Ростислав Антонюк Александр Луцик Владимир Антонюк

Опухолевые маркеры толстого кишечника и их медицинское значение

Ростислав Антонюк
                        Александр Луцик Владимир Антонюк






     Опухолевые маркеры толстого кишечника и их медицинское значение

Углеводные рецепторы, значение сиализации, выявление и терапия, основанная на селективном распознавании

















LAP LAMBERT Academic Publishing

Impressum / Выходные данные
Bibliografische Information der Deutschen Nationalbibliothek: Die Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diese Publikation in der Deutschen Nationalbibliografie; detaillierte bibliografische Daten sind im Internet uber http://dnb.d-nb.de abrufbar.
Alle in diesem Buch genannten Marken und Produktnamen unterliegen warenzeichen-, marken- oder patentrechtlichem Schutz bzw. sind Warenzeichen oder eingetragene Warenzeichen der jeweiligen Inhaber. Die Wiedergabe von Marken, Produktnamen, Gebrauchsnamen, Handelsnamen, Warenbezeichnungen u.s.w. in diesem Werk berechtigt auch ohne besondere Kennzeichnung nicht zu der Annahme, dass solche Namen im Sinne der Warenzeichen- und Markenschutzgesetzgebung als frei zu betrachten waren und daher von jedermann benutzt werden durften.

Библиографическая информация, изданная Немецкой Национальной Библиотекой. Немецкая Национальная Библиотека включает данную публикацию в Немецкий Книжный Каталог; с подробными библиографическими данными можно ознакомиться в Интернете по адресу http://dnb.d-nb.de.
Любые названия марок и брендов, упомянутые в этой книге, принадлежат торговой марке, бренду или запатентованы и являются                 брендами                соответствующих
правообладателей. Использование названий брендов, названий товаров, торговых марок, описаний товаров, общих имён, и т.д. даже без точного упоминания в этой работе не является основанием того, что данные названия можно считать незарегистрированными под каким-либо брендом и не защищены законом о брендах и их можно использовать всем без ограничений.

Coverbild / Изображение на обложке предоставлено: www.ingimage.com

Verlag / Издатель:
LAP LAMBERT Academic Publishing
ist ein Imprint der/ является торговой маркой
OmniScriptum GmbH & Co. KG
Heinrich-Bocking-Str. 6-8, 66121 Saarbrucken, Deutschland / Германия Email / электронная почта: info@lap-publishing.com

Herstellung: siehe letzte Seite/
Haпечатано: см. последнюю страницу
ISBN: 978-3-659-32182-5


Copyright/АВТОРСКОЕ ПРАВО © 201 5 OmniScriptum GmbH & Co. KG
Alle Rechte vorbehalten./ Все права защищены. Saarbrucken 201 5

        Р.В. Антонюк¹, А.Д. Луцик¹, В.А. Антонюк¹’²

‘Львовский национальный медицинский университет имени Данила Галицкого
‘Институт биологии клетки НАН Украины
E-mail: antonvuk@meduniv.lviv.ua
       ОПУХОЛЕВЫЕ МАРКЕРЫ ТОЛСТОГО КИШЕЧНИКА И ИХ
МЕДИЦИНСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ


        Содержание

    1.     Распространение опухолей толстого кишечника и факторы способствующие их возникновению................................5
    2.    Генетические особенности опухолевой трансформации....8
    3.     Углеводные рецепторы толстой кишки как маркеры опухолевой трансформации..................................................11
    4.    Значение сиализации углеводов в туморогенезе.........18
    5.    Tn антиген, сиалил-Тп-антиген, Томсон-Фриденрайх антиген (TF-
antigen; T-antigen)...........................................25
    6.    Антигены типа Lewis.................................36
    7.    Гистохимическое выявление опухолевых маркеров.......42
    8.     Терапия, основанная на селективном распознавании опухолевых маркеров......................................................43
Список литературы.............................................50

