О

 REVIEW

CC BY-NC-SA 4.0

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285

Received: 10.11.2015. Accepted: 08.09.2016.

Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

© Russian Association of Endocrinologists, 2016

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

281

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

в кишечнике человека, могут регулировать экстракцию 
энергетических субстратов из пищи и энергетический 
баланс организма, таким образом, предрасполагая к развитию ожирения или защищая от него. Эта гипотеза была 
подтверждена в одном из наиболее ранних исследований 
Gordon J.I. и соавт., в котором они описали повышение 
содержания жира в организме крыс-гнотобионтов (безмикробных крыс) после трансплантации микрофлоры 
от крыс с ожирением [6].
В этом обзоре обсуждается влияние кишечной микрофлоры на развитие ожирения и метаболических нарушений.

Кишечная микрофлора в норме

Желудочно-кишечный тракт является местом обитания 1013–1014 микроорганизмов, большинство из которых 
представлено прокариотами (бактериями и археями), 
а меньшая часть – эукариотами (грибами). Интестинальные бактерии относятся к нескольким типам: Firmicutes, 
Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Verrucomicrobia. 
Более подробно типы и роды наиболее распространенных бактерий кишечной микрофлоры представлены 
в табл. 1. Около 93% микробного сообщества кишечника составляют Firmicutes и Bacteroidetes. Колонизация 
кишечника микроорганизмами начинается сразу после 
рождения человека при кормлении и из окружающей 
среды. Чаще всего к возрасту двух лет экосистема кишечника стабилизируется и в течение последующей жизни 
меняется незначительно. 
Оценка состава кишечной микрофлоры стала возможной только после разработки методики секвенирования ДНК напрямую из фекалий, ставшего «золотым 
стандартом» в идентификации видового разнообразия 
микрофлоры. 

Кишечная микрофлора 
и короткоцепочечные жирные кислоты

Учитывая количество микроорганизмов, обитающих 
в просвете желудочно-кишечного тракта человека, в на
стоящее время микрофлору кишечника рассматривают 
как отдельный орган, имеющий весьма высокую метаболическую активность. Одной из основных функций 
микрофлоры является деградация углеводов, которые не 
были расщеплены в тонком кишечнике, так называемых 
неперевариваемых углеводов или пищевых волокон. Пищевые волокна в основном содержатся в цельнозерновых продуктах, фруктах и овощах. Бактерии кишечной 
микрофлоры экспрессируют большое количество ферментов, обеспечивающих деполимеризацию сложных 
углеводов. Основным конечным продуктом ферментации неперевариваемых углеводов являются короткоцепочечные жирные кислоты (КЦЖК), а именно уксусная, 
пропионовая и масляная. Большинство КЦЖК абсорбируются в толстом кишечнике и являются энергетическим 
субстратом для многих тканей организма. Например, 
КЦЖК служат одним из основных источников энергии 
для колоноцитов [7]. В то же время масляная и уксусная 
кислоты могут выступать в качестве энергетического субстрата во многих тканях организма, например, в мышцах, пропионовая кислота преимущественно включается 
в глюконеогенез в печени. Кроме того, уксусная кислота 
участвует в липогенезе. 
КЦЖК не только участвуют в энергетическом обмене 
напрямую, но и выполняют сигнальную функцию, активируя G-протеин связанные рецепторы (GPR). GPR43, 
который также носит название «рецептор свободных 
жирных кислот 2» (free fatty receptor 2 (FFAR2)), является одним из основных для КЦЖК. Пропионовая кислота, по результатам исследований, – наиболее мощный 
активатор этого рецептора [8]. GPR43 экспрессируется 
в большинстве клеток желудочно-кишечного тракта, 
а также в жировой ткани и иммунных клетках. Высокая 
экспрессия этого рецептора обнаружена на L-клетках 
подвздошной и толстой кишки, продуцирующих глюкагоноподобный пептид-1 (Glucagon-like peptide-1 
(GLP-1) и пептид YY (PYY) [9]. Таким образом, КЦЖК 
модулируют секрецию инкретинов и регулируют наступление чувства насыщения, аппетит и накопление жира. 
Эти данные послужили основой для клинического исследования, в котором было подтверждено повышение 
выработки GLP-1 и PYY, снижение накопления жировой 
ткани у пациентов, получавших терапию пропионовой 
кислотой в течение 24 недель [10]. Результаты этого исследования представляют не только научный интерес, 
но и дают предпосылки для практического применения 
КЦЖК в медицине.
Кроме того, активация GPR43 усиливает иммунный ответ в отношении патогенной флоры в кишечнике 
и подавляет агрессию в отношении нормальной микрофлоры [11, 12]. 
Рецептор GPR41, известный как рецептор свободных 
жирных кислот 3 (free fatty receptor 3 (FFAR3)), экспрессируется в нейроэндокринных L-клетках, стимулируя 
выработку PYY и GLP-1 [13], а в адипоцитах усиливает 
синтез лептина [14]. Таким образом, КЦЖК могут осуществлять анорексигенный эффект. Кроме того, была 
доказана экспрессия GPR41 в клетках симпатических 

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

Наиболее распространенные типы и роды бактерий кишечной 
микрофлоры человека

Тип
Роды
Firmicutes
Ruminococcus
Clostridium
Peptostreptococcus
Lactobacillus
Enterococcus
Bacteroidetes
Bacteroides
Proteobacteria
Desulfovibrio
Escherichia
Helicobacter
Verrucomicrobia
Actinobacteria
Bifidobacterium
Cyanobacteria
Synergistes

Таблица 1

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

ганглиев. Kimura I. и соавт. показали, что активация 
GPR41 пропионовой кислотой приводит к повышению частоты сердечных сокращений и расходу энергии 
у мышей [15]. При этом в условиях голодания происходила супрессия GPR41 и снижение расхода энергии. 
Эти данные подтверждают участие КЦЖК в поддержании энергетического гомеостаза в организме.
Экспериментальные исследования показали, 
что у животных-гнотобионтов отмечается значимое 
снижение уровня КЦЖК по сравнению с группой 
контроля [16]. Добавление солей масляной кислоты 
к высокожировой диете приводило к снижению инсулинорезистентности у животных [17]. У людей с ожирением, получавших диету с ограничением углеводов, было 
обнаружено снижение количества бутират-продуцирующих бактерий и концентрации масляной кислоты в кишечнике [18]. Таким образом, подтверждается значимая 
роль микробиоты, КЦЖК и особенностей питания в развитии ожирения и метаболических нарушений. Более 
того, рецепторы КЦЖК можно рассматривать как новые 
перспективные мишени в разработке диетических рекомендаций и фармакологических агентов для коррекции 
метаболических нарушений [19].

