Сахарный диабет, 2013, том 16, № 2

2/2013

Сахарный диабет

Ассоциация полиморфизма гена PTPN22 
с сахарным диабетом 1 типа в различных 
популяциях РФ

1Иванова О.Н., 1Прокофьев С.А., 1Смирнова Н.Б., 1Тишина Ю.В., 2Бардымова Т.П., 3Данилова Г.И., 
4Коваленко Т.В., 1Титович Е.В., 1Кураева Т.Л., 1Петеркова В.А., 1Дедов И.И.

1ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
2ГОУ ДПО «Иркутский государственный институт усовершенствования врачей», Иркутск
(ректор – проф. И.В. Малов)
3ГБУ Республиканская больница №1 – Национальный центр медицины, Якутск
(Генеральный директор – заслуженный врач РФ, к.м.н. В.С. Петров)
4ГБОУ ВПО Ижевская государственная медицинская академия, Ижевск
(ректор – проф. Н.С. Стрелков)

Цель. Исследование ассоциации полиморфизмов гена PTPN22 (rs2476601 и rs2488457) с сахарным диабетом 1 типа (СД1) 
в нескольких популяциях РФ, межпопуляционное сравнение частот этих полиморфизмов. 
Материалы и методы. Методом случай-контроль изучалась ассоциация указанных полиморфизмов в пяти популяциях 
РФ: башкирской, якутской, бурятской, удмуртской, русской. Исследованы образцы ДНК 491 пациента с СД1 и 408 лиц 
контрольных групп. Типирование полиморфизмов проводили с помощью RFLP-PCR или RealTime-PCR. Степень ассоциации 
признака с заболеванием определялась величиной показателя отношения шансов (OR). Расчеты выполняли при помощи 
компьютерных программ STATISTICA version 6.www.statsoft.com и Microsoft Office Excel-2003.
Результаты. В удмуртской, русской и башкирской популяциях с СД1 ассоциирован PTPN22 1858Т+ генотип; в бурятской 
популяции с СД1 ассоциирован PTPN22 -1123C+ генотип; в якутской популяции ассоциации полиморфизмов гена PTPN22 
с СД1 не выявлено. Межэтническое сравнение частот полиморфизмов выявило статистически значимые различия. Бурятская популяция отличается от всех других исследованных популяций по распределению частот аллелей полиморфизма 
G-1123C (rs2488457). Только в бурятской популяции частота аллеля G (71,3%) значительно больше частоты аллеля C. Русская популяция Москвы и области отличается от всех других исследованных популяций по распределению частот аллелей 
полиморфизма C1858Т (rs2476601). В московской популяции частота аллеля Т достигает 13%.
Заключение. Популяции, проживающие в азиатской части РФ и характеризующиеся низким уровнем заболеваемости СД1 
(якутская и бурятская), отличаются наибольшей частотой аллеля G полиморфизма G-1123C (rs2488457). Русская популяция Москвы и области, характеризующаяся высоким уровнем заболеваемости СД1, отличается наибольшей частотой 
аллеля T полиморфизма C1858Т (rs2476601). 
Ключевые слова: удмуртская, русская, башкирская, бурятская, якутская, этническая группа, PTPN22, полиморфизмы

PTPN22 polymorphisms associated with type 1 diabetes mellitus in ethnic populations of Russian Federation
1Ivanova O.N., 1Prokof'ev S.A., 1Smirnova N.B., 1Tishina Ju.V., 2Bardymova T.P., 3Danilova G.I., 4Kovalenko T.V., 
1Titovich E.V., 1Kuraeva T.L., 1Peterkova V.A., 1Dedov I.I.
1Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation
2Irkutsk State Medical Academy of Postgraduate Studies, Irkutsk, Russian Federation
3Yakutsk Republican Hospital №1, Yakutsk, Russian Federation
4Izhevsk State Medical Academy, Izhevsk, Russian Federation

Aim. To evaluate the association of rs2476601 and rs2488457 polymorphisms with type 1 diabetes mellitus (T1DM) in several ethnic 
populations of Russian Federation and to estimate the cross-populational differences of these polymorphisms.
Materials and Methods. A case-control design was applied to study the aforementioned polymorphisms in five ethnic populations 
of Russian Federation: Bashkir, Yakut, Buryat, Udmurt, Russian. We analyzed DNA samples from 491 patients with T1DM 
and 408 control subjects. Polymorphisms were identified with RFLP-PCR and RT-PCR. Strength of association was evaluated 
as odds ratio (OR). All calculations were performed with StatSoft STATISTICA (version 6) and Microsoft Excel 2003 software 
applications.
Results. PTPN22 1858Т+ genotypes were associated with T1DM in Udmurt, Russian and Bashkir populations and PTPN22 1123C+ 
genotype in Buryat population. We did not find any associations of PTPN22 gene polymorphisms with T1DM in Yakut population. 
Cross-ethnic comparison of polymorphism frequencies showed statistically significant differences. Allele frequency distribution in Buryat 
population significantly differs from that of other studied ethnic groups with G-1123C (rs2488457; 71.3%) being a significantly more 

Генетика

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

Сахарный диабет

5
2/2013

Генетика

о современным представлениям, в развитии деструкции β-клеток островков Лангерганса при сахарном диабете 1 типа (СД1) 
основная роль принадлежит Т-лимфоцитам. Активация 
и дифференциация T-клеток инициируется стимуляцией Т-клеточного рецептора (TCR) процессированным 
антигеном, представленным молекулами MHC на поверхности антиген-презентирующих клеток. Трансдукция сигнала обеспечивается множеством ферментов, 
в том числе киназами и фосфатазами. Координированное 
действие тирозиновых киназ и тирозиновых фосфатаз 
играет ключевую роль во врожденном и приобретенном 
иммунитете [1, 2]. Кульминацией сигнального каскада является индукция транскрипции характерных для разных 
субпопуляций T-клеток генов, что приводит к дифференциации и пролиферации этих клеток. По меньшей мере 
30 из ≈95 известных генов человека, кодирующих тирозиновые фосфатазы, экспрессируются в T-клетках. Некоторые из них играют критическую роль в предотвращении 
спонтанной активации T-клеток, а также в возвращении 
активированных T-клеток к состоянию покоя после удаления стимула активации [3]. Генетические исследования 
подтверждают, что гены по меньшей мере шести известных тирозиновых фосфатаз ассоциированы с иммунопатологией: PTPN22, PTPN2, PTPRC, UBASH3A, PTPN11 
и PTPRT [4–10]. Из них с диабетом первого типа максимально ассоциирован ген PTPN22, сообщая риск >2 [11]. 
Продукт гена PTPN22 (protein tyrosine phosphatase, 
non-receptor type 22, lymphoid) известен как лимфоид
специфическая тирозинфосфатаза (lymphoid tyrosine 
phosphatase – LYP) и является мощным ингибитором 
активации Т-клеток. LYP (807аa) характеризуется наличием каталитического N-концевого домена, следующего 
за ним ингибиторного домена и четырех полипролиновых доменов на C-конце (рис. 1) [12–14]. 
Результаты многочисленных исследований ассоциации полиморфизмов гена PTPN22 с аутоиммунными 
заболеваниями отличаются существенной неоднородностью. Замена R263Q (рис. 1, G788A, rs33996649, 
MAF≈2% (minor allele frequencies) внутри каталитического домена PTPN22 приводит к уменьшению фосфатазной активности и ассоциирована с уменьшенным 
риском возникновения системной красной волчанки 
(СКВ) [15]. Протективные свойства аллеля Q 263 распространяются и на болезнь Адиссона [16], но не диабет первого типа [17]. Первые сообщения об ассоциации 
с СД1 полиморфизма R620W (C1858T, rs2476601) были 
опубликованы в 2004 г. [4]. В течение короткого времени 
эта ассоциация была неоднократно подтверждена в европеоидных популяциях [18, 19, 20, 21]. При исследовании 
2,5 тысяч генотипов азиатского происхождения не было 
обнаружено диморфизма этого сайта (все генотипы оказались 1858C/C), но авторы идентифицировали SNP 
(single nucleotide polymorphism) в промоторной области 
гена PTPN22 (G-1123C rs2488457) и обнаружили существенную ассоциацию с СД1 [22]. 
Ранее проведенные функциональные исследования 
аллельных вариантов PTPN22 (SNP R620W, C1858T, 
rs2476601) показали, что вариант R620 (C1858) может 
образовывать комплекс с Csk, тогда как W620 (T1858) – 
нет [4, 23]. Взаимодействие между PEP (мышиный 
гомолог LYP) и Csk приводит к синергичному ингибированию TCR сигналинга [24]. Но данные о влиянии полиморфизма C1858T на активность PTPN22 и на активацию 
лимфоцитов противоречивы. Т-клетки здоровых индивидуумов, несущих 1858Т аллель, экспрессирующие W620, 
были гиперреактивны [25] или гипореактивны [26] в разных исследованиях. К тому же было показано, что вариант W620 (T1858), ассоциированный с аутоиммунными 
заболеваниями, обладает более высокой каталитической 
активностью и является более мощным негативным 
регулятором активации Т-лимфоцитов [27] по сравнению с вариантом R620 (C1858). Возможное объяснение 
противоречивых результатов связано с участием PTPN22 
в индукции аутотолерантности как периферической, 
так и центральной. Низкая активность PTPN22 может 
быть причиной снижения порога активации для аутореактивных Т-клеток на периферии, и, напротив, высокая 