1

        Сокращения, использованные в тексте

    GalNAc - М-ацетил-О-галактозамин
    GlcNAc - N-ацетил-Э-глюкозамин
    Gal - D-галактоза
    Glc - D-глюкоза
    Neu - остаток нейраминовой (сиаловой) кислоты
    Ser - Серин
    Tre - Треонин
    Asn - Аспарагин
    Pro - Пролин
    GM2 - ганглиозид структуры (P-D-GalNAc-(1^4)-[a-Neu5Ac-(2^3)]-p-D-Gal-(1 ^4)-p-D-Glc-(1 ^ 1)-N-октадеканоилсфингозин);
    GD3 - ганглиозид, относящийся к кислым гликосфинголипидам;
    EGFR - рецептор эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor)
    Fas рецептор - Fas/APO-1, или белок CD95, относящийся к семейству рецепторов TNF (tumor necrosis factor) способен запускать в клетке апоптоз после взаимодействия с его лигандом (FasL) или с агонистическими моноклональными антителами к Fas.
    ST6Gal-I - сиалилтрансфераза, присоединяющая сиаловую кислоту «2-6 связью к N-гликанам
    MAA - Maackia amurensis agglutinin - агглютинин (лектин) семян маакии амурской;
    SNA - Sambucus nigra agglutinin - агглютинин (лектин) коры бузины чёрной;
    ConA - Concanavalin A - конканавалин А, лектин семян канавалии мечевидной;
    WGA - Wheat germ agglutinin -агглютинин (лектин) зародышей пшеницы;
    RCA - Ricinus communis agglutinin - агглютинин (лектин) семян клещевины обыкновенной;

2

    VVA - Vicia villosa agglutinin -агглютинин (лектин) семян вики мохнатой;
    CLEC10A (CD301) - лектин С-типа, найден на макрофагах человека. Выполняет различные функции, ответственный за адгезию клеток, реорганизацию гликопротеинов, играет важную роль в воспалении и иммунном ответе.
    MUC1 - Муцин-1 — мембранный протеогликан из группы муцинов. Синтезируется апикальной поверхностью эпителиальных клеток кишечника и обеспечивает их защиту от бактерий и ферментов.
    MUC2 - Муцин 2 - мембранный протеогликан из группы муцинов у которого 80 % массы составляют олигосахаридные боковые цепи. Синтезируется бокаловидными клетками эпителиальной выстилки толстой кишки. Служит для защиты кишечного эпителия.
    CD44 - кластер дифференциации 44, интегральный клеточный гликопротеин, играющий важную роль в межклеточных взаимодействиях, клеточной адгезии и миграции. Рецептор для гиалуроновой кислоты, а также, возможно, некоторых других лигандов, таких как остеопонтин, коллаген и металлопротеиназы матрикса.
    PECAM-1 от англ. Platelet/endothelial cell adhesion molecule 1, или CD31, — мембранный белок из суперсемейства иммуноглобулинов, относящийся к классу молекул клеточной адгезии. Один из основных белков межклеточных контактов эндотелиальных клеток. Часто используется как маркёр эндотелия при иммуногистологическом анализе ткани.
    TRPV - Transient receptor potential channels (TRP (Vanilloid) channels) большая группа ионных каналов, включающая семь белковых семейств, локализированных главным образом на плазматической мембране разнообразных клеток у человека и животных. Большинство из этих каналов являются медиаторами различных ощущений, таких как боль, тепло, холод, вкус, давление и зрение.
    Toll-like рецепторы - класс клеточных рецепторов с одним трансмембранным фрагментом, которые распознают консервативные структуры микроор

3

ганизмов и активируют клеточный иммунный ответ. Играют ключевую роль во врождённом иммунитете.
    НЯК - неспецифический язвенный колит.

4

        1.     Распространение опухолей толстого кишечника и факторы способствующие их возникновению.