Влияние микрофлоры кишечника 
на метаболизм желчных кислот

Желчные кислоты (ЖК) вырабатываются в печени, 
накапливаются и претерпевают конъюгацию в желчном пузыре и при употреблении жирной и белковой 
пищи поступают в кишечник. ЖК не только облегчают переваривание и всасывание жиров в кишечнике, 
они также являются сигнальными молекулами для ауторегуляции синтеза, конъюгации и транспорта ЖК 
(ауторегуляция), модулируют липидный, углеводный 
и энергетический обмен. ЖК активируют фарнезоидный 
Х-рецептор (farnesoid X receptor, FXR), представленный 
в печени, кишечнике и почечной ткани. При активации FXR происходит не только подавление синтеза ЖК 
в печени по механизму отрицательной обратной связи, 
но и снижение уровня глюкозы крови [20] и выработки 
холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов [21]. 
Не так давно был описан новый вид G-про те ин 
свя зан ных рецепторов для ЖК – TGR5, экспрессирующийся во многих тканях, в том числе в клетках иммунной системы, плаценты, желчного пузыря, печени 
и кишечника [22, 23]. В отличие от FXR, функциональные особенности TGR5 до сих пор не до конца ясны. 
Предполагается, что ЖК через TGR5 увеличивают расход 
энергии в бурой жировой ткани и скелетных мышцах, 
предотвращая или снижая развитие инсулинорезистентности и ожирения [24]. Также экспрессия TGR5 была 
выявлена в L-клетках кишечника, таким образом, ЖК 
могут стимулировать выработку GLP-1 [25].
При этом около 95% ЖК реабсорбируются в кишечнике [26]. Лишь небольшая часть ЖК выводится 
с фекалиями, что сопровождается деконъюгацией гли
цин- и таурин-конъюгированных кислот при участии 
кишечной микрофлоры. Экспериментальные исследования подтвердили, что у безмикробных животных повышены экскреция ЖК и уровень конъюгированных 
ЖК [27]. Примечательным является то, что у безмикробных животных накапливается гораздо большее количество холестерина в печени, чем в контрольной группе, 
концентрация ЖК в желчи повышается в несколько раз, 
и абсорбция холестерина увеличивается не менее чем 
на четверть. Эти данные были получены еще в 1973 г. 
группой Wostmann B.S. [28]. Более того, в недавних исследованиях выявлено, что таурин-конъюгированная 
мурохолевая кислота является ингибитором FXR, таким 
образом, благодаря деконъюгации при помощи микрофлоры достигается его активация [29]. Исходя из этих 
данных, можно сделать вывод, что для достижения метаболических эффектов ЖК необходимо присутствие 
микрофлоры.

Ожирение и микрофлора кишечника

Давно известно, что состав микрофлоры меняется 
в зависимости от диеты. В экспериментах на животных 
высокожировая «западная» диета приводила к повышению содержания бактерий типа Firmicutes и снижению 
Bacteroidetes [30]. При этом данные исследований у людей 
разнятся. Часть из них подтверждают экспериментальные исследования [31, 32], в других не было найдено значимой разницы [33]. Также в части исследований было 
показано повышение количества Bacteroidetes относительно Firmicutes при ожирении [34]. Таким образом, единого мнения по поводу изменения состава микрофлоры 
на фоне ожирения у человека в настоящий момент не существует (табл. 2).
И все же, в экспериментальных исследованиях четко 
показано, что мыши-гнотобионты имеют сниженное 
по сравнению с контрольной группой количество жира, 
и у них не развивается индуцированное диетой ожирение [35, 36]. Колонизация кишечника безмикробных 
крыс микрофлорой от контрольной группы повышает 
количество жира на 50% и снижает чувствительность 
к инсулину [6]. Такие данные позволяют предполагать 
прямое воздействие кишечной микрофлоры на развитие 

Изменение состава микрофлоры кишечника у пациентов 
с  ожирением и избыточной массой тела в сравнении 
с нормальной массой тела

Автор
Количество участников 
(n)
Firmicutes
Bacteroidetes

Ley R.E. 
[31]
12 ожирение 
2 нормальный ИМТ
↑
↓

Turnbaugh P.J. 
[32]
54 пары близнецов
↔
↓

Duncan S.H. 
[33]
33 ожирение
14 нормальный ИМТ
↔
↔

Schwiertz A. 
[34]

33 ожирение
35 избыточный ИМТ
30 нормальный ИМТ
↓
↔

Таблица 2

Примечание: ИМТ – индекс массы тела.

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

283

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

ожирения. Одной из основных теорий, объясняющих 
этот феномен, является предположение о более интенсивном извлечении энергии из пищи в присутствии микрофлоры, в частности из неперевариваемых волокон, 
основных источников КЦЖК. Эти данные идут вразрез 
с утверждением, испытанным временем, что повышенное потребление пищевых волокон обладает защитным 
эффектом в отношении ожирения. Тем более что КЦЖК, 
образующиеся из пищевых волокон, стимулируют чувство насыщения и обладают анорексигенным эффектом. 
Таким образом, данная гипотеза требует дальнейшего 
изучения и проведения клинических исследований. 
Группой Backhed F. было выдвинуто предположение, 
что в скелетной мускулатуре и печени безмикробных 
крыс происходит активация АМФ-активируемой протеинкиназы, а также изменен обмен жирных кислот, 
что в совокупности защищает их от развития ожирения [35]. Эти результаты еще раз подтверждают сложность прямой экстраполяции экспериментальных 
данных на человека и необходимость дальнейших клинических исследований. 
Более однозначные данные были получены при исследовании изменения микрофлоры кишечника на фоне 
соблюдения низкокалорийной диеты. Большинство авторов подтвердили снижение соотношения Firmicutes/
Bacteroidetes [31, 33, 37] (табл. 3). При этом в большинстве исследований использовалась диета с ограничением 
углеводов и повышенным количеством белка. Совсем 
недавно было опубликовано исследование на здоровых 
добровольцах, где доказано, что изменения в микрофлоре на фоне «белковой» диеты происходят очень 
быстро (в течение одного дня), а диета с повышенным 
количеством волокон, напротив, не оказывает значимого эффекта [38]. В другом же исследовании на пациентах с ожирением отмечалось повышение соотношения 
Firmicutes/Bacteroidetes на фоне низкокалорийной диеты 
с добавлением растворимых пищевых волокон, являющихся субстратом для выработки КЦЖК [39]. Вероятно, 
имеет смысл изучение различных вариантов диет в отношении их влияния на микрофлору кишечника.
Существенный вклад в дальнейшее изучение влияния 
микрофлоры на ожирение и метаболический синдром 
внесло исследование, проведенное на людях по переносу микрофлоры от здоровых худых добровольцев к па
циентам с ожирением и метаболическим синдромом [40]. 
В этом исследовании не было получено достоверных 
различий в массе тела, уровне глюкозы, гликированного 
гемоглобина, показателей липидного обмена, но стоит 
обратить внимание, что период наблюдения составил 
лишь 6 недель. При этом было достоверно показано снижение инсулинорезистентности. 
Такой набирающий все большую популярность метод 
снижения веса, как бариатрическая хирургия, также, безусловно, влияет на микрофлору кишечника. В настоящий момент уже накоплены данные о том, как различные 
виды бариатрических операций могут влиять на состав 
микрофлоры. Гастрошунтирование, так же как соблюдение диетических ограничений, снижает соотношение 
Firmicutes/Bacteroidetes, при этом было зафиксировано 
повышение количества третьего по распространенности 
типа бактерий – Proteobacteria [41, 42]. Впечатляющие 
результаты были получены в экспериментальном исследовании на мышах, в котором перенос микрофлоры 
от животных после гастрошунтирования безмикробным 
мышам приводил к снижению массы тела и жировой 
ткани по сравнению с контрольной группой [43]. Однозначного объяснения этому феномену нет, авторами 
было выдвинуто предположение об изменении метаболизма КЖЦК на фоне изменения состава микрофлоры. 
Неоспоримым остается лишь тот факт, что изменение 
состава микрофлоры после гастрошунтирования вносит 
вклад в снижение веса. Полученные данные, безусловно, 
должны быть подтверждены в клинических исследованиях. 
Клиническое исследование по изменению состава микрофлоры после лапароскопической продольной резекции желудка показало снижение соотношения 
Firmicutes/Bacteroidetes, снижение распространенности 
бутират-продуцирующих бактерий по сравнению с низкокалорийной диетой с повышенным содержанием пищевых волокон [44]. Наиболее логичным объяснением 
такого явления представляется снижение калорийности 
рациона и снижение потребления пищевых волокон 
в пользу увеличения количества белка в рационе питания. Стоит обратить внимание на крайне небольшое 
количество участников этого исследования и исходно 
различное соотношение Firmicutes/Bacteroidetes в исследуемых группах. Имеет ли продольная резекция желудка 
прямое влияние на микрофлору кишечника, лишь предстоит выяснить.
Еще одним направлением исследований по влиянию 
на состав микрофлоры кишечника является применение антибактериальной терапии. Гипотеза представляется весьма логичной – если состав микрофлоры влияет 
на развитие ожирения и метаболических нарушений, 
то управляемое ее изменение при помощи антибиотиков может иметь положительный эффект. На животных 
было проведено несколько исследований, показавших 
влияние антибиотиков на ожирение и метаболические 
показатели. Так, было показано, что терапия ванкомицином, антибиотиком, активным в отношении грамположительных бактерий, например Firmicutes, повышала 