common finding than C type allele. Russian population of Moscow and Moscow Region is also characterized by higher prevalence of T 
type allele (13%) in C1858Т (rs2476601) polymorphism.
Conclusion. Ethnic populations of Asian regions of Russian Federation, characterized by lower rates of T1DM (Yakut and Buryat) 
demonstrated highest prevalence of G-allele in G-1123C (rs2488457) polymorphism. On the contrary, analyses from Russian population 
of Moscow and Moscow Region, known to have higher rates of T1DM, suggest higher prevalence of T-allele in C1858Т (rs2476601) 
polymorphism.
Keywords: Udmurt, Russian, Bashkir, Buryat, Yakut, ethnic group, PTPN22, polymorphism
П

Черные прямоугольники – экзоны 1–21, желтые 
прямоугольники – каталитический домен, серые прямоугольники 
после желтых – ингибиторный домен, красные прямоугольники – 
полипролиновые области. Черные треугольники обозначают 
положение полиморфизмов.

Рис. 1. Схематическое изображение гена PTPN22 и трех сплайс 
изоформ, по [14].

1p13.2

PTPN22

PTPN22.6

g-1123c
rs2488457

807aa
E1–21
691aa
-E17–21
668aa
-E5–9, 21

R263Q
rs33996649
R620W
rs2476601

LYP2

1
1011
12 1314–1617 18 19 20
21
2–9

20 kb

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

2/2013

Сахарный диабет
Генетика

активность PTPN22 на уровне тимуса приводит к уменьшению негативной селекции и нарушению элиминации 
потенциально аутореактивных Т-клеток.
Кроме того, влияние T1858 аллеля на активацию 
Т-клеток детерминируется количественным соотношением экспрессируемых изоформ. Альтернативный 
сплайсинг приводит к образованию ряда изоформ, 
одна из которых (называемая PTPN22.6, рис. 1) может 
функционировать как доминантно негативный вариант 
PTPN22. При ко-экспрессии этих изоформ эффект n молекул PTPN22 обнуляется в присутствии <n/2 молекул 
PTPN22.6. Гипореактивность Т-клеток наблюдается при 
низком соотношении PTPN22.6/PTPN22, и гиперреактивность Т-клеток наблюдается при высоком соотношении PTPN22.6/PTPN22 [14]. Выявлены статистически 
значимые отличия количественного соотношения экспрессируемых изоформ в группе больных ревматоидным 
артритом и группе здоровых [28, 29]. 
Полиморфизм в промоторной области PTPN22 
(G-1123C rs2488457) может оказывать влияние на уровень экспрессии PTPN22, поскольку находится в области, 
имеющей высокую степень гомологии с последовательностью связывания с транскрипционным фактором 
AP-4 [30]. Выявлена ассоциация этого полиморфизма 
с СД1 в японской и корейской популяциях [22], с LADAдиабетом и ревматоидным артритом в китайской популяции [31, 32]. 
На реализацию LYP-опосредованных механизмов 
установления аутотолерантности влияют и факторы 
окружающей среды. Финскими исследователями в работе [33] показано, что аллель 1858Т (W620) ассоции
рован с СД1 только в том случае, если ребенок получал 
коровье молоко в возрасте 0–6 месяцев.
Различные LYP-опосредованные механизмы могут 
превалировать в генезе разных аутоиммунных заболеваний, а возможно, и у разных индивидуумов с одинаковым заболеванием.
Цель представленной работы – исследование ассоциации с СД1 и межпопуляционное сравнение частот 
полиморфизмов гена PTPN22 (rs2476601 и rs2488457) 
в нескольких популяциях РФ. 

Материалы и методы

Методом случай-контроль исследована ДНК в общей 
сложности 902 человек 5 популяционных групп. Из них 
126 человек башкирской национальности (50 больных СД1 и 76 здоровых, проживающих в Башкирии), 
159 якутской (74 больных СД1 и 85 здоровых, проживающих в Якутии), 135 бурятской (74 больных СД1 
и 61 здоровых, проживающих в Бурятской Республике), 
126 удмуртской (29 больных СД1 и 97 здоровых, проживающих в Удмуртской республике) и 356 человек русской 
национальности (264 больных СД1 и 92 здоровых, проживающих в Москве и области). Контрольные группы 
представлены практически здоровыми лицами без аутоиммунных заболеваний и отягощенной наследственности по ним. Родственники из анализа исключались. 
Геномную ДНК выделяли из лимфоцитов периферической крови фенольно-хлороформной экстракцией после 
обработки протеиназой К. Типирование полиморфизмов 
проводили с помощью RFLP-PCR или RealTimePCR 

Таблица 1

Распределение частот аллелей гена PTPN22 в группах больных СД1 и здоровых в удмуртской и русской популяциях РФ

Аллель/генотип

Уральско-юкагирская яз. семья – 
2,2% населения страны
Индоевропейская яз. семья – 
около 80% населения страны
финно-угорская группа
удмурты (заболеваемость 4,6/100 тыс. населения)
славянская группа
русские (заболеваемость 12/100 тыс. населения)
 
К
СД1
OR (95% CI )
р
К
СД1
OR (95% CI )
р
 
N=97
%
N=29
%
 
N=89
%
N=264 
%
 
PTPN22 -1123G>C
 
 
 
 
G
38
19,6
14
24
*
49
27,5
152
28,8
*
C
156
80,4
44
76
*
129
72,5
376
71,2
*
GG
4
4
1
3,5
*
5
5,6
27
10,2
*
GC
30
31
12
41
*
39
43,8
98
37,1
*
CC
63
65
16
55
*
45
50,6
139
52,7
*
G+
34
35
13
45
*
44
49,4
125
47,3
*
C+
93
96
28
97
 