    Опухоли толстого кишечника (предже всего злокачественные) занимают третье место в структуре опухолевых заболеваний по всему миру [1,2] (уступая опухолям легких и простаты среди мужчин, и рака молочной железы и шейки матки у женщин) [3]. В 2008 году на земном шаре рак толстой кишки диагностирован в 1,24 млн. людей. Самый низкий уровень наблюдался в Центральной Африке, а высокий уровень был диагностирован в индустриально развитых странах (Австралия, Западная и Центральная Европа, США) [1,3,4]. Уровень заболевания среди мужчин колебался от 4,1 случаев (на 100 тыс. населения) в Индии, до 59,1 в Чехии, и от 3,6 в Индии до 39,5 в Австралии среди женщин, при этом заболевания опухолевого характера толстого кишечника имеют тенденцию к стремительному росту [5]. Соотношение встречаемости рака ободочной кишки к раку прямой кишки в развитых странах составляет примерно 2 : 1, а в промышленно отсталых странах -1:1 [6].
    Следует также отметить, что смертность от рака толстого кишечника имеет тенденцию к снижению в странах с развитой экономикой и наоборот, в странах Латинской Америки, Китае, в Украине, России, Мексике и ряде других смертность возрастает [3]. В частности, по данным Национального канцер-реестра Украины за 2012-2013 годы показатель заболеваемости раком ободочной и прямой кишки составил соответственно 15,5 и 15,4 случаев среди мужчин, 11,0 и 9,3 среди женщин на 100 000 населения; а смертность составила соответственно 8,9 и 9,0 среди мужчин, 5,9 и 4,9 случая на 100 000 населения [6]. Таким образом, удельный вес рака толстой кишки в структуре заболеваемости злокачественными болезнями составляет 12,3% среди мужчин (2 место) и 11,2% среди женщин (3 место); смертность составляет 12,5% среди мужчин (2 место), 15,5% среди женщин (2 место) [6, 7].
    Риск возникновения заболевания возрастает с возрастом, он выше у лиц мужского пола [8], ему способствует чрезмерное потребление жиров, красного

5

мяса, алкоголя, курение, ожирение, недостаточность физической активности [9].
    К факторам риска также относятся воспалительные заболевания толстой кишки (неспецифический язвенный колит [НЯК] и болезнь Крона) [10]. При этом риск возникновения неоплазии у пациентов тем выше, чем продолжительнее заболевание [9] и большая степень поражения кишечника [11]. Риск развития раковой неоплазии в ободочной кишке возрастает в 2-3 раза по отношению к общей популяции, как при НЯК, так и при болезни Крона, что касается прямой кишки, то вероятность возрастает примерно вдвое при НЯК но не болезни Крона [10]. В то же время существуют определенные различия в течении и в симптоматике рака толстой кишки при воспалительных заболеваниях кишечника и спорадическом раке толстого кишечника. В частности, рак толстого кишечника ассоциированный с воспалительными процессами более характерен для молодого возраста, быстрее развивается от дисплазии к инвазивной форме. Его гистиоархитектонике присуща большая доля муцинозных элементов и перстневидных клеток, при мультифокальном росте поле поражения шире, наконец молекулярные механизмы злокачественной трансформации различаются с такими, которые присущи спорадическому раку толстого кишечника [10].
    Среди других факторов риска выделяют: длительное течение колитов, большие по размерам участки поражения кишечника (место предшествующих воспалительных заболеваний толстого кишечника), данные наследственного анамнеза о наличии рака толстого кишечника, первичный склерозирующий холангит, возникновение воспальтельных заболеваний толстого кишечника в молодом возрасте, степень выраженности воспалительного процесса [10].
    Следует отметить, что 75%-95% раковых перерождений толстого кишечника возникают при при полном отсутствии или минимальном наличии на то генетических предпосылок [8,9].
    В общем, факторы риска, с учетом динамики роста, часто сводятся к ожирению, как проявления "вестернализации" и включают употребление