Изменение состава микрофлоры при снижении массы тела 
на фоне низкокалорийной диеты

Автор
Количество участников 
(n)
Firmicutes
Bacteroidetes

Ley R.E. [31]
12 ожирение 
2 нормальный ИМТ
↓
↑

Duncan S.H. 
[33]
33 ожирение 
14 нормальный ИМТ
↔
↔

Santacruz A. 
[37]
39 избыточный ИМТ/
ожирение
↓
↑

DammsMachado A. 
[39]
5 ожирение
↑
↓

Таблица 3

Примечание: ИМТ – индекс массы тела.

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

накопление жира у крыс [45]. В то же время сочетание 
ванкомицина и бацитрацина, снижавших одновременно 
распространенность и Firmicutes, и Bacteroidetes, приводило к снижению инсулинорезистентности [46]. Использование других антибиотиков, таких как препараты 
тетрациклинового ряда, способствовало повышению 
чувствительности тканей к инсулину [47]. При ретроспективной оценке последствий терапии ванкомицином у людей, перенесших инфекционный эндокардит, 
отмечалось статистически достоверное увеличение индекса массы тела, при этом снижение периферической, 
но не печеночной, инсулинорезистентности [48]. И наконец, в 2014 г. были опубликованы результаты исследования, в котором проводилась оценка изменений 
микрофлоры кишечника на фоне терапии ванкомицином. В соответствии со спектром действия препарата 
у пациентов происходило снижение распространенности грамположительных бактерий типа Firmicutes и компенсаторное повышение грамотрицательных бактерий 
типа Bacteroidetes, и при этом – снижение чувствительности периферических тканей к инсулину [49]. В настоящий момент требуется дальнейшее изучение влияния 
различных антибактериальных препаратов на состав 
микрофлоры с оглядкой на возможные метаболические 
эффекты такой терапии.

Заключение

Борьба с ожирением сегодня – одна из важнейших 

целей здравоохранения в большинстве стран мира. Лечение ожирения и его осложнений занимает одну из главенствующих позиций в современной науке, при этом 
эффективных методов все еще недостаточно [4, 5, 50]. 
Изучение микрофлоры кишечника с позиции влияния 
на ожирение и развития метаболического синдрома 
только начинается. В настоящий момент еще очень 
много разрозненных, зачастую противоречащих друг 
другу данных. При этом многообразие эффектов и путей 
влияния микрофлоры на метаболизм организма, с одной 
стороны, затрудняет изучение, а с другой – предоставляет 
заманчивые перспективы по разработке новых способов 
борьбы с ожирением и метаболическим синдромом. 

Дополнительная информация

Финансирование работы
Исследование выполнено за счет гранта Российского научного 
фонда (проект №15-14-30012).

Конфликт интересов
Авторы декларируют отсутствие двойственности (конфликта) интересов при написании статьи. 

Участие авторов
Кравчук Е.Н. – анализ литературы, написание текста, редакционная правка. Неймарк А.Е. – анализ литературы, написание 
текста. Гринева Е.Н. – анализ литературы, редакционная правка. Галагудза М.М. – анализ литературы, редакционная правка.

 
Список литературы | References

1. 
Всемирная организация здравоохранения, Центр СМИ, Ожирение 
и избыточный вес, Информационный бюллетень N°311, пересмотр 
январь 2015 г. Available from: http://www.who.int/mediacentre/
factsheets/fs311/ru/ [Worldhealthorganization, Obesityandoverweight, 
FactsheetN°311, Updated January 2015. Available from: http://www.who.
int/mediacentre/factsheets/fs311/ru/ (in Russ)]
2. 
Zhang PY. Cardiovascular disease in diabetes. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 
2014;18(15):2205-2214.
3. 
Badrick E, Renehan AG. Diabetes and cancer: 5 years into the recent 
controversy. Eur J Cancer. 2014;50(12):2119-2125. doi: 10.1016/j.
ejca.2014.04.032
4. 
Sjostrom L. Review of the key results from the Swedish Obese Subjects (SOS) 
trial – a prospective controlled intervention study of bariatric surgery. J Intern 
Med. 2013;273(3):219-234. doi: 10.1111/joim.12012
5. 
Cunningham JW, Wiviott SD. Modern obesity pharmacotherapy: weighing 
cardiovascular risk and benefit. Clin Cardiol. 2014;37(11):693-699. doi: 
10.1002/clc.22304
6. 
Backhed F, Ding H, Wang T, et al. The gut microbiota as an environmental factor 
that regulates fat storage. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(44):1571815723. doi: 10.1073/pnas.0407076101
7. 
von Engelhardt W, Bartels J, Kirschberger S, et al. Role of shortchain fatty acids in the hind gut. Vet Q. 1998;20(sup3):52-59. doi: 
10.1080/01652176.1998.9694970
8. 
Le Poul E, Loison C, Struyf S, et al. Functional characterization of human receptors 
for short chain fatty acids and their role in polymorphonuclear cell activation. J 
Biol Chem. 2003;278(28):25481-25489. doi: 10.1074/jbc.M301403200
9. 
Vangaveti V, Shashidhar V, Jarrod G, et al. Free fatty acid receptors: emerging 
targets for treatment of diabetes and its complications. Ther Adv Endocrinol 
Metab. 2010;1(4):165-175. doi: 10.1177/2042018810381066
10. Chambers ES, Viardot A, Psichas A, et al. Effects of targeted 
delivery of propionate to the human colon on appetite regulation, 
body weight maintenance and adiposity in overweight adults. Gut. 
2015;64(11):1744-1754. doi: 10.1136/gutjnl-2014-307913