*
84
94,4
237
89,8
*
PTPN22 1858С>T
 
 
N=92
%
N=130 
%
 
 
C
187
96,4
51
87,9
*
160
87,0
206
79,2
 
T
7
3,6
7
12
3,7 (1,2–10,9)
0,03
24
13,0
54
20,8
1,75 (1,04–2,9) 0,047
CC
91
93,8
22
75,9
0,21 (0,06–0,68)
0,01
72
78,3
83
63,8
0,49 (0,27–0,9)
0,03
CT
5
5,2
7
24
5,9 (1,7–20)
0,007
16
17,4
40
30,8
2,1 (1,1–4,1)
0,035
TT
1
1
0
0
*
4
4,3
7
5,4
*
C+
96
99
29
100
*
88
95,7
123
94,6
*
T+
6
6,9
7
24
4,8 (1,5–15,8)
0,01
20
21,7
47
36,2
2,0 (1,1–3,8)
0,03
Примечание: в скобках указана заболеваемость СД1 [38, 39], К – группа контрольная, СД1 – группа больных СД1, 
OR – отношение шансов (odd`s ratio), P – статистическая значимость отличий, N – количество генотипов, 95% CI – 95% 
доверительный интервал для OR.

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

Сахарный диабет

7
2/2013

Генетика

(наборы ЗАО «НПФ ДНК-Технология»). Использовались праймеры 5`- ACTGATAATGTTGCTTCAACGG-3`, 
5`-TCACCAGCTTCCTCAACCAC-3`, 
рестриктаза RsaI для типирования C→T1858. Праймеры 
5`-GGGCAGAAAGCCTGAAGAACTG-3`, 
5`-ACCCATTGAGAGGTTATGCGAGCT-3`, рестриктаза Psp124BI для типирования -1123G>C. В результате C→T1858 транзиции образуется сайт рестриктазы 
RsaI, в результате трансверсии –1123G>C исчезает 
сайт рестриктазы Psp124BI. Ампликоны инкубировались при 37°С 6 часов с соответствующей рестриктазой, 
продукты рестрикции разделялись в агарозном геле, 
детекцию ДНК после окрашивания бромидом этидия 
проводили на трансиллюминаторе в проходящем ультрафиолетовом свете (254 нм). Типирование ≈10% случайно 
выбранных образцов вторым из использовавшихся методов показало полное совпадение результатов.
Степень ассоциации признака с заболеванием 
определялась величиной показателя отношения шансов (OR-odd`s ratio) [34]. Приведены 95% доверительные интервалы для OR (95% CI-confidence intervals). 
χ2-тест с поправкой Йетса на непрерывность использовали для оценки достоверности различий (р) в рас
пределении частот признака. Достоверными считали 
различия, для которых р <0,05. Расчеты выполняли 
при помощи компьютерных программ StatSoft, Inc. 
(2001). STATISTICA (data analysis software system), version 
6.www.statsoft.com; Microsoft Office Excel-2003.

Результаты и их обсуждение

Выбор популяционных групп обусловлен в первую 
очередь тем, что они принадлежат к наиболее многочисленным языковым семьям Российской Федерации, 
проживают в различных географических зонах РФ, антропологически и генетически различны, характеризуются различным уровнем заболеваемости СД1. 
Исследование клинико-генетических ассоциаций 
показало, что Т аллель и 1858Т+ генотип (rs2476601) достоверно ассоциирован с СД1 в удмуртской (табл. 1), русской (табл. 1) и башкирской популяциях (табл. 2). Разница 
частот 1858Т+ генотипа в группе больных и здоровых составляет 17,1% (OR=4,8, 95% CI=1,5–5,8, p=0,01), 14,5% 
(OR=2,0, 95% CI=1,1–3,8, p=0,03) и 13,4% (OR=3,5, 95% 
CI=1,1–11,1, p=0,04) соответственно. В якутской популяции (табл. 2) разница частот 1858Т+ генотипа в группе 

Таблица 2

Распределение частот аллелей гена PTPN22 в группах больных СД1 и здоровых в башкирской, якутской и бурятской популяциях РФ

Аллель/
генотип
Алтайская языковая семья – 8,1% населения страны

якутская подгруппа тюркской группы, 
башкиры 
(заб. 8,8/100 тыс. населения)

северо-западная подгруппа 
тюркской группы, якуты 
(заб. 1,6/100 тыс. населения)

монгольская группа, буряты 
(заб. 0,73/100 тыс. населения)

К
СД1
OR (95% CI )
р
К
СД 1
OR
р
К
СД1
OR (95% CI )
р
 
N=76
%
N=50
%
 
N=85
%
N=74
%
 
N=61
%
N=74
%
 
PTPN22 
-1123G>C
 
 
 
 
 
 

G
58
38
37
37
*
82
48
73
49
*
87
71,3
86
58,1
0,56 
(0,34–0,93)
0,03

C
94
62
63
63
*
88
52
75
51
*
35
28,7
62
41,9
1,79 
(1,1–3,0)
0,03

GG
8
11
7
14
*
22
26
17
23
*
31
50,8
22
29,7
0,41
(0,2–0,83)
0,02

GC
42
55
23
46
*
38
45
39
53
*
25
41
42
56,8
*
CC
26
34
20
40
*
25
29
18
24
*
5
8,2
10
13,5
*
G+
50
66
30
60
*
60
71
56
76
*
56
92
64
86
*

C+
68
89
43
86
 
*
63
74
57
77
 
*
30
49
52
70
2,44 
(1,2–5)
0,02

PTPN22 
1858С>T
 
 
 
 
 

C
147 96,7
90
90
0,05
161 94,7 135 91,2
*
119 97,5 146
98,6
*

T
5
3,3
10
10
3,27 
(1,1–9,9)
0,05
9
5,3
13
8,8
*
3
2,5
2
1,4
*

CC
71
93
40
80
0,28 
(0,1–0,9)
0,04
76
89,4
61
82,4
*
58
95,1
72
97,3
*

CT
5
6,6
10
20
3,55 
(1,1–11,1)
0,04
9
10,6
13
17,6
*
3
4,9
2
2,7
*

TT
0
0
0
0
*
0
0
0
0
*
0
0
0
0
*
C+
76
100
50
100
*
85
100
74
100
*
61
100
74
100
*

T+
5
6,6
10
20
3,55
(1,1–11,1)
0,04
9
10,6
13
17,6
 
*
3
4,9
2
2,7
 
*

Примечание: в скобках указана заболеваемость СД1 [38, 39], К – группа контрольная, СД1 – группа больных СД1, 
OR – отношение шансов (odd`s ratio), P – статистическая значимость отличий, N – количество генотипов, 95% CI – 95% 
доверительный интервал для OR.

