Множественная миелома

С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров 

МНОЖЕСТВЕННАЯ 
МИЕЛОМА
 

Руководство для врачей

СПЕЦИАЛЬНОЕ ИЗДАТЕЛЬСТВО МЕДИЦИНСКИХ КНИГ

Москва
2016

И К
МС

© С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров, 2016
©  Оформление. ООО «МК», 2016
©  ООО «МК», 2016

Все права защищены. Никакая часть данной книги 
не может быть воспроизведена в какой-либо форме без 
письменного разрешения владельцев авторских прав.

Издательство не несет ответственности за содержание авторского материала.

Рецензенты:
Профессор кафедры трансфузиологии Северо-Западного медицинского 
Университета имени И.И. Мечникова, заслуженный врач РФ, 
доктор медицинских наук, профессор И.Г. Дуткевич

Профессор кафедры последипломного медицинского образования 
Санкт-Петербургского государственного Университета, 
доктор медицинских наук, профессор А.Н. Богданов 

Бессмельцев С.С.
Б53  
Множественная миелома: рук. для врачей / С.С. Бессмельцев, К.М. Абдулкадыров. — 
М.: МК, 2016. — 504 с. — ISBN 978-5-91894-051-8

Агентство CIP РГБ

В руководстве с современных позиций освещены вопросы этиологии, патогенеза, 
классификации, диагностики и лечения множественной миеломы. В основу работы легли 
как многолетний опыт авторов, так и анализ литературных данных. В книге дана подробная характеристика клинического течения множественной миеломы и ее дифференциальная диагностика. Подробно представлены клинические и лабораторно-инструментальные 
методы обследования больных множественной миеломой. Большое место занимает описание изменений кроветворения, костной ткани и иммунной системы, патологии различных органов и систем, вовлекаемых в опухолевый процесс. Рассматривается специальная 
терапия больных с приведением различных программ лечения, включающих новые лекарственные препараты, с направленным действием на опухолевые клетки (ингибиторы 
протеасомы, иммуномодуляторы, моноклональные антитела и др.), с учетом факторов 
прогноза анализируется их эффективность. На современном уровне изложена сопроводительная терапия. Анализируются осложнения, наблюдаемые у больных множественной 
миеломой, представлены эффективные методы их профилактики и лечения.
Книга рассчитана на врачей-гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов, неврологов, врачей по клинической лабораторной диагностике, научных сотрудников, 
врачей, обучающихся в системе последипломного образования, а также студентов медицинских вузов. 

УДК 616-006.448-02-07-08(035.3)
ББК 55.621.4я81
 
Б53

УДК 616-006.448-02-07-08(035.3)
ББК 55.621.4я81

ISBN 978-5-91894-051-8

Сокращения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .4
Предисловие. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .7
Глава 1. История вопроса . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .10
Глава 2. Общие сведения об эпидемиологии, этиологии и патогенезе 
множественной миеломы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .15
Глава 3. Клинические проявления множественной миеломы  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .26
Глава 4. Классификация множественной миеломы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44
Глава 5. Поражение различных органов у больных множественной миеломой  . . . . . . .48
Глава 6. Дифференциальная диагностика . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .73
Глава 7. Лечение множественной миеломы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .103
7.1. Лечение больных с впервые выявленной множественной миеломой . . . . . . . . . . . .104
7.2. Высокодозная химиотерапия с трансплантацией гемопоэтических 
стволовых клеток. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .132
7.3. Лечение больных пожилого возраста . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .144
7.4. Консолидирующая/поддерживающая терапия . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .156
7.5. Лечение пациентов с рецидивирующими/рефрактерными формами 
множественной миеломы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .174
Глава 8. Осложнения множественной миеломы и методы коррекции  . . . . . . . . . . . . . . .268
8.1. Токсемический синдром  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .268
8.2. Поражение почек . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .276
8.3. Гемокоагуляционные и реологические расстройства, 
гипервискозный синдром . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .282
8.4. Поражение сердца  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .288
8.5. Поражение костей скелета, нарушение фосфорно-кальциевого обмена . . . . . . . . .290
8.6. Тошнота и рвота . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .320
8.7. Инфекционные осложнения у больных множественной миеломой . . . . . . . . . . . . .322
8.8. Анемия  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .347
8.9. Тромбоцитопения и дефицит плазменных факторов свертывания крови  . . . . . .373
Глава 9. Основные нежелательные явления новых 
лекарственных препаратов и меры их предупреждения . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .377
Глава 10. Прогноз множественной миеломы . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .409
Заключение . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444