11. Sina C, Gavrilova O, Forster M, et al. G protein-coupled receptor 43 is 
essential for neutrophil recruitment during intestinal inflammation. J Immunol. 
2009;183(11):7514-7522. doi: 10.4049/jimmunol.0900063
12. Maslowski KM, Vieira AT, Ng A, et al. Regulation of inflammatory 
responses by gut microbiota and chemoattractant receptor GPR43. Nature. 
2009;461(7268):1282-1286. doi: 10.1038/nature08530
13. Tazoe H, Otomo Y, Karaki S-i, et al. Expression of short-chain fatty acid 
receptor GPR41 in the human colon. Biomed Res. 2009;30(3):149-156. doi: 
10.2220/biomedres.30.149
14. Xiong Y, Miyamoto N, Shibata K, et al. Short-chain fatty acids stimulate 
leptin production in adipocytes through the G protein-coupled receptor 
GPR41. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004;101(4):1045-1050. 
doi: 10.1073/pnas.2637002100
15. Kimura I, Inoue D, Maeda T, et al. Short-chain fatty acids and ketones 
directly regulate sympathetic nervous system via G protein-coupled receptor 
41 (GPR41). Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(19):8030-8035. doi: 
10.1073/pnas.1016088108
16. Høverstad T, Midtvedt T. Short-chain fatty acids in germfree mice and rats. J 
Nutr. 1986;116(9):1772-1776.
17. Gao Z, Yin J, Zhang J, et al. Butyrate improves insulin sensitivity and increases 
energy expenditure in mice. Diabetes. 2009;58(7):1509-1517. doi: 
10.2337/db08-1637
18. Duncan SH, Belenguer A, Holtrop G, et al. Reduced dietary intake of 
carbohydrates by obese subjects results in decreased concentrations of 
butyrate and butyrate-producing bacteria in feces. Appl Environ Microbiol. 
2007;73(4):1073-1078. doi: 10.1128/AEM.02340-06
19. Ichimura A, Hasegawa S, Kasubuchi M, Kimura I. Free fatty acid receptors 
as therapeutic targets for the treatment of diabetes. Front Pharmacol. 
2014;5:236. doi: 10.3389/fphar.2014.00236
20. Zhang Y, Lee FY, Barrera G, et al. Activation of the nuclear receptor 
FXR improves hyperglycemia and hyperlipidemia in diabetic 
mice. Proc Natl Acad Sci U S A. 2006;103(4):1006-1011. 
doi: 10.1073/pnas.0506982103

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

285

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

21. Wei J, Qiu DK, Ma X. Bile acids and insulin resistance: implications for 
treating nonalcoholic fatty liver disease. J Dig Dis. 2009;10(2):85-90. 
doi: 10.1111/j.1751-2980.2009.00369.x
22. Kawamata Y, Fujii R, Hosoya M, et al. A G protein-coupled receptor responsive 
to bile acids. J Biol Chem. 2003;278(11):9435-9440. doi: 10.1074/jbc.
M209706200
23. Vassileva G, Golovko A, Markowitz L, et al. Targeted deletion of 
Gpbar1 protects mice from cholesterol gallstone formation. Biochem J. 
2006;398(3):423-430. doi: 10.1042/BJ20060537
24. Watanabe M, Houten SM, Mataki C, et al. Bile acids induce energy 
expenditure by promoting intracellular thyroid hormone activation. Nature. 
2006;439(7075):484-489. doi: 10.1038/nature04330
25. Thomas C, Gioiello A, Noriega L, et al. TGR5-mediated bile acid sensing 
controls glucose homeostasis. Cell Metab. 2009;10(3):167-177. 
doi: 10.1016/j.cmet.2009.08.001
26. Keitel V. Endocrine and paracrine role of bile acids. World J Gastroenterol. 
2008;14(37):5620. doi: 10.3748/wjg.14.5620
27. Madsen D, Beaver M, Chang L, et al. Analysis of bile acids in conventional and 
germfree rats. J Lipid Res. 1976;17:107–111.
28. Wostmann BS. Intestinal bile acids and cholesterol absorption in the germfree 
rat. J Nutr. 1973;103(7):982-990. 
29. Sayin SI, Wahlstrom A, Felin J, et al. Gut microbiota regulates bile acid 
metabolism by reducing the levels of tauro-beta-muricholic acid, a 
naturally occurring FXR antagonist. Cell Metab. 2013;17(2):225-235. 
doi: 10.1016/j.cmet.2013.01.003
30. Turnbaugh PJ, Backhed F, Fulton L, Gordon JI. Diet-induced obesity is linked to 
marked but reversible alterations in the mouse distal gut microbiome. Cell Host 
Microbe. 2008;3(4):213-223. doi: 10.1016/j.chom.2008.02.015
31. Ley RE, Turnbaugh PJ, Klein S, Gordon JI. Microbial ecology: human gut 
microbes associated with obesity. Nature. 2006;444(7122):1022-1023. 
doi: 10.1038/4441022a
32. Turnbaugh PJ, Hamady M, Yatsunenko T, et al. A core gut microbiome in obese and 
lean twins. Nature. 2009;457(7228):480-484. doi: 10.1038/nature07540
33. Duncan SH, Lobley GE, Holtrop G, et al. Human colonic microbiota associated 
with diet, obesity and weight loss. Int J Obes (Lond). 2008;32(11):17201724. doi: 10.1038/ijo.2008.155
34. Schwiertz A, Taras D, Schafer K, et al. Microbiota and SCFA in lean and 
overweight healthy subjects. Obesity (Silver Spring). 2010;18(1):190-195. 
doi: 10.1038/oby.2009.167
35. Backhed F, Manchester JK, Semenkovich CF, Gordon JI. Mechanisms 
underlying the resistance to diet-induced obesity in germ-free mice. Proc Natl 
Acad Sci U S A. 2007;104(3):979-984. doi: 10.1073/pnas.0605374104
36. Rabot S, Membrez M, Bruneau A, et al. Germ-free C57BL/6J mice 
are resistant to high-fat-diet-induced insulin resistance and have 
altered cholesterol metabolism. FASEB J. 2010;24(12):4948-4959. 
doi: 10.1096/fj.10-164921
37. Santacruz A, Marcos A, Warnberg J, et al. Interplay between weight loss 
and gut microbiota composition in overweight adolescents. Obesity (Silver 
Spring). 2009;17(10):1906-1915. doi: 10.1038/oby.2009.112