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

2/2013

Сахарный диабет
Генетика

больных и здоровых cоставляет 7% (p >0,05) и, возможно, 
при увеличении выборки может стать статистически значимой. В бурятской популяции (табл. 2) разница частот 
1858Т+ генотипа составляет всего 2,2% (p >0,05). 
C-аллель и -1123C+ генотип (rs2488457) достоверно 
ассоциирован с СД1 только в бурятской популяции. Разница частот -1123C+ генотипа в группе больных и здоровых достигает 21% (OR=2,44, 95% CI=1,2–5, p=0,02) 
(табл. 2). 
Таким образом, в удмуртской, русской и башкирской популяциях проживающих в европейской части РФ 
с СД1 ассоциирован PTPN22 1858Т+ генотип; в бурятской популяции с СД1 ассоциирован PTPN22 -1123C+ 
генотип; в якутской популяции ассоциации полиморфизмов гена PTPN22 с СД1 не выявлено.
Частота аллеля G полиморфизма G-1123C (rs2488457) 
гена PTPN22 в 5 исследованных популяциях варьирует 
в широком диапазоне: от 19,6% в удмуртской популяции 
до 71,3% в бурятской популяции. Сравнение частот аллеля G в 5 исследуемых популяциях показало, что московская популяция (27,5%) не имеет статистически 
значимых отличий от башкирской (38%) и удмуртской 
(19,6%) популяций. Не имеют статистически значимых 
отличий по этому признаку якутская (48%) и башкирская (38%) популяции. Бурятская популяция статистически значимо отличается от всех других исследованных 
популяций (р <0,00001). Только в бурятской популяции 
частота аллеля G (71,3%) значительно больше частоты 
аллеля C (28,7%), только в бурятской популяции частота 
генотипа GG достигает 50,8%, только в бурятской популяции аллель G и генотип GG являются протективными 
по отношению к СД1 (OR=0,56, 95% CI=0,34–0,93, 
p=0,03 и OR=0,41, 95% CI=0,2–0,83, p=0,02 соответственно, табл. 2). Следует отметить, что популяции, проживающие в азиатской части РФ (якутская и бурятская), 
характеризуются наибольшей частотой аллеля G и наименьшим уровнем заболеваемости. 
Различия в распределении частот аллеля T полиморфизма C1858Т (rs2476601) в 4 из 5 исследованных 
популяций статистически не значимы: бурятская попу
ляция – 2,5%, башкирская – 3,3%, удмуртская – 3,6%, 
якутская – 5,3%. В московской популяции частота этого 
признака существенно выше (р ≥0,02) – достигает 13%, 
что согласуется с опубликованными ранее результатами. В работах [35, 36] те же 13% составляла частота 
аллеля Т в русской популяции Москвы и области. Распределение частоты аллеля 1858T в различных популяциях Европы [37] имеет выраженный географический 
градиент. В южно-европейских популяциях частота 
его существенно ниже, чем в северных: 2% в Италии, 6% 
в Испании, 8% в Англии, 12% в Швеции, 15,5% в Финляндии. Данных представленного исследования не достаточно для анализа подобной зависимости в масштабах 
РФ, поскольку все популяции (кроме якутской) проживают примерно на одной и той же широте. Можно говорить лишь об особенностях русской популяции Москвы 
и области, которая наряду с высокой частотой аллеля T 
полиморфизма C1858Т отличается наиболее высокими 
показателями заболеваемости СД1.
Итак, в удмуртской, московской и башкирской популяциях, проживающих в европейской части РФ, с СД1 
ассоциирован PTPN22 1858Т+ генотип; в бурятской популяции с СД1 ассоциирован PTPN22 -1123C+ генотип; 
в якутской популяции ассоциации полиморфизмов гена 
PTPN22 с СД1 не выявлено.
Популяции, проживающие в азиатской части РФ 
и характеризующиеся наименьшим уровнем заболеваемости СД1 (якутская и бурятская), отличаются наибольшей частотой аллеля G полиморфизма G-1123C 
(rs2488457).
Русская популяция Москвы и области, характеризующаяся наибольшим уровнем заболеваемости СД1, отличается наибольшей частотой аллеля T полиморфизма 
C1858Т (rs2476601). 
В масштабах РФ, где проживает более 100 народов, 
полученные данные могут быть использованы для дальнейшего развития способов выявления групп риска 
по аутоиммунным заболеваниям. 
Авторы декларируют отсутствие конфликта интересов в связи с данной рукописью.

1. 
Mustelin T, Abraham RT, Rudd CE, Alonso A, Merlo JJ. Protein 
tyrosine phosphorylation in T cell signaling. Front Biosci. 2002 
Apr 1;7:d918–969.
2. 
Palacios EH, Weiss A. Function of the Src-family kinases, Lck 
and Fyn, in T-cell development and activation. Oncogene. 2004 
Oct 18;23(48):7990–8000. 
3. 
Mustelin T, Tasken K. Positive and negative regulation of T-cell 
activation through kinases and phosphatases. Biochem J. 2003 
Apr 1;371(Pt 1):15–27.
4. 
Bottini N, Musumeci L, Alonso A, Rahmouni S, Nika K, Rostamkhani M, MacMurray J, Meloni GF, Lucarelli P, Pellecchia M 
Eisenbarth GS, Comings D, Mustelin T. A functional variant of 
lymphoid tyrosine phosphatase is associated with type I diabetes. Nat Genet. 2004 Apr;36(4):337–338. 
5. 
The Wellcome Trust Case Control Consortium. Genomewide association study of 14, 000 cases of seven common 

diseases and 3, 000 shared controls. Nature. 2007 Jun 
7;447(7145):661–678.
6. 
Todd JA, Walker NM, Cooper JD, Smyth DJ, Downes K, 
Plagnol V, Bailey R, Nejentsev S, Field SF, Payne F, Lowe CE, 
Szeszko JS, Hafler JP, Zeitels L, Yang JH, Vella A, Nutland S, 
Stevens HE, Schuilenburg H, Coleman G, Maisuria M, Meadows W, Smink LJ, Healy B, Burren OS, Lam AA, Ovington NR, 
Allen J, Adlem E, Leung HT, Wallace C, Howson JM, Guja C, 
Ionescu-Tîrgovişte C; Genetics of Type 1 Diabetes in Finland, 
Simmonds MJ, Heward JM, Gough SC, Wellcome Trust Case 
Control Consortium, Dunger DB, Wicker LS, Clayton DG. 
Robust associations of four new chromosome regions from 
genome-wide analyses of type 1 diabetes. Nat Genet. 2007 
Jul;39(7):857–864.
7. 
Hennig BJ, Fry AE, Hirai K, Tahara H, Tamori A, Moller M, 
Hopkin J, Hill AV, Bodmer W, Beverley P, Tchilian E. 

