Текстовые фрагменты публикации
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
ИГНАТЕНКО Г.А., НАЛЁТОВА О.С., ЛЯЩУК С.Н.
КОМБИНАЦИЯ АЛИСКИРЕНА И НЕБИВОЛОЛА ПРИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ: ОТ ИДЕИ ДО ВОПЛОЩЕНИЯ
СОДЕРЖАНИЕ стр.
ВСТУПЛЕНИЕ. «РОЖДЕНИЕ ИДЕИ»............................. 3
РАЗДЕЛ 1. «КАК РЕАЛИЗОВАТЬ ИДЕЮ?»....................... 5
РАЗДЕЛ 2. «ТАК ЕСТЬ ЛИ ХИМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ?»...................................... 7
РАЗДЕЛ 3. «БУДЕТ ЛИ ЭФФЕКТИВНА КОМБИНАЦИЯ
АЛИСКИРЕНА И НЕБИВОЛОЛА У БОЛЬНЫХ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ?»........................... 17
3.1 Влияние различных вариантов фармакотерапии алискиреном и небивололом на основные показатели гемодинамики больных гипертонической болезнью............................. 20
3.2 . Влияние различных вариантов фармакотерапии алискиреном и небивололом на показатели суточного мониторирования артериального давления больных гипертонической болезнью............ 23
3.3 Влияние различных вариантов фармакотерапии алискиреном и небивололом на основные показатели состояния симпато-адреналовой и
ренин-ангиотензиновой систем больных гипертонической болезнью.... 27
РАЗДЕЛ 4. «БУДЕТ ЛИ КОМБИНАЦИЯ АЛИСКИРЕНА И НЕБИВОЛОЛА БЕЗОПАСНА ДЛЯ БОЛЬНЫХ И ПЕРЕНОСИМА
ИМИ?»................................................ 31
4.1 Влияние различных вариантов фармакотерапии алискиреном и небивололом на клинические показатели крови у больных
гипертонической болезнью............................ 31
4.2 Переносимость различных вариантов фармакотерапии алискиреном и небивололом больными гипертонической болезнью 36
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. «ЧТО ВСЁ ЭТО НАМ ДАЁТ?» 41
СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННЫХ ИСТОЧНИКОВ 43
2
ВСТУПЛЕНИЕ.
«РОЖДЕНИЕ ИДЕИ»
Классической неинфекционной пандемией в истории человечества, которая определяет структуру сердечно-сосудистой заболеваемости (ССЗ) и смертности, является артериальная гипертензия (АГ). Распространенность АГ в мире среди взрослого населения до 950 млн. человек (30-40% взрослого населения, из них 48% - мужчины, 52% - женщины). Широкие диагностические возможности, которые есть сегодня в распоряжении врача, все же не позволяют выявить причину АГ у большинства больных. В 90-95% случаев АГ определяется как первичная (эссенциальная, идиопатическая) или гипертоническая болезнь (ГБ). Адекватная фармакотерапия ГБ всегда была непростой задачей, что обусловлено наличием различных клиникопатогенетических вариантов ГБ, большим количеством антигипертензивных лекарственных средств (АГЛС) с разными механизмами действия и невозможностью прогнозирования эффективности того или иного лекарственного средства (ЛС).
При отсутствии установленной причины возникновения ГБ обеспечить этиотропное лечение не представляется возможным. Фармакотерапия ГБ может быть не симптоматической, но патогенетической, т.к. она влияет на патогенетические механизмы формирования и прогрессирования АГ. Комбинированное применение АГЛС за счет воздействия на различные патогенетические механизмы АГ дает возможность повысить эффективность лечения. В то же время и комбинированное лечение не всегда дает желаемый результат. Это происходит чаще из-за того, что отдельные аспекты патогенеза ГБ остаются за пределами медикаментозного воздействия.
Чрезвычайно важная роль симпато-адреналовой и ренин-ангиотензиновой систем (САС и РАС) в патогенезе ГБ и развитии поражений органов-мишеней объясняет то, что модуляторы активности этой нейрогуморальной системы уже более 40 лет являются одними из самых применяемых ЛС при ГБ. Фармакологический контроль состояния РАС обеспечивают три группы ЛС:
3
ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ), блокаторы рецепторов ангиотензина 1 типа (БАР) и прямые ингибиторы ренина (ПИР). Главный ожидаемый результат применения этих ЛС - уменьшение негативного влияния основного эффектора РАС - ангиотензина II (АТ II). Каскад его синтеза из ангиотензиногена (АТГ) запускает ренин, высвобождаемый юкстагломерулярным аппаратом (ЮГА) почек. Ангиотензин I (АТ I), образовавшийся из АТГ при участии АПФ, трансформируется в «ключевое» соединение - АТ II.