38. David LA, Maurice CF, Carmody RN, et al. Diet rapidly and reproducibly 
alters the human gut microbiome. Nature. 2014;505(7484):559-563. 
doi: 10.1038/nature12820
39. Damms-Machado A, Mitra S, Schollenberger AE, et al. Effects of 
surgical and dietary weight loss therapy for obesity on gut microbiota 
composition and nutrient absorption. Biomed Res Int. 2015;2015:806248. 
doi: 10.1155/2015/806248
40. Vrieze A, Van Nood E, Holleman F, et al. Transfer of intestinal microbiota 
from lean donors increases insulin sensitivity in individuals with 
metabolic syndrome. Gastroenterology. 2012;143(4):913-916 e917. 
doi: 10.1053/j.gastro.2012.06.031
41. Sweeney TE, Morton JM. Metabolic surgery: action via hormonal milieu 
changes, changes in bile acids or gut microbiota? A summary of the 
literature. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2014;28(4):727-740. 
doi: 10.1016/j.bpg.2014.07.016
42. Kong LC, Tap J, Aron-Wisnewsky J, et al. Gut microbiota after gastric 
bypass in human obesity: increased richness and associations of bacterial 
genera with adipose tissue genes. Am J Clin Nutr. 2013;98(1):16-24. 
doi: 10.3945/ajcn.113.058743
43. Liou AP, Paziuk M, Luevano JM, Jr., et al. Conserved shifts in the gut microbiota 
due to gastric bypass reduce host weight and adiposity. Sci Transl Med. 
2013;5(178):178ra141. doi: 10.1126/scitranslmed.3005687
44. Damms-Machado A, Mitra S, Schollenberger AE, et al. Effects of 
surgical and dietary weight loss therapy for obesity on gut microbiota 
composition and nutrient absorption. Biomed Res Int. 2015;2015:806248. 
doi: 10.1155/2015/806248
45. de Sa Del Fiol F, Tardelli Ferreira AC, Marciano JJ, et al. Obesity and the use 
of antibiotics and probiotics in rats. Chemotherapy. 2014;60(3):162-167. 
doi: 10.1159/000371737
46. Hwang I, Park YJ, Kim YR, et al. Alteration of gut microbiota by 
vancomycin and bacitracin improves insulin resistance via glucagon-like 
peptide 1 in diet-induced obesity. FASEB J. 2015;29(6):2397-2411. 
doi: 10.1096/fj.14-265983
47. Dalpe-Scott M, Heick HM, Begin-Heick N. Oxytetracycline treatment improves 
the response to insulin in the spontaneously diabetic (BB) rat. Diabetes. 
1982;31(1):53-59. doi: 10.2337/diabetes.31.1.53
48. Thuny F, Richet H, Casalta JP, et al. Vancomycin treatment of infective 
endocarditis is linked with recently acquired obesity. PLoS One. 
2010;5(2):e9074. doi: 10.1371/journal.pone.0009074
49. Vrieze A, Out C, Fuentes S, et al. Impact of oral vancomycin on gut microbiota, 
bile acid metabolism, and insulin sensitivity. J Hepatol. 2014;60(4):824-831. 
doi: 10.1016/j.jhep.2013.11.034
50. Попова П.В., Рязанцева Е.М., Зазерская И.Е. и др. Восстановление 
менструальной функции в результате терапии метформином у женщин 
с синдромом поликистозных яичников // Проблемы женского здоровья. – 
2010. – Т. 5. – № 3. – С. 11–17. [Popova PV, Ryazantseva EM, 
Zazerskaya IУ, et al. Restoration of menstrual function as a result of treatment 
with metformin in women with polycystic ovary syndrome. Problemi genskogo 
zdorozia. 2010;3(5):11-17. (in Russ).]

Кравчук Е.Н., Неймарк А.Е., Гринева Е.Н., Галагудза М.М. Регуляция метаболических процессов, опосредованная кишечной микрофлорой // Сахарный диабет. – 2016. – 
Т. 19. – №4. – С. 280-285. doi: 10.14341/DM7704

Kravchuk EN, Neimark AE, Grineva EN, Galagudza MM. The role of gut microbiota in metabolic regulation. Diabetes mellitus. 2016;19(4):280-285. doi: 10.14341/DM7704

Цитировать:

To cite this article: 

Кравчук Екатерина Никодимовна, к.м.н., с.н.с. [Ekaterina N. Kravchuk, MD, PhD]; адрес: 197341, г. Санкт-Петербург, ул. Аккуратова, д. 2 [address: 2, 
Akkuratova str., Saint-Petersburg, 197341 Russian Federation]; eLibrary SPIN: 3245-0237; раб. тел.: 8 (812) 702-55-95; E-mail: kravchuke@gmail.com 

Неймарк Александр Евгеньевич, к.м.н. [Alexander E. Neimark, MD, PhD]; eLibrary SPIN: 6554-3217. Гринева Елена Николаевна – д.м.н., профессор 
[Elena N. Grineva, MD, PhD, Professor]; eLibrary SPIN: 2703-0841. Галагудза Михаил Михайлович – д.м.н. [Mikhail M. Galagudza, MD, PhD]; eLibrary SPIN: 2485-4176. 

Информация об авторах [Authors Info]

Сахарный диабет. 2016;19(4):280-285
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):280-285
doi: 10.14341/DM7704

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

Резистентность к инсулину – конфликт 
между биологическими настройками 
энергетического метаболизма и образом 
жизни человека (взгляд на проблему 
с эволюционных позиций)

© Титов В.Н., Ширинский В.П.