Список литературы

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

Сахарный диабет

9
2/2013

Генетика

PTPRC (CD45) variation and disease association studied using single nucleotide polymorphism tagging. Tissue Antigens. 2008 May;71(5):458–463. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1111/j.1399-0039.2008.01014.x
8. 
Julia A, Ballina J, Canete JD, Balsa A, Tornero-Molina 
J, Naranjo A, Alperi-López M, Erra A, Pascual-Salcedo 
D, Barceló P, Camps J, Marsal S. Genome-wide association study of rheumatoid arthritis in the Spanish population: 
KLF12 as a risk locus for rheumatoid arthritis susceptibility. Arthritis Rheum. 2008 Aug;58(8):2275–2286. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1002/art.23623
9. 
Concannon P, Onengut-Gumuscu S, Todd JA, Smyth DJ, Pociot F, 
Bergholdt R, Akolkar B, Erlich HA, Hilner JE, Julier C, Morahan G, 
Nerup J, Nierras CR, Chen WM, Rich SS; Type 1 Diabetes Genetics Consortium. A human type 1 diabetes susceptibility locus maps 
to chromosome 21q22.3. Diabetes. 2008 Oct;57(10):2858–
2861. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db08-0753
10. Raychaudhuri S, Thomson BP, Remmers EF, Eyre S, Hinks A, 
Guiducci C, Catanese JJ, Xie G, Stahl EA, Chen R, Alfredsson L, 
Amos CI, Ardlie KG; BIRAC Consortium, Barton A, Bowes J, 
Burtt NP, Chang M, Coblyn J, Costenbader KH, Criswell LA, 
Crusius JB, Cui J, De Jager PL, Ding B, Emery P, Flynn E, Harrison P, Hocking LJ, Huizinga TW, Kastner DL, Ke X, Kurreeman FA, Lee AT, Liu X, Li Y, Martin P, Morgan AW, Padyukov L, 
Reid DM, Seielstad M, Seldin MF, Shadick NA, Steer S, Tak PP, 
Thomson W, van der Helm-van Mil AH, van der Horst-Bruinsma IE, Weinblatt ME, Wilson AG, Wolbink GJ, Wordsworth P; 
YEAR Consortium, Altshuler D, Karlson EW, Toes RE, de Vries 
N, Begovich AB, Siminovitch KA, Worthington J, Klareskog L, 
Gregersen PK, Daly MJ, Plenge RM. Genetic variants at CD28, 
PRDM1 and CD2/CD58 are associated with rheumatoid arthritis risk. Nat Genet. 2009 Dec;41(12):1313–1318. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1038/ng.479
11. Pociot F, Akolkar B, Concannon P, Erlich HA, Julier C, Morahan G, Nierras CR, Todd JA, Rich SS, Nerup J. Genetics of type 
1 diabetes: What’s next? Diabetes. 2010 Jul;59(7):1561–
1571. DOI: http://dx.doi.org/10.2337/db10-0076
12. Cohen S, Dadi H, Shaoul E, Sharfe N, Roifman CM. Cloning and characterization of a lymphoid-specific, inducible 
human protein tyrosine phosphatase, Lyp. Blood. 1999 Mar 
15;93(6):2013–2024.
13. Liu Y, Stanford SM, Jog SP, Fiorillo E, Orru V, et al. Regulation of lymphoid tyrosine phosphatase activity: inhibition of the catalytic domain by the proximal interdomain. 
Biochemistry. 2009 Aug 11;48(31):7525–7532. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1021/bi900332f
14. Chang HH, Tai TS, Lu B, Iannaccone C, Cernadas M, Weinblatt M, Shadick N, Miaw SC, Ho IC. PTPN22.6, a Dominant 
Negative Isoform of PTPN22 and Potential Biomarker of 
Rheumatoid Arthritis/ PLoS One. 2012;7(3):e33067. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0033067
15. Orrú V, Tsai SJ, Rueda B, Fiorillo E, Stanford SM, Dasgupta J, 
Hartiala J, Zhao L, Ortego-Centeno N, D'Alfonso S; Italian 
Collaborative Group, Arnett FC, Wu H, Gonzalez-Gay MA, 
Tsao BP, Pons-Estel B, Alarcon-Riquelme ME, He Y, Zhang ZY, 
Allayee H, Chen XS, Martin J, Bottini N. A loss-of-function variant of PTPN22 is associated with reduced risk of systemic lupus 
erythematosus. Hum Mol Genet. 2009 Feb 1;18(3):569–579. 
DOI: http://dx.doi.org/10.1093/hmg/ddn363
16. Skinningsrud B, Husebye ES, Gervin K, Lovas K, Blomhoff A, 
Wolff, AB, Kemp EH, Egeland T, and Undlien DE. Mutation 
screening of PTPN22: association of the 1858T-allele with Addison’s disease. Eur J Hum Genet. 2008 Aug;16(8):977–982. 
DOI: http://dx.doi.org/10.1038/ejhg.2008.33

17. Zoledziewska M, Perra C, Orrù V, Moi L, Frongia P, Congia M, 
Bottini N, Cucca F. Further evidence of a primary, causal association of the PTPN22 620W variant with type 1 diabetes. 
Diabetes. 2008 Jan;57(1):229–234.
18. Smyth D, Cooper JD, Collins JE, Heward JM, Franklyn JA, 
Howson JM, Vella A, Nutland S, Rance HE, Maier L, Barratt BJ, 
Guja C, Ionescu-Tîrgoviste C, Savage DA, Dunger DB, Widmer B, Strachan DP, Ring SM, Walker N, Clayton DG, Twells RC, 
Gough SC, Todd JA. Replication of an association between the 
lymphoid tyrosine phosphatase locus (LYP/PTPN22) with type 
1 diabetes, and evidence for its role as a general autoimmunity 
locus. Diabetes. 2004 Nov;53(11):3020–2023.
19. Zheng W, She JX. Genetic association between a lymphoid 
tyrosine phosphatase (PTPN22) and type 1 diabetes. Diabetes. 
2005 Mar;54(3):906–908.
20. Zhernakova A, Eerligh P, Wijmenga C, Barrera P, Roep BO, 
Koeleman BP. Differential association of the PTPN22 coding 
variant with autoimmune diseases in a Dutch population. Genes 
Immun. 2005 Sep;6(6):459–461.
21. Kahles H, Ramos-Lopez E, Lange B, Zwermann O, Reincke M, 
Badenhoop K. Sex-specific association of PTPN22 1858T with 
type 1 diabetes but not with Hashimoto’s thyroiditis or Addison’s disease in the German population. Eur J Endocrinol. 2005 
Dec;153(6):895–899.
22. Kawasaki E, Awata T, Ikegami H, Kobayashi T, Maruyama T, 
Nakanishi K, Shimada A, Uga M, Kurihara S, Kawabata Y, 
Tanaka S, Kanazawa Y, Lee I, Eguchi K. Systematic search for 
single nucleotide polymorphisms in a lymphoid tyrosine phosphatase gene (PTPN22): association between a promoter polymorphism and type 1 diabetes in Asian populations. Am J Med 
Genet A. 2006 Mar 15;140(6):586–593.
23. Begovich AB, Carlton VE, Honigberg LA, Schrodi SJ, Chokkalingam AP, Alexander HC, Ardlie KG, Huang Q, Smith AM, 
Spoerke JM, Conn MT, Chang M, Chang SY, Saiki RK, Catanese JJ, Leong DU, Garcia VE, McAllister LB, Jeffery DA, 
Lee AT, Batliwalla F, Remmers E, Criswell LA, Seldin MF, 
Kastner DL, Amos CI, Sninsky JJ, Gregersen PK. A Missense 
Single-Nucleotide Polymorphism in a Gene Encoding a Protein 
Tyrosine Phosphatase (PTPN22) Is Associated with Rheumatoid 
Arthritis. Am J Hum Genet. 2004 Aug;75(2):330–337.
24. Cloutier JF, Veillette A. Cooperative inhibition of T-cell antigen 
receptor signaling by a complex between a kinase and a phosphatase. J Exp Med. 1999 Jan 4;189(1):111–121.
25. Zhang J, Zahir N, Jiang Q, Miliotis H, Heyraud S, Meng X, 
Dong B, Xie G, Qiu F, Hao Z, McCulloch CA, Keystone EC, Peterson AC, Siminovitch KA. The autoimmune disease-associated 
PTPN22 variant promotes calpain-mediated Lyp/Pep degradation associated with lymphocyte and dendritic cell hyperresponsiveness. Nat Genet. 2011 Aug 14;43(9):902–907. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1038/ng.904
26. Rieck M, Arechiga A, Onengut-Gumuscu S, Greenbaum C, 
Concannon P, Buckner JH. Genetic variation in PTPN22 corresponds to altered function of T and B lymphocytes. J Immunol. 
2007 Oct 1;179(7):4704–4710.
27. Vang T, Congia M, Macis MD, Musumeci L, Orrú V, Zavattari P, 
Nika K, Tautz L, Taskén K, Cucca F, Mustelin T, Bottini N. Autoimmune-associated lymphoid tyrosine phosphatase is a gain-offunction variant. Nat Genet. 2005 Dec;37(12):1317–1319.
28. Ronninger M, Guo Y, Shchetynsky K, Hill A, Khademi M, Olsson T, Reddy PS, Seddighzadeh M, Clark JD, Lin LL, O'Toole M, 
Padyukov L. The balance of expression of PTPN22 splice forms 
is significantly different in rheumatoid arthritis patients compared with controls. Genome Med. 2012 Jan 20;4(1):2. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1186/gm301