Длительное применение ИАПФ и БАР приводит к развитию «эффекта ускользания» («escape phenomenon») - снижению эффективности антигипертензивного и органопротекторного эффектов. В развитие этого эффекта, несомненно, вносит вклад механизм отрицательной обратной связи, который реализуется через прямое действие АТ II на ЮГА. Включение в терапию ГБ ПИР (первый представитель - алискирен), способствующих снижению секреции АТ II, рассматривается как возможный способ достижения полного контроля активности РАС и преодоление «escape phenomenon.
Контроль активности РАС за счет снижения синтеза ренина ЮГА может осуществляться также при использовании бета-адреноблокаторов ф-АБ). В этом плане представляет большой интерес эффективное АГЛС - небиволол, который имеет исключительную селективность к бета1-адренорецепторам (Р1-АР). До настоящего времени не предпринималась попытка комбинированного применения алискирена и небиволола. Такая комбинация может дать хороший результат у больных ГБ при применении этих ЛС в малых дозах.
Таким образом, возникла идея комбинированного применения алискирена и небиволола у больных ГБ. Однако идея тут же наткнулась на вопрос: «Не вступают ли алискирен и небиволол во взаимодействие с образованием нового соединения? Возможно, более активного, или неактивного вовсе...?».
Прежде, чем предлагать такую комбинацию, необходимо убедиться, что это возможно.
4
РАЗДЕЛ 1.
«КАК РЕАЛИЗОВАТЬ ИДЕЮ?»
В соответствии с поставленной целью и задачами была разработана программа исследования, которая включала следующие этапы. До начала клинической части исследования квантово-химическим методом определялась возможность/невозможность прямого химического взаимодействия алискирена и небиволола. На I клиническом этапе проводилось скрининговое обследование больных АГ с целью выявления пациентов, соответствующих критериям включения в исследование и не имеющих критериев исключения. Условием включения в исследование было наличие эссенциальной (первичной) АГ (т.е. ГБ) II стадии, а также добровольное письменное согласие больного на участие в исследовании. Все больные добровольно подписали «Информированное согласие», в котором изложены основная цель лечения, его продолжительность и права пациента. Больному предоставлялась полная информация о его болезни, личном состоянии и возможных осложнениях. Все полученные данные заносились в индивидуальную регистрационную форму пациента.
Наличие и степень АГ устанавливали согласно рекомендациям Российского Кардиологического Общества, Ассоциации Кардиологов Украины и Европейского общества Кардиологов. С целью реализации поставленных задач было обследовано 166 больных в возрасте 41-67 лет. Больные с симптоматической (вторичной) гипертензией в исследование не включались.
С целью диагностики стадии ГБ проводилось рентгенологическое исследование грудной полости, электрокардиография (ЭКГ), эхокардиография (Эхо-КГ) - для определения гипертрофии миокарда левого желудочка. Проводилась консультация офтальмолога - для оценки состояния сосудов сетчатки глаза. В случае необходимости - ультразвуковое исследование сонных артерий, аорты, подвздошных и бедренных артерий - для оценки атеросклеротических изменений.
В исследование не включались больные с I и III стадией ГБ. В III стадии заболевания у больных наблюдаются такие тяжелые осложнения как инфаркт
5
миокарда, сердечная недостаточность III-IV функциональных классов (по классификации NYHA), инсульт, почечная недостаточность и др., которые требуют соответствующей дополнительной врачебной тактики.
В исследование не включали также пациенты с тяжелыми сопутствующими заболеваниями печени, почек, желудочно-кишечного тракта, сахарным диабетом, заболеваниями щитовидной железы, тромбофлебитом, алкоголизмом или наркотической зависимостью, при наличии противопоказаний к назначению ЛС, используемых в исследовании и при отказе от участия в исследовании по разным причинам, включая экономические.
Дизайн исследования
6
РАЗДЕЛ 2.