 ФГБУ Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава России, Москва

Биологическое предназначение позднего в филогенезе гуморального медиатора инсулина состоит в обеспечении субстратами для наработки энергии биологической функции локомоции, движения за счет сокращения поперечнополосатых миоцитов. Инсулин призван реализовать эволюционное развитие – повысить кинетические параметры 
организма за счет эффективной наработки АТФ митохондриями. Субстратами же для синтеза АТФ являются, 
в первую очередь, экзогенные жирные кислоты, оптимальные эндогенные жирные кислоты, синтезированные из экзогенной глюкозы, и сама глюкоза. При действии инсулина клетки из глюкозы синтезируют ω-9 С18:1 олеиновую 
жирную кислоту; митохондрии окисляют ее с более высокой скоростью, чем экзогенную и эндогенно синтезированную С16:0 пальмитиновую жирную кислоту. При физиологичном действии инсулина и нормальной функции митохондрий наиболее частой причиной формирования резистентности к инсулину являются неоптимальные свойства 
экзогенных жирных кислот пищи для окисления их в митохондриях. 
Превышение в пище содержания пальмитиновой насыщенной жирной кислоты над олеиновой мононенасыщенной 
жирной кислотой – условие формирования синдрома резистентности к инсулину. Основа синдрома резистентности 
к инсулину – хроническое состояние дефицита in vivo энергии, недостаточная продукция АТФ для реализации биологической функции адаптации, биологической реакции компенсации. Поздний в филогенезе инсулин эффективно 
ингибирует липолиз только в филогенетически поздних подкожных адипоцитах, но не в более ранних в филогенезе 
висцеральных жировых клетках сальника. Несогласованность регуляции метаболизма субстратов энергии в разных 
депо жировых клеток in vivo на фоне кажущегося «относительного биологического совершенства» и составляет 
этиологическую основу резистентности к инсулину. 
Ключевые слова: инсулин; резистентность к инсулину; АТФ; пальмитиновая кислота; олеиновая кислота; биологическая адаптация; глюкоза

Insulin resistance: the conflict between biological settings of energy metabolism and human lifestyle 
(a glance at the problem from evolutionary viewpoint)
Vladimir N. Titov, Vladimir P. Shirinsky

Cardiology Research and Production Complex, Moscow, Russia 

A biological function of the phylogenetically late humoral mediator insulin is to provide energy substrates for locomotion, i.e. movement resulting from contraction of striated muscles. Insulin is able to meet this evolutionary demand of an 
organism by means of the effective ATP production in the mitochondria. Exogenous fatty acids, optimised endogenous 
fatty acids produced from glucose and glucose itself are the major substrates for ATP synthesis. Cells stimulated by insulin 
produce ω-9 С18:1 oleic acid from glucose. This fatty acid is oxidised by the mitochondria at a higher rate than exogenous 
and endogenous C16:0 palmitic fatty acid. In the normal state of insulin system and mitochondria, the frequent cause of 
insulin resistance is the non-optimal properties of dietary fatty acids supplied for oxidation by the mitochondria. Dietary 
excess of saturated palmitic fatty acid over monogenic oleic fatty acid causes insulin resistance to develop. Insulin resistance syndrome is the condition of in vivo energy deficiency and insufficient production of ATP for the realisation of the 
biological adaptation and compensation. Insulin effectively inhibits lipolysis only in phylogenetically late subcutaneous 
adipocytes but not in phylogenetically early visceral fat cells of the omentum. Discrepancy in the regulation of energy 
substrate metabolism against the background of a ‘relative biological perfection’ of higher mammals is the aetiological 
basis of insulin resistance. 
Keywords: insulin; insulin resistance; ATP; palmitic acid; oleic acid; biological adaptation; glucose

 REVIEW

CC BY-NC-SA 4.0

Сахарный диабет. 2016;19(4):286-294

 Received: 10.06.2016. Accepted: 06.07.2016.

Diabetes Mellitus. 2016;19(4):286-294
doi: 10.14341/DM7959

© Russian Association of Endocrinologists, 2016

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

287

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

огласно данным ВОЗ, число пациентов с синдромом резистентности к инсулину составляет 
только в Европе около 60 млн человек. В индустриальных странах распространенность его среди лиц 
старше 30 лет составляет 10–34%. Если раньше считали, 
что резистентность к инсулину – в основном удел пожилых, то сегодня выявлено много случаев заболевания 
у молодых людей и подростков. Синдром резистентности к инсулину всегда проявляется в гипергликемии, 
а при длительной продолжительности ее закономерно 
формируется гиперинсулинемия. На этом основании 
синдром резистентности к инсулину почти сто лет трактуют как нарушение метаболизма глюкозы; это действительно происходит, но всегда является вторичным. 
Синдром резистентности к инсулину – это, в первую 
очередь, нарушение регуляции инсулином метаболизма 
жирных кислот (ЖК). Почему это так, становится понятно при рассмотрении биологической роли гуморального медиатора инсулина с позиций предложенной нами 
филогенетической теории общей патологии, при рассмотрении формирования системы инсулина на ступенях 
филогенеза, в эволюционном аспекте при оценке биологической роли гормона в последовательном взаимоотношении его с более ранними в филогенезе гуморальными 
медиаторами регуляции метаболизма. 

Становление биологических функций 
и биологических реакций на ранних 
ступенях филогенеза 