Литература . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .447

ОГЛАВЛЕНИЕ

АлАТ 
— аланинаминотрансфераза
АСТ 
— аспартатаминотрансфераза
АллоТГСК 
— аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток
АО 
— акридин оранж
АутоТГСК 
— аутологичная трансплантация гемопоэтических стволовых 
клеток
АХЭ 
— ацетилхолинэстераза
АУФОК 
— аутотрансфузии фотомодифицированной крови
БТЦ 
— болезни тяжелых цепей 
ВДП 
— время до прогрессии
ВБП 
— выживаемость без прогрессирования/беспрогрессивная 
выживаемость
БСВ 
— бессобытийная выживаемость
ВДХТ 
— высокодозная химиотерапия 
в/в 
— внутривенно
Г-КСФ 
— гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
ГВС 
— гипервискозный синдром 
ГСК 
— гемопоэтические стволовые клетки
ГПТ 
— гиперпаратиреоз 
ДВС-синдром — синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания
ДИ 
— доверительный интервал
ДО 
— длительность ответа 
ИД 
— индекс деформируемости
ИМПК 
— индекс метки плазматических клеток
ИМС 
— иммуномодулирующие средства
ИТ 
— инфузионная терапия
КВэ 
— коэффициент вязкости эритроцитов
КДР 
— конечный диастолический размер 

СОКРАЩЕНИЯ

Сокращения 
5

КДО 
— конечный диастолический объем
КЖ 
— качество жизни
КК 
— клиренс креатинина
КСР 
— конечный систолический размер 
КТ 
— компьютерная томография 
КСО 
— конечный систолический объем
ЛДГ 
— лактатдегидрогеназа
ЛЖ 
— левый желудочек
ЛП 
— левое предсердие
МД 
— минутный диурез
МДС 
— миелодиспластический синдром 
МЖПд 
— толщина межжелудочковой перегородки в диастолу
МЖПс 
— толщина межжелудочковой перегородки в систолу
МВ 
— макроглобулинемия Вальденстрема
МОАК 
— магнитное облучение аутокрови
ММ 
— множественная миелома
Мм 
— масса миокарда
МО 
— минимальный ответ
МРТ 
— магнитно-резонансная томография 
НМГ 
— низкомолекулярные гепарины
OВ 
— общая выживаемость 
ОО 
— общий ответ
ОПА 
— общая протеолитическая активность
охЧР 
— очень хорошая частичная ремиссия 
ОЦП 
— объем циркулирующей плазмы 
ПА 
— плазмаферез
п/к 
— подкожно
ПЗ 
— прогрессия заболевания
ПКЛ 
— плазмоклеточный лейкоз
ПЭТ-КТ 
— позитронно-эмиссионная томография, совмещенная 
с компьютерной томографией
ПН 
— периферическая нейропатия 
ПР 
— полная ремиссия
пПР 
— почти полная ремиссия
ПФ 
— первичный миелофиброз
рЭПО 
— рекомбинантные эритропоэтины
СЗ 
— стабилизация заболевания
СИ 
— сердечный индекс
СКФ 
— скорость клубочковой фильтрации
СлИ 
— селезеночный индекс
сПР 
— строгая полная ремиссия
СМЖ 
— спинномозговая жидкость 
ТМд 
— толщина миокарда в диастолу
ТМс 
— толщина миокарда в систолу
ТПСК 
— трансплантация периферических стволовых клеток 

Множественная миелома

УЗИ 
— ультразвуковое исследование
УО 
— ударный объем
УИ 
— ударный индекс
ФВ 
— фракция выброса
ФНО- α 
— фактор некроза опухоли альфа
ХЛЛ 
— хронический лимфолейкоз
ХМЛ 
— хронический миелолейкоз
ХСН 
— хроническая сердечная недостаточность
ХПН 
— хроническая почечная недостаточность
ХТ 
— химиотерапия
ЦП 
— церулоплазмин 
ЧР 
— частичная ремиссия
ЭИ 
— эндогенная интоксикация
ЭПСП 
— эритропоэзстимулирующие препараты
ЭКГ 
— электрокардиограмма
ЭхоКГ 
— эхокардиография
ЭЭ 
— эндогенный эритропоэтин
ЭЭГ 
— электроэнцефалограмма
G-CSF 
— гранулоцитарный колониестимулирующий фактор
IL 
— интерлейкин
IgH 
— тяжелые цепи иммуноглобулинов
HR 
— отношение рисков
MGUS 
— моноклональная гаммапатия неясного генеза/неопределенного 
значения 
%S 
— степень укорочения переднезаднего размера левого желудочка 
в систолу
Vcf 
— скорость циркуляторного укорочения волокон миокарда
VEGF 
— эндотелиальный фактор роста сосудов 

История изучения множественной миеломы (ММ) насчитывает более 170 лет. 
За этот период достаточно хорошо разработаны вопросы диагностики, клиники 
и лечения этого заболевания. 
Множественная миелома — широко распространенное злокачественное заболевание системы крови, частота которого неуклонно растет. Болезнь отличается 
разнообразием форм и вариантов и характеризуется чрезвычайно пестрой симптоматикой, обусловленной поражением костного мозга и костей скелета, и продуцированием опухолью специфического моноклонального иммуноглобулина или 
его фрагментов. Поражаются различные органы (почки, печень, селезенка, сердце 
и др.) и системы организма. Выявляются изменения в системе гемостаза, реологических свойствах крови, существенно страдает иммунитет, возникает синдром 
недостаточности антител. 
Многообразие клинико-лабораторных особенностей ММ и значительный полиморфизм симптомов, особенно в начальных стадиях, заставляют больных обращаться к различным специалистам (терапевтам, неврологам, урологам, онкологам 
и др.). Отсюда понятен широкий спектр дифференциально-диагностических исканий и ошибок, которые нередко предшествуют установлению диагноза; поэтому 
множественная миелома относится к заболеваниям, основные диагностические 
критерии которых необходимо знать не только гематологам, но и врачам других 
специальностей.
Наряду с клиницистами и морфологами в течение многих десятилетий изучением ММ занимаются биохимики, биофизики, иммунологи, цитогенетики. 
Благодаря их совместной работе достигнуты значительные успехи, получены ценные сведения о патогенезе заболевания, разработаны новые методы лечения. 
Новейшие достижения фундаментальных наук позволили по-новому взглянуть на ММ. Вопросы этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения ММ 
освещаются на страницах многочисленных журнальных статей, дискутируются 
на Российских, Европейских и Международных конгрессах. 