«ТАК ЕСТЬ ЛИ ХИМИЧЕСКОЕ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ?»
Нами была изучена возможность химического взаимодействия исследуемых нейтральных субстанций - алискирена А(0), небиволола Н(0), а также их протонированных форм (соответственно, А(Н⁺) и Н(Н⁺)). Отметим, что в состав лекарственных препаратов входят именно протонированные формы (катионы) алискирена и небиволола - применяют, соответственно, алискирена гемифумарат и небиволола гидрохлорид. Это приводит к значимому увеличению растворимости их в воде и повышает всасываемость в желудочно-кишечном тракте. На рисунке 2.1 показано, что в составе каждой молекулы есть только одна аминогруппа, которая способна подвергаться
протонированию.
Рисунок 2.1. Нейтральные (А(0), Н(0)) и протонированные (А(Н⁺), Н(Н⁺)) формы алискирена и небиволола
Таким образом, в реальных условиях in vivo в пределах рН=6-8 при температуре 36-38°С могут существовать четыре типа молекул: две
7
"нейтральные" молекулы (алискирен А(0) и небиволол Н(0)) и две их протонированные формы (А(Н⁺) и Н(Н⁺)). Это приводит к образованию четырех типов комплексов: А(0)//Н(0); А(Н⁺)//Н(0); А(0)//Н(Н⁺) и А(Н⁺)//Н(Н⁺). Отметим, что последний комплекс следует считать наиболее типичным (близким к реальным условиям), поскольку в его состав входят соответствующие фармакологические (протонированные) формы.
Предварительный анализ природы имеющихся функциональных групп, входящих в состав исследуемых молекул (СИЗО-; -О-; -ОН; -CONH-; -CONH2; -NH2; -NH-), их кислотно-основных и других химических свойств показал, что наиболее реакционноспособными являются соответствующие аминогруппы. Они легко протонируются (в кислой среде, где рН<7) и депротонируются (в щелочной, где рН>7). Однако эти реакции не приводят к образованию химических связей между исследуемыми молекулами. Этот факт не исключает наличия физико-химических (межмолекулярных) взаимодействий (ван-дер-ваальсовых, электростатических, гидрофобных, образование водородных связей), поскольку в составе молекул присутствуют электронодонорные и электроноакцепторные центры (они входят в состав функциональных групп), образующие локальные области повышенной и пониженной электронной плотности.
В таблице 2.1 представлены некоторые общие характеристики молекул алискирена, небиволола, их катионов и комплексов по результатам расчетов в приближении РМ7 по программе МОРАС2012: площадь поверхности, доступная для молекул воды (Sc), объем молекул (комплексов) (Vc), энергии верхней занятой и нижней вакантной молекулярных орбиталей (МО) (соответственно, ВЗМО и НВМО), дипольный момент (ц) и потенциал ионизации (PI).
Результаты свидетельствуют, что катионы исследуемых молекул и их комплексы имеют высокие дипольные моменты. Это должно приводить к сильному взаимодействию их с молекулами воды в растворе (сольватации), которая способствует диссоциации (распаду) агрегатов (комплексов) на
8
отдельные компоненты. Значения энергий граничных орбиталей (ВЗМО и НВМО) свидетельствуют о возможности слабого донорно-акцепторного взаимодействия молекул и их протонных форм.
Таблица 2.1.
Общие характеристики молекул алискирена, небиволола, их катионов и комплексов по результатам расчетов в приближении РМ7
Соединение SC,A2 V„A3 Энергии МО, еВ Ц,Д Pi, еВ
(комплекс) ВЗМО НВМО
А(°) 576,° 724,1 -8,887 °,286 6,92 8,887
А(Н+) 519,° 721,3 -11,263 -2,635 7,86 11,263
Н(°) 399,8 461,7 -8,883 -°,4°5 3,64 8,883
Н(Н+) 396,6 461,9 -11,4°1 -3,69° 11,78 11,4°1
А(°)//Н(°) 763,8 12°°,8 -8,789 -°,285 4,°2 8,789
А(Н+)// Н(°) 691,8 1182,5 -1°,726 -2,543 13,47 1°,726
А(°)// Н(Н+) 673,7 1166,5 -1°,572 -2,393 9,9° 1°,572
А(Н+)// Н(Н+) 693,4 1201,0 -12,966 -4,5°1 1°,7° 12,966
О силе такого взаимодействия свидетельствуют данные анализа результатов термодинамических расчетов (значений теплоты образования (Hf), стандартной энтальпии ((AH°₂₉₈), стандартной энтропии (AS°₂₉₈), энергии Гиббса (AG°₂₉₈)), которые были проведены на основе оптимизированной геометрии соединений и комплексов и приведены в таблице 2.2.