Согласно разрабатываемой нами филогенетической 
теории общей патологии [1], в развитии организмов 
и становлении биологических функций и биологических 
реакций на ступенях филогенеза можно выделить несколько уровней.
Первый уровень соответствует ранним стадиям филогенеза, когда каждая клетка независима и реализует 
биологическую функцию адаптации, биологические реакции стресса и компенсации аутокринного метаболизма 
только «для себя и за свой счет». Через миллионы лет на 
пути аутокринного развития регуляции метаболизма 
клетки достигли уровня «относительного биологического 
совершенства». С этого времени начинается становление 
второго уровня регуляции метаболизма – уровня паракринной регуляции сообществ функционально разных 
клеток и далее органов. Для обеспечения регуляции в паракринных сообществах (ПС) клеток начинается становление кровеносной, а позже и лимфатической системы. 
Особую роль в регуляции метаболизма приобретают 
микроциркуляция и поддержание физико-химического 
состава межклеточной среды путем реализации биологических функций гомеостаза и биологической функции 
эндоэкологии – поддержания «чистоты» межклеточной 
среды. 
Возникает пул клеток рыхлой соединительной ткани, 
который реализует локальную секрецию гуморальных 
(гормональных) медиаторов в ПС; позже это происходит в органах. На основе функции гуморальных медиа
торов начинается реализация регуляции биологической 
реакции «метаболизм ↔ микроциркуляция» (М↔М). 
Дальнейшее единение сформированных из ПС органов 
и систем органов, осуществление ими одновременно 
биологической функции трофологии и гомеостаза, биологической функции эндоэкологии и адаптации, функции продолжения вида обеспечило формирование новой 
регуляторной системы – гуморальной, векторной, нейрогуморальной и далее вегетативной нервной системы.
Произошло функциональное разделение клеток 
и по отношению к субстратам метаболизма для наработки энергии. Так, энтероциты всасывают ЖК, этерифицируют их со спиртом глицерином в неполярные 
триглицериды (ТГ) и далее с помощью микросомального белка, переносящего триглицериды, формируют 
хиломикроны (ХМ). Это ассоциаты первичных капель из 
неполярных ТГ, покрытые монослоем из полярных фосфолипидов (ФЛ), фосфатидилхолина (ФХ) и неэтерифицированного спирта холестерина (ХС). Липо про теиды, 
в том виде, в каком мы их знаем сегодня, появились 
в эволюции позднее на миллионы лет. ХМ по сформированным лимфатическим протокам поступали в клетки 
рыхлой соединительной ткани. Будучи полифункциональными, клетки рыхлой соединительной ткани стали 
одновременно депонировать экзогенные ЖК в форме 
ТГ и реализовывать ранние возможности биологической 
реакции врожденного иммунитета, биологической функции адаптации.
В дальнейшем в организмах сформировались два централизованных депо субстратов для наработки клетками 
энергии; это: а) пул перипортальных гепатоцитов, которые запасают глюкозу в форме гликогена и б) клетки висцеральной жировой ткани сальника; они запасают ЖК 
в форме капель ТГ. Реализуя биологическую функцию 
адаптации при нарушении гомеостаза путем биологических реакций компенсации и стресса, перипортальные 
гепатоциты и висцеральные жировые клетки (ВЖК) 
стали централизованно освобождать в межклеточную 
среду глюкозу при гидролизе гликогена и освобожденные из запасенных ТГ ЖК в форме полярных неэтерифицированных жирных кислот (НЭЖК). В плазме крови 
и межклеточной среде НЭЖК связывает и переносит 
к клеткам липидпереносящий белок альбумин. Это обеспечило реализацию биологической функции гомеостаза – для каждой из клеток in vivo всегда всего должно 
быть достаточно, в частности субстратов для наработки 
энергии в форме АТФ. 
Через миллионы лет, на втором уровне регуляции 
метаболизма в ПС клеток, органов и систем, на основе 
реализации биологической реакции «М↔М», в свою 
очередь, достигнуто состояние «относительного биологического совершенства». С этого времени начался 
третий уровень совершенствования регуляции биологической реакции «М↔М», уже на уровне организма; продолжается он и в настоящее время. 
Особенностями третьего уровня является формирование новой, биологической функции локомоции – 
движения за счет сокращения поперечнополосатых, 

о
д
т

стриальны
С

Сахарный диабет. 2016;19(4):286-294
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):286-294
doi: 10.14341/DM7959

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

скелетных миоцитов и выраженное повышение «кинетических параметров» организма как биологической 
системы [2]. На поздних ступенях филогенеза для большинства организмов, включая человека, это явилось облигатным условием совершенствования биологической 
функции адаптации в постоянном противостоянии воздействию неблагоприятных факторов внешней среды. 
На третьем уровне совершенствования регуляции метаболизма произошло:
a) формирование замкнутой системы кровообращения 
из филогенетически раннего дистального и более 
позднего проксимального отделов артериального 
русла с разной гуморальной регуляцией, включая 
функцию и нового органа – центрального насоса, 
сердца;
б) образование из гладкомышечных клеток поперечнополосатых миоцитов, скелетной мускулатуры и синцития кардиомиоцитов; 
в) завершение формирования централизованной, 
адаптивной регуляции метаболизма в рамках совершенствования биологической реакции «М↔М» 
с участием гуморальных (гормональных) медиаторов, 
вегетативной нервной системы, включая афферентную импульсацию с интероцептивных сенсорных 
окончаний прямо в сосудодвигательный центр продолговатого мозга и последующую эфферентную, 
симпатическую/парасимпатическую импульсацию 
от центра на сердце и сосуды;
г) окончательное становление системы инсулина, предназначенной для обеспечения субстратами наработки 
энергии инсулинозависимых клеток; к ним относятся скелетные миоциты, синцитий кардиомиоцитов, перипортальные гепатоциты, адипоциты 
и высокоспециализированные оседлые макрофаги 
печени – клетки Купфера; 
д) завершение компенсации не устраненных в филогенезе несоответствий регуляции биологической 
реакции «М↔М» на втором и третьем уровнях «относительного биологического совершенства». К устранению несогласованностей регуляции метаболизма 
подключилась новая биологическая функция – когнитивная. Можно полагать, что через миллионы лет 
развития она стала проявлять и элементы биологической функции интеллекта. 

Взаимоотношение жирных кислот 
и глюкозы – субстратов наработки 
энергии для реализации в биологических 
функциях трофологии, гомеостаза 
и адаптации 

В настоящее время ЖК и глюкоза являются основными субстратами для выработки биологической 
энергии высшими организмами, в том числе и видом 
Homo sapiens. Введение их в энергетический метаболизм в филогенезе происходило, по-видимому, не одновременно. Древнейшие одноклеточные организмы 
Археи были хемоавтотрофами и использовали для вы
работки энергии окисление неорганических веществ, 
таких как аммиак, сероводород, сера, закисное железо, метан, присутствовавших на Земле на ранних 
этапах развития жизни. Одним из таких субстратов мог 
быть ацетат, образование которого из неорганических 
предшественников (сероуглерода и хлора) в условиях, 
сходных с таковыми на Земле того времени, было показано экспериментально А. Кольбе в XIX в. Резонно 
полагать, что такой относительно сложный энергетический субстрат как глюкоза в этот период еще не возник. Используя ацетат, Археи с помощью специальных 
ферментных систем создали более длинные ЖК вплоть 
до С18, включая полиненасыщенные ЖК [3]. Эти молекулы использовались ими для построения клеточной 
мембраны и могли служить альтернативным источником энергии. 
Спустя миллионы лет сформировались более поздние 
одноклеточные – автотрофы; они, используя энергию 
солнца, стали из углекислого газа и воды синтезировать 
глюкозу, образуя одновременно и О2. Позже на ступенях 
филогенеза произошло «великое свершение» – симбиотическое слияние одноклеточных организмов с образованием более совершенных, полифункциональных 
клеток-симбионтов, имеющих отделенное от цитоплазмы ядро, содержащее геном клетки, и специальные 
органеллы с собственной мембраной и собственным геномом – митохондрии и хлоропласты (последние в настоящее время имеются в клетках растений). По ряду 
признаков этими органеллами могли стать представители 
древних Архей. От Архей симбионты получили, в частности, транспортер СD36 – транслоказу ЖК, гидрофобные 
рафты (плоты) клеточной мембраны, на которых располагается CD36, и семейство белков переносчиков ЖК 
в цитоплазме. При этом клетки-симбионты остались автотрофами-аэробами и продолжили синтезировать глюкозу и реализовывать ее метаболизм. 
Симбионты для удовлетворения потребностей 
клеток в энергии, для метаболизма в митохондриях, 
в цикле Кребса стали использовать: а) ацетил-КоА, образованный в митохондриях in situ из кетоновых тел 
и ЖК и б) ацетил-КоА, сформированный из глюкозы, 
из пировиноградной кислоты в цитоплазме клеток. 
Аутокринное, биохимическое переключение окисления в митохондриях ацетил-КоА из ЖК и ацетил-КоА 
из глюкозы (пирувата) в литературе именуется циклом 
Рендла. В клетках эти реакции определены наличием 
в межклеточной среде в первую очередь ацетата, кетоновых тел и ЖК; если же этих субстратов нет, клетки начинают поглощать глюкозу.  