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

2/2013

Сахарный диабет
Генетика

29. Diaz-Gallo LM, Martin J. PTPN22 splice forms: a new role in 
rheumatoid arthritis. Genome Med. 2012 Feb 24;4(2):13. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1186/gm312
30. Hu YF, Lüscher B, Admon A, Mermod N, Tjian R. Transcription 
factor AP-4 contains multiple dimerization domains that regulate 
dimer specificity. Genes Dev. 1990 Oct;4(10):1741–1752.
31. Liu F, Liu J, Zheng TS, Li Q, Wang C, Pan XP, Lu H, Zhao YW. 
The -1123G>C variant of PTPN22 gene promoter is associated with latent autoimmune diabetes in adult Chinese Hans. 
Cell Biochem Biophys. 2012 Mar;62(2):273–279. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1007/s12013-011-9291-4
32. Huang JJ, Qiu YR, Li HX, Sun DH, Yang J, Yang CL. A PTPN22 
promoter polymorphism -1123G>C is associated with RA 
pathogenesis in Chinese. Rheumatol Int. 2012 Mar;32(3):767–
771. DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00296-010-1705-x
33. Lempainen J, Vaarala O, Mäkelä M, Veijola R, Simell O, 
Knip M, Hermann R, Ilonen J. Interplay between PTPN22 
C1858T polymorphism and cow's milk formula exposure in type 
1 diabetes. J Autoimmun. 2009 Sep;33(2):155–164. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1016/j.jaut.2009.04.003
34. Woolf B. On estimating the relation between blood group and 
disease. Ann Hum Genet. 1955 Jun;19(4):251–253.

35. Абрамов ДД. Исследование ассоциации полиморфизма 
ряда генов-кандидатов с развитием сахарного диабета 
1 типа. Автореферат на соискание ученой степени кандидата биологических наук. Москва, 2008. 
36. Абрамов ДД, Трофимов ДЮ, Алексеев ЛП. Полиморфизм 
гена PTPN22 (1858C/T) в русской популяции у больных сахарным диабетом 1 типа и здоровых доноров. Медицинская 
иммунология. 2007; 9(2–3):190.
37. Totaro MC, Tolusso B, Napolioni V, Faustini F, 
Canestri S, Mannocci A, Gremese E, Bosello SL, 
Alivernini S, Ferraccioli G. PTPN22 1858C/T polymorphism distribution in Europe and association 
with rheumatoid arthritis: case-control study and 
meta-analysis. PLoS One. 2011;6(9):e24292. DOI: 
http://dx.doi.org/10.1371/journal.pone.0024292
38. Коваленко ТВ, Блинов АВ, Кураева ТЛ. Эпидемиология сахарного диабета 1 типа у детей и подростков в Удмуртской 
Республике. Сахарный диабет. 2006;(2):8–10.
39. Дедов ИИ, Колесникова ЛИ, Бардымова ТП, Прокофьев СА, 
Иванова ОН. Клинические, генетические и метаболические 
особенности сахарного диабета у больных бурятской популяции. Сахарный диабет. 2006;(3):2–5.

Иванова Ольга Николаевна 
к.б.н., в.н.с. лаборатории генетики и клинической иммунологии, ФГБУ Эндокринологический 
научный центр, Москва
E-mail: genetics2@yandex.ru 
Смирнова Наталья Борисовна 
к.б.н., в.н.с. лаборатории генетики и клинической иммунологии, ФГБУ Эндокринологический 
научный центр, Москва
Тишина Юлия Владимировна 
н.с. лаборатории генетики и клинической иммунологии, ФГБУ Эндокринологический научный 
центр, Москва
Бардымова Татьяна Прокопьевна 
д.м.н, проф., зав. кафедрой эндокринологии, ГБОУ ДПО Иркутский институт 
усовершенствования врачей, Иркутск
Данилова Галина Ивановна 
к.м.н., главный детский эндокринолог МЗ Республики Саха-Якутии, ГБУ Республиканская 
больница №1 – Национальный центр медицины, Якутск
Коваленко Татьяна Викторовна 
д.м.н., зав. кафедрой педиатрии, ГБОУ ВПО Ижевская государственная медицинская 
академия, Ижевск
Титович Елена Витальевна 
к.м.н., в.н.с. Института детской эндокринологии, ФГБУ Эндокринологический научный центр, 
Москва
Кураева Тамара Леонидовна 
проф., д.м.н., зав. отделением диабета Института детской эндокринологии, 
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва
Петеркова Валентина Александровна член-корр. РАМН, проф., директор Института детской эндокринологии, 
ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва
Дедов Иван Иванович 
академик РАН и РАМН, директор, ФГБУ Эндокринологический научный центр, Москва

Сахарный диабет. 2013;(2):4–10

DMjournal.ru/ru/articles/catalog/2013_2/2013_2_4

Сахарный диабет

11
2/2013

иоритмы эндокринной системы, а также их изменения в условиях патологии, привлекают 
внимание исследователей в течение нескольких 
десятилетий. Объектом особого интереса в изучении сахарного диабета (СД) с позиций хрономедицины является гормон эпифиза мелатонин. Данный гормон играет 
ведущую роль в синхронизации гормональных стимулов 
и метаболических процессов с чередованием светлого 
и темного времени суток [1]. В последние годы получены 
принципиально новые данные о роли мелатонина в регуляции секреции инсулина и патофизиологии нарушений 
углеводного обмена, обсуждаются перспективы применения мелатонина для лечения СД. Обобщение этих сведений стало целью данного обзора.

Секреция и основные физиологические 
эффекты мелатонина

Гормон мелатонин был выделен из материала бычьих 
эпифизов в 1958 г. Образуется мелатонин из L-триптофана 
через серотонин с участием арилалкиламин-Nацетилтрансферазы (AA-NAT; ключевой регуляторный фермент) и гидроксииндол-О-метилтрансферазы. 
У взрослого человека за сутки синтезируется около 30 мкг 

мелатонина, его концентрация в сыворотке крови ночью 
в 20 раз больше, чем днем. Циркадный ритм синтеза мелатонина контролируется супрахиазматическим ядром 
(СХЯ) гипоталамуса. Получая информацию об изменении освещенности от сетчатки, СХЯ передает сигналы 
через верхний шейный симпатический ганглий и норадренергические волокна в эпифиз. Активация эпифизарных β1-адренорецепторов ингибирует расщепление 
AA-NAT и увеличивает синтез мелатонина [2]. 
Помимо эпифиза, продукция мелатонина обнаружена в нейроэндокринных клетках сетчатки глаза, энтерохромаффинных клетках желудочно-кишечного тракта 
(ЕС-клетки), клетках воздухоносных путей, тимуса, 
надпочечников, параганглиев, поджелудочной железы 
и других типах клеток, относящихся к диффузной нейроэндокринной системе. Лейкоциты, тромбоциты, эндотелиоциты, клетки коркового вещества почек и другие 
неэндокринные клетки также способны вырабатывать 
мелатонин. Основным источником циркулирующего мелатонина является эпифиз. Ритмы секреции мелатонина, 
совпадающие с ритмом «свет-темнота», свойственны 
лишь эпифизу и сетчатке глаза [3]. 
Физиологические эффекты мелатонина опосредованы через мембранные и ядерные рецепторы. У чело
Мелатонин при сахарном диабете: 
от патофизиологии к перспективам лечения

Коненков В.И., Климонтов В.В., Мичурина С.В., Прудникова М.А., Ищенко И.Ю.