Результаты расчетов подтверждают, что взаимодействие между исследуемыми молекулами и их катионами не приводит к образованию ковалентных химических связей, однако, межмолекулярное взаимодействие присутствует (это, в основном, электростатическое взаимодействие между противоположно заряженными атомами различных молекул, а также ван-дер-ваальсова взаимодействие).
Такое взаимодействие приводит к образованию неустойчивых ассоциатов, которые при обычной температуре и в реальных условиях сольватации в водной среде должны легко диссоциировать, давая исходные соединения.
9
Таблица 2.2.
Основные термодинамические характеристики молекул алискирена, небиволола, их катионов и комплексов по результатам расчетов
в приближении РМ7
Соединение Н ДН0298- ДS0298, ЛС|0?98-
(комплекс) ккал/моль ккал/моль кал/(К-моль) ккал/моль
А(0) -317,03 27,39 247,20 -46,22
А(Н+) -212,95 26,95 239,07 -44,27
Н(0) -237,36 16,45 178,67 -36,89
Н(Н+) -90,91 15,74 164,53 -33,43
А(0)//Н(0) -583,19 44,40 372,11 -66,46
А(Н+)//Н(0) -483,24 42,53 348,75 -61,47
А(0)//Н(Н+) -476,23 42,54 346,31 -60,57
А(Н+)//Н(Н+) -307,15 42,91 352,38 -61,98
Структура межмолекулярного комплекса А(Н⁺)//Н(Н⁺), рассчитанная в квантово-химическом приближении РМ7, показана на рисунке 2.2.
Рисунок 2.2. Структура межмолекулярного комплекса А(Н⁺)//Н(Н⁺) без учета влияния растворителя, рассчитанная в квантово-химическом приближении РМ7
10
Оценку прочности таких ассоциатов проводили исходя из
термодинамических показателей образования исходных соединений и
комплексов (теплот образования и энергий Гиббса) и используя следующие
общие формулы:
Q ~ Hf(A(0) или А(Н )) + Hf(H(0) или Н(Н )) - Hf((A(0 или А(Н ))//((Н(0) или Н(Н ))1
AG°298 (А(0)) — ЛН⁰298 (А(0)) ⁻ Т'AS%8 (А(0))1
AG⁰298 (А(Н⁺)) — АН⁰298 (АЩ⁺)) ⁻ Т'А^298 ГА'1П.Ь
AG⁰298 (Н(0)) — АН⁰298 (Н(0)) ⁻ Т' AS^98 (H(0))J
AG⁰298 (Н(Н⁺)) — АН⁰298 (НЩ⁺)) ⁻ Т' AS^98 (lldl ').b
AAg⁰298 — AG⁰298 (А(0) или АЩ⁺)) + AG<⁾298 (Н(0) или НЩ⁺)) ⁻
AG⁰
298 ((А(0 или А(Н ))//((Н(0) или Н(Н )) •
При этом, чем больше величина Q (тепловой эффект взаимодействия) и чем меньше AAG⁰₂₉₈, тем энергетически более выгодно образования ассоциата (он более прочный) Как свидетельствуют результаты расчетов термодинамических характеристик комплексообразования, приведенные в таблице 23, во всех случаях образования ассоциатов возможно (реакция экзотермическая), однако, по прочности эти ассоциаты существенно отличаются^
Таблица 2.3.
Тепловой (Q) и общий энергетический (АА С⁰₂₉₈) эффекты образования комплексов
Комплекс Q, ккал/моль AAG0298, ккал/моль
А(0)//Н(0) 28,80 -16,65
А(Н+)//Н(0) 32,93 -19,69
А(0)//Н(Н+) 68,30 -19,08
А(Н+)//Н(Н+) 3,29 -15,72
Важным фактом является то, что наименее прочным оказывается именно комплекс, образованный протонированными формами алискирена и небиволола^ Энергия диссоциации его (3,29 ккал/моль) соответствует одной
11