6

твердой высококалорийной пищи и малой физической активности [8]. Именно из-за изменения рациона питания на западный тип в Японии долгое время стремительно повышались раковые заболевания толстого кишечника [8, 12]. Так среди японских эмигрантов в Калифорнии довольно быстро вырос уровень рака молочной железы и толстой кишки по сравнению с соответствующими показателями у метрополии. Аналогичные данные по росту уровня смертности от рака толстой кишки зафиксированы среди эмигрантов Австралии из стран с неразвитой экономикой [8]. Хотя также существенно влияет на рост доли рака толстой кишки в структуре злокачественных заболеваний вцелом изменение возрастной структуры общества. В странах с развитой экономикой доля людей старшего возраста увеличивается и соответственно возрастает степень выявления патологического процесса в толстой кишке, который поэтапно может развиваться от аденомы (её обнаруживают примерно в 50% людей старше 50 лет [11]), до карциномы, которая возникает как следствие эволюционирования генетических мутаций. Карцинома, как известно, несет серьёзную угрозу жизни человека.
    Если подробнее рассмотреть пищевые составляющие диеты так называемого "западного типа", то они в значительной степени коррелируют с развитием рака толстой кишки, прежде всего, в этой диете важен животный жир, красное мясо, животные белки (взятые вместе или отдельно) [13]. При этом, кроме снижения скорости эвакуации содержимого кишечника, наблюдаются изменения состава его микрофлоры. В частности, исследователи приводят убедительные данные, согласно которым имеет место изменение соотношения продуктов метаболизма в условиях видоизмененной микрофлоры: уменьшение бутиратов и других предохраняющих факторов и увеличение потенциальных канцерогенов - вторичных желчных кислот, что приводит к развитию рака толстого кишечника. Бутират выступает субстратом которым питается слизистая толстой кишки, обладая противовоспалительным и антипролиферативным действием. Потребление несбалансированного рациона богатого мясом и обедненного клетчаткой создает условия для пептинолитической активности желудочно

7

кишечного тракта с выделением аммониесодержащих соединений и разветвленных жирных кислот которые повышают риск возникновения рака толстой кишки. Кроме этого повышенное количество потребленного мяса увеличивает продукцию печенью желчных кислот, а это создает условия для бактерий с 7 а-дегидроксильной активностью, которые метаболизируют желчные кислоты во вторичные продукты, обладающие воспалительным и карцерогенным действием. Для толстого кишечника является характерным преобладание аутокаталитических процессов, что обусловлено прежде всего характером микрофлоры [14].
    Также повышение распространенности курения (что коррелирует со случаями рака легких) может играть существенную роль для увеличения показателей заболеваемости раком толстого кишечника [15].
    Для снижения рисков заболевания раком толстого кишечника необходимо соблюдать прежде всего диету: рекомендуется употребление молочных продуктов, фруктов и овощей (в том числе лука и чеснока), растительного масла, птицы, белого мяса, бобовых, употребление ацетилсалициловой кислоты, лечебное голодание. Кроме диеты, именно регулярные профилактические осмотры у врача с колоноскопией (прежде всего в старшем возрасте) снизили во многих странах смертность от этого вида рака [10].

        2.    Генетические особенности опухолевой трансформации

    Рак толстого кишечника на генетическом уровне связывают с нестабильностью генома, а именно с хромосомной нестабильностью и с микросомальной нестабильностью - это является причиной возникновения рака в 8 5% и 15% случаев соответственно. Хромосомная нестабильность является результатом неправильного расхождения хромосом в процессе митоза или следствием ненормального содержания ДНК в хромосоме. Как результат - потеря гетерозиготности с нарушением функций АРС- гена, который локализован на хромосоме 5q21-q22 (хотя возможна и мутация этих генов) [10]. Это, собственно, первый путь опухолевой трансформации в клетках крипт - потеря гетерозигот

8