ФГБУ НИИ клинической и экспериментальной лимфологии, Новосибирск
(директор – академик РАМН В.И. Коненков)

Гормон эпифиза мелатонин обеспечивает синхронизацию секреции инсулина и гомеостаза глюкозы с чередованием светлого 
и темного времени суток. Нарушение альянса между опосредованными мелатонином циркадными ритмами и секрецией 
инсулина наблюдается при сахарном диабете (СД) 1 и 2 типа (СД1 и СД2). Дефицит инсулина при СД1 сопровождается 
повышением продукции мелатонина в эпифизе. СД2, напротив, характеризуется снижением секреции мелатонина. В полногеномных исследованиях варианты гена рецептора мелатонина MT2 (rs1387153 и rs10830963) ассоциированы с уровнем 
гликемии натощак, функцией β-клеток и СД2. Мелатонин увеличивает пролиферацию и неогенез β-клеток, улучшает 
чувствительность к инсулину и уменьшает окислительный стресс в сетчатке и почках в экспериментальных моделях СД. 
Для оценки терапевтической ценности данного гормона у больных СД необходимы дальнейшие исследования.
Ключевые слова: сахарный диабет, мелатонин, циркадные ритмы, инсулин, эпифиз

Melatonin and diabetes: from pathophysiology to the treatment perspectives
Konenkov V.I., Klimontov V.V., Michurina S.V., Prudnikova M.A., Ishenko I.Ju.
Research Institute of Clinical and Experimental Lymphology, Novosibirsk, Russian Federation 

Pineal hormone melatonin synchronizes insulin secretion and glucose homeostasis with solar periods. Misalliance between melatoninmediated circadian rhythms and insulin secretion characterizes diabetes mellitus type 1 (T1DM) and type 2 (T2DM). Insulin deficiency in T1DM is accompanied by increased melatonin production. Conversely, T2DM is characterized by diminished melatonin 
secretion. In genome-wide association studies the variants of melatonin receptor MT2 gene (rs1387153 and rs10830963) were associated with fasting glucose, beta-cell function and T2DM. In experimental models of diabetes melatonin enhanced beta-cell proliferation 
and neogenesis, improved insulin resistance and alleviated oxidative stress in retina and kidneys. However, further investigation is 
required to assess the therapeutic value of melatonin in diabetic patients.
Keywords: diabetes, melatonin, circadian rhythms, insulin, epiphysis
Б

Вопросы патогенеза

Сахарный диабет. 2013;(2):11–16

2/2013

Сахарный диабет
Вопросы патогенеза

века обнаружено 2 типа рецепторов к мелатонину: MT1 
(MTNR1A) и MT2 (MTNR1B). Рецепторы MT2 обнаружены в сетчатке глаза, различных отделах мозга, и считается, что именно через них устанавливаются циркадные 
ритмы [4]. Основной функцией мелатонина является 
синхронизация физиологических и метаболических 
процессов с суточными и сезонными ритмами [5, 6]. 
В частности, секреция мелатонина влияет на ритмы сердечно-сосудистой, иммунной, эндокринной систем [7]. 

Влияние мелатонина на секрецию 
инсулина и гомеостаз глюкозы

Очевидное несовпадение суточных ритмов секреции 
мелатонина и инсулина связано с различиями биологических функций данных гормонов. В противоположность 
мелатонину, минимальный уровень инсулина у человека наблюдается в ночные часы, поскольку основная 
функция инсулина – контроль метаболизма в состоянии 
после еды, не должна реализоваться ночью. Показано, 
что нарушение нормального альянса между едой и временем суток со сдвигом обычных приемов пищи на 12 ч 
сопровождается повышением продукции инсулина у добровольцев [8]. Мелатонин обеспечивает синхронизацию 
метаболических процессов с ночным периодом, т.е. временем, запрограммированным у человека на голодание, 
и может оказывать тормозящий эффект на секрецию инсулина [9]. 
Установлен факт экспрессии MT-1- и MT-2рецепторов мелатонина в островках поджелудочной 
железы у крыс [10] и мышей [11]. В островках человека экспрессируются MT1- и, в меньшей степени, 
МТ2-рецепторы [12, 13]. Экспрессия MT1-рецепторов 
свойственна главным образом α-клеткам [11, 12], 
МТ2-рецепторы обнаружены в β-клетках [11, 13, 14]. 
Опыты in vitro демонстрируют ингибирующий эффект 
мелатонина на секрецию инсулина в β-клетках [13], 
клетках инсулиномы мышей (MIN-6) [12] и крыс 
(INS-1) [15]. Однако в условиях целостного организма 
влияние мелатонина может быть не столь однозначным. Показано, что в перфузируемых островках человека мелатонин стимулирует секрецию и глюкагона, 
и инсулина [12]. Сообщалось об отсутствии эффекта 
мелатонина на секрецию инсулина в островках мышей 
линии ob/ob (модель ожирения и СД 2 типа (СД2)) [16]. 
Неоднозначность влияния мелатонина, по-видимому, 
объясняется многообразием сигнальных путей, через которые опосредуются его эффекты. Тормозящее влияние 
мелатонина на продукцию инсулина связано с ингибированием цАМФ- и цГМФ-зависимых путей, а стимулирующее влияние опосредовано через G(q)-протеины, 
фосфолипазу С и IP [17].
Изменения секреции инсулина и гомеостаза глюкозы 
обнаружены у животных с удаленным эпифизом. Показано, что пинеалэктомия у крыс приводит к инсулинорезистентности печени, активации глюконеогенеза [18] 
и повышению уровня гликемии ночью [19]. Увеличение 
глюкозо-стимулированной секреции инсулина и нару
шение амплитуды ее ритмов выявлено в культивируемых β-клетках крыс, подвергнутых пинеалэктомии [20]. 
Удаление эпифиза у крыс с моделью СД2 (линия OLETF) 
приводит к гиперинсулинемии и аккумуляции триглицеридов в печени [21]. Выдвинуто предположение, 
что материнский мелатонин может программировать 
циркадные ритмы энергетического обмена во внутриутробном периоде. У потомства мышей, подвергнутых 
пинеалэктомии, выявлено снижение глюкозо-стимулированной секреции инсулина, инсулинорезистентность 
печени и, как следствие, нарушенная толерантность 
к глюкозе в конце светлого периода суток [22]. 
У пациентов с артериальной гипертензией снижение 
ночной секреции мелатонина ассоциировано с повышением уровнем инсулина натощак и c индексом инсулинорезистентности HOMA [23]. 
Таким образом, представляется вероятным, что мелатонин способствует созданию наиболее оптимального 
режима энергетического обмена в условиях низкой секреции и высокой чувствительности к инсулину в ночные часы. 