Формирование аутотрофами основ 
гуморальной, векторной регуляции 
метаболизма как прообраза 
нейрогуморальной системы 

Ранним прообразом центральной нервной системы 
(ЦНС), как структурно, так и функционально, мы полагаем, является система гуморальной, векторной регу
Сахарный диабет. 2016;19(4):286-294
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):286-294
doi: 10.14341/DM7959

Сахарный диабет
Diabetes Mellitus

289

Вопросы патогенеза

Pathogenesis

ляции метаболизма. Согласно филогенетической теории 
общей патологии, зачатки этой системы сформировались у древних одноклеточных автотрофов еще до возникновения симбиотических организмов. В силу такой 
филогенетической последовательности обеспечение всех 
энергетических затрат гуморальной векторной системы 
регуляции метаболизма, а позже и сформированных 
на ее основе начальных структур ЦНС, было осуществлено за счет метаболизма ацетил-КоА, образованного 
из глюкозы, из пировиноградной кислоты. Таким образом, в качестве базового процесса симбиотические организмы унаследовали от древних автотрофов обеспечение 
будущей нервной системы макроэргическим АТФ за счет 
метаболизма глюкозы, включая последовательность реакции гликолиза в цитоплазме, образования молочной 
кислоты, формирования в цитоплазме пировиноградной 
кислоты и далее окисления ацетил-КоА в биохимических 
реакциях цикла Кребса и физико-химических реакциях 
дыхательной цепи. 
ЦНС – система, которая с ранних этапов становления многоклеточных организмов призвана привести 
в соответствие не устраненные на ступенях филогенеза несогласованности биологической реакции М↔М 
на уровне органов, систем органов и организма. Гуморальная, векторная (позже электроимпульсная) регуляция метаболизма in vivo стала сочетанно, логично 
управлять процессами метаболизма на разных уровнях 
«относительного биологического совершенства». 
На аутокринном уровне у симбионтов не могло 
прои зойти полного обособления системы гуморальной, 
векторной регуляции метаболизма от остальных органелл цитоплазмы. Это разделение началось на уровне 
ПС клеток и было завершено на стадии многоклеточных организмов путем формирования функционального 
бислоя клеток эндотелия – астроцитов с образованием 
структуры, обозначаемой как гематоэнцефалический 
барьер. Одновременно с этим произошло формирование 
локального пула межклеточной среды – цереброспинальной жидкости, с которой непосредственно контактируют клетки нервной системы, включая нейроны, 
их дендриты и аксоны. При гипергликемии уровень глюкозы в цереброспинальной жидкости повышается за счет 
диффузии глюкозы из крови по градиенту концентрации, и это лежит в основе формирования диабетической 
нейропатии.  

Инсулин и оптимизация in vivo субстратов 
для наработки энергии 

Поскольку реализация биологической функции 
питания на всех ступенях филогенеза оставалась проблемой (пищи всегда не хватало), повлиять in vivo на 
функцию трофологии (питания) в плане ограничения 
потребления субстратов не столь легко. Решить эту проблему можно только с использованием когнитивной 
биологической функции и интеллекта вида Человек разумный. В то же время у небольшой части людей, которые постоянно имеют небольшую массу тела, больших 

усилий для этого не прилагая, на уровне генома усилена 
экспрессия рецепторов активации пролиферации пероксисом. Органеллы пероксисомы в гепатоцитах всех 
животных, приматов и человека призваны, в первую 
очередь, оптимизировать состав экзогенных ЖК, поступающих в гепатоциты. Происходит это при действии 
комплекса оксидаз, путем окисления в пероксисомах 
всех экзогенных, афизиологичных ЖК, которые гепатоциты поглотили в составе ХМ, которые сформировали 
энтероциты. 
Процедура оптимизации экзогенных ЖК состоит 
в активации одновременно α-, β- и ω-оксидаз ЖК 
и окислении в пероксисомах всех афизиологичных ЖК. 
Образования АТФ при этом не происходит, выделяются 
только калории тепла. Если при окислении образуются 
фрагменты ЖК, которые можно окислить в митохондриях, белки цитоплазмы, связывающие ЖК, переносят 
их к митохондриям. Когда же образуются конечные катаболиты ЖК – короткоцепочечные дикарбоновые кислоты, они экскретируются почками с мочой. 
Начиная с ранних стадий филогенеза, с аутокринного уровня регуляции метаболизма, все клетки 
из аце тил-КоА синтезируют насыщенную С16:0 пальмитиновую ЖК. Инсулинзависимые адипоциты 
реализуют синтез более длинноцепочечной и мононенасыщенной С18:1 олеиновой ЖК. Инсулин стимулирует 
поглощение клетками глюкозы, активируя экспрессию 
и выставление на плазматическую мембрану дополнительного количества глюкозных транспортеров ГЛЮТ4. 
Одновременно этот гормон индуцирует экспрессию 
ферментов липогенеза: ацетил-КоА-карбоксилазу, 
синтазу ЖК и пальмитоил-КоА-элонгазу [4] и стеарилКоА-десатуразу [5]. Последние два фермента удлиняют 
пальмитиновую насыщенную ЖК (НЖК) на молекулу 
ацетил-КоА (на 2 атома углерода) с образованием С18:0 
стеариновой ЖК [6]. Затем стеарил-КоА-десатураза 
превращает С18:0 стеариновую ЖК в С18:1 олеиновую 
мононенасыщенную ЖК (МЖК) [7], которая является 
оптимальным субстратом для окисления в митохондриях, обеспечивая повышение эффективности наработки АТФ по сравнению с окислением пальмитиновой 
НЖК [8, 9]. 
Скорость наработки АТФ имеет важное биологическое значение для обеспечения высокого уровня подвижности организма. Способа депонировать в клетках 
АТФ для продолжительного использования не создано; 
если в биологической реакции стресса требуется истратить большое количество АТФ, он должен быть синтезирован в этот же промежуток времени. Повышение 
«кинетической эффективности» не только биологической функции локомоции, но и биологических функций 
адаптации, биологических реакций стресса и адаптации 
является первостепенной биологической ответственностью инсулина на уровне организма. 
In vivo функционирует и филогенетически более 
ранняя – пальмитоил-КоА-десатураза. Она превращает 
пальмитиновую НЖК в ω-7 С16:1 пальмитолеиновую 
МЖК. Мы полагаем, что экспрессию ее индуцировал 

Сахарный диабет. 2016;19(4):286-294
Diabetes Mellitus. 2016;19(4):286-294
doi: 10.14341/DM7959