Полиморфизм генов рецепторов 
мелатонина и риск развития СД2

Результаты молекулярно-генетических исследований 
показали связь между полиморфными вариантами генов 
рецепторов мелатонина и развитием СД2. Два варианта 
однонуклеотидного полиморфизма гена MT2 (MTNR1B): 
rs1387153 и rs10830963 ассоциированы с гликемией натощак, секрецией инсулина и СД2 в европейских популяциях. Установлено, что наличие аллеля Т локуса 
rs1387153 ассоциировано с уровнем глюкозы плазмы 
натощак (β=0,06 ммоль/л) и риском развития гипергликемии или СД2 (OR=1,2) [14]. Данные анализа десяти 
полногеномных исследований свидетельствуют, что наличие каждого аллеля G локуса rs10830963 гена MTNR1B 
ассоциировано с повышением уровня гликемии натощак на 0,07 ммоль/л, а также со снижением функции 
β-клеток, оцененной по индексу HOMA-B. Мета-анализ 
13 исследований с дизайном «случай-контроль» показал, 
что наличие аллеля G в данном локусе повышает риск 
развития СД2 (OR=1,09) [24].
Таким образом, ген MTNR1B можно рассматривать 
как новый локус генетической предрасположенности 
к СД2. Степень влияния гена MTNR1B на риск развития 
заболевания довольно скромная, однако она вполне сопоставима с эффектом других «диабетогенных» генов. 
Более тесно связаны с риском СД комбинации генетических признаков, включающие MTNR1B и другие гены, 
ассоциированные с уровнем глюкозы натощак: GCK, 
GCKR, G6PC2 [25, 26]. 

Изменения секреции мелатонина при СД

Нарушения секреции мелатонина обнаружены 
при старении и ряде заболеваний человека, в числе которых сезонные аффективные и биполярные расстрой
Сахарный диабет. 2013;(2):11–16

Сахарный диабет

13
2/2013

Вопросы патогенеза

ства, деменция, нарушения сна, болевые синдромы, 
злокачественные новообразования [3]. Сложными изменениями секреции мелатонина характеризуется СД. 
В моделях СД1 у животных показано повышение уровня 
мелатонина в крови, а также увеличение экспрессии регуляторного фермента AA-NAT в эпифизе [17, 27, 28]. 
В эпифизах животных с абсолютной инсулиновой недостаточностью повышается экспрессия рецепторов инсулина, β1-адренорецепторов, а также циркадных генов 
PER1 и BMAL1 [17]. Введение инсулина в данной модели СД способствует нормализации уровня мелатонина 
в крови и экспрессии генов в эпифизе [27].
Иные изменения продукции мелатонина обнаружены 
при СД2. У крыс линии Goto Kakizaki (генетическая модель СД2) обнаружено снижение экспрессии рецептора 
инсулина и активности AA-NAT в эпифизе. Больные 
с СД2 имеют сниженный уровень мелатонина в крови 
[29]. Исследования с почасовым забором крови выявили 
резкое снижение ночной секреции мелатонина у мужчин 
с СД2 [30]. У больных с метаболическим синдромом выявлены нарушения секреции мелатонина, проявляющиеся отсутствием физиологических подъемов экскреции 
метаболита мелатонина 6-гидроксимелатонин-сульфата 
(6-СОМТ) с мочой в ночные часы [31]. Другие авторы, 
напротив, выявили гиперэкскрецию 6-СОМТ у пациентов с метаболическим синдромом [32]. Соотношение мелатонин/инсулин в плазме крови, забранной в 3 ч ночи, 
у пациентов с метаболическим синдромом оказалось пониженным. Различие ночных и дневных концентраций 
мелатонина обратно коррелировало с уровнем гликемии 
натощак [33]. 
Об изменениях экстрапинеальной продукции мелатонина при СД известно не много. Показано, что у крыс 
со стрептозотоциновым СД уровень мелатонина и активность AA-NAT в сетчатке снижаются, причем введение инсулина ликвидирует данные нарушения [34]. 
Изменения синтеза мелатонина в сетчатке при диабетической ретинопатии не изучены. Концентрация мелатонина в плазме у больных СД2 с пролиферативной 
диабетической ретинопатией оказался достоверно ниже, 
чем у больных без данного осложнения [35]. 
Таким образом, основные типы СД характеризуются 
разнонаправленными изменениями секреции мелатонина в эпифизе и концентрации мелатонина в крови. 
При обоих типах СД обнаруживается обратная взаимосвязь между продукцией инсулина и мелатонина, что позволяет предполагать наличие реципрокных отношений 
между этими гормонами. 

Перспективы применения мелатонина 
при СД

Влияние мелатонина на развитие СД1 изучено в экспериментах. Установлено, что мелатонин способствует 
повышению пролиферации β-клеток и уровня инсулина 
в крови у крыс со стрептозотоциновым СД [36]. Помимо 
стимуляции пролиферации β-клеток, мелатонин подавляет их апоптоз, а также стимулирует образование новых 

островков из протокового эпителия поджелудочной железы [27]. В модели СД, индуцированного стрептозотоцином у крыс в неонатальный период, мелатонин не 
влиял на секрецию инсулина, однако повышал чувствительность к инсулину и снижал уровень гликемии [37]. 
Протективное действие мелатонина на β-клетки может 
быть обусловлено, по крайней мере частично, антиоксидантным и иммуномодулирующим эффектом. Доказано, 
что у животных с СД мелатонин оказывает отчетливое 
антиоксидантное действие и способствует восстановлению нарушенного баланса антиоксидантов [38]. Подавляющее действие мелатонина на Тh1-лимфоциты 
позволяет двукратно продлить срок жизни пересаженных 
островков у мышей линии NOD [39]. 
Применение мелатонина в модели СД2 и метаболического синдрома (крысы линии Zucker) сопровождалось 
снижением уровня гликемии натощак, гликированного 
гемоглобина (HbA1c), свободных жирных кислот, инсулина, индекса инсулинорезистентности (HOMA-IR) 
и концентрации провоспалительных цитокинов в крови. 
Кроме того, мелатонин снижал уровень лептина и повышал уровень адипонектина. Эти данные позволяют 
предполагать, что мелатонин оказывает благоприятный 
эффект на функцию жировой ткани, хроническое воспаление, чувствительность к инсулину, углеводный и жировой обмен [40, 41]. Мелатонин способствует снижению 
веса в моделях ожирения у животных [42]. По данным 
нерандомизированных исследований, прием мелатонина у пациентов с метаболическим синдромом сопровождается cнижением артериального давления, маркеров 
окислительного стресса [43], HOMA-IR и уровня холестерина [23]. Назначение мелатонина пролонгированного действия для лечения бессонницы у больных СД2 
не оказывало влияния на уровень инсулина и С-пептида 
и сопровождалось достоверным снижением HbA1c через 
5 мес. терапии [44]. 
Имеются данные о влиянии мелатонина на развитие сосудистых осложнений СД. Мелатонин препятствует активации процессов перекисного окисления 
липидов в сетчатке [45, 46], улучшает электрофизиологические свойства и снижает продукцию фактора 
роста сосудистого эндотелия (VEGF) в сетчатке в условиях гипергликемии [47]. Введение мелатонина крысам 
со стрептозотоциновым СД препятствует росту мочевой 
экскреции альбумина [47, 48]. В почках животных с СД 
мелатонин уменьшает окислительный стресс [48] и препятствует активации синтеза фиброгенных факторов: 
ТФР-β, фибронектина [47]. В условиях окислительного 
стресса и воспаления гормон оказывает защитный эффект на эндотелий [49]. Мелатонин восстанавливает 
эндотелий-зависимую дилатацию аорты, нарушенную 
в условиях гипергликемии [50]. Антиоксидантный эффект мелатонина в костном мозге сопровождается повышением уровня циркулирующих эндотелиальных 
прогениторных клеток у крыс со стрептозотоциновым 
СД [51]. Эти данные представляют несомненный интерес, поскольку СД характеризуется нарушением мобилизации данных клеток из костного мозга [52]. 

Сахарный диабет. 2013;(2):11–16