ПРЕДИСЛОВИЕ

Множественная миелома

Современные возможности ранней диагностики ММ и уточнение ее патогенеза 
позволили пересмотреть вопросы терапевтической тактики, внедрить множество 
эффективных методов лечения. Используются все новые и новые лекарственные 
препараты, широко применяется трансплантация гемопоэтических стволовых 
клеток. Получает развитие направленная терапия иммуномодулирующими препаратами, ингибиторами протеасом, модуляторами сигнальной трансдукции, моноклональными антителами, оказывающими воздействие на апоптоз опухолевых 
клеток, их выживаемость, клетки стромального микроокружения и ангиогенез, 
активность эффекторных молекул и другие механизмы патологического процесса, 
механизмы формирования множественной лекарственной устойчивости. 
Лечение этой тяжелой категории больных немыслимо без адекватной сопроводительной терапии, включающей гемокомпонентную и инфузионно-дезинтоксикационную терапию, бисфосфонаты, колониестимулирующие факторы, 
антимикробные препараты и т.д. Все это позволило существенно повысить эффективность лечения больных ММ, возросла частота достижения полной ремиссии, 
увеличились показатели выживаемости и длительности жизни больных. 
Комплексная терапия ММ не только облегчает страдания, улучшает качество 
жизни, но и возвращает больных к активному образу жизни. 
Достигнутые успехи вселяют уверенность в том, что всестороннее изучение 
множественной миеломы и разработка все новых и новых эффективных противоопухолевых препаратов направленного действия увенчается победой над этим 
тяжелым заболеванием. 
Наши наблюдения охватывают более 1500 больных ММ, находившихся под наблюдением и лечением в Российском научно-исследовательском институте гематологии и трансфузиологии. Цель данной работы — ознакомление широкого круга 
врачей с современными данными об этиологии, патогенезе ММ, вопросами диагностики и клиники этого заболевания. В книге подробно освещены клинические 
проявления ММ с привлечением новейших методов обследования больных, изложены принципы лечения, возможные осложнения при применении лекарственных средств и методы их профилактики. Большое внимание уделяется вопросам 
сопроводительной терапии. Использование современной терапии требует системы 
обеспечения ее переносимости. От этого зависит возможность назначения дозы, 
достаточной для получения эффекта, и обеспечение качества жизни больного 
в процессе лечения. 
Для того чтобы назначить то или иное лечение больному ММ, предсказать 
вероятность ремиссии и снизить риск осложнений, используют множество прогностических факторов. Существуют прогностические модели, подразделяющие 
больных на группы риска. Сейчас не вызывает сомнения тот факт, что использование шкалы прогностических факторов существенно повышает эффективность 
адекватного лечения ММ; поэтому в книге подробно освещены вопросы прогнозирования течения множественной миеломы, ответа на различные методы терапии, 
выживаемости больных. 
В 2004 г. в России вышла наша первая монография «Множественная миелома». 
Новое издание не представляет собой повторение предыдущего. Гематология — 
чрезвычайно динамичная и быстро развивающаяся наука. То, что еще вчера было 

Предисловие 
9

новым, сегодня, с учетом результатов новых экспериментальных и клинических 
данных, подлежит сомнению, требует осмысления; поэтому в настоящем издании 
многое изменено, сделаны дополнения и уточнения во всех разделах. Переработаны 
и дополнены главы, посвященные диагностике, прогнозу и лечению множественной миеломы. Представлены современные подходы к лечению молодых и пожилых 
пациентов. 
В первом издании новым препаратам не было уделено много внимания, т.к. эти 
препараты только появлялись, опыта по их использованию практически не было. 
Сегодня лечение ММ немыслимо без ингибиторов протеасомы, иммуномодуляторов, начинают использовать моноклональные антитела, ингибиторы гистондеацетилазы и др. Спектр новых лекарственных препаратов существенно расширился.
Авторам хотелось бы надеяться, что этот труд будет полезным для практических врачей различных специальностей, а также научных работников, занимающихся данной проблемой, и студентов медицинских вузов.

Первым описанием клинического случая множественной миеломы, названного 
«мягкие и хрупкие кости» («mollities and fragilitas ossium»), можно считать наблюдение доктора William McIntyre, консультанта Харлей-стрит в Лондоне. В 1845 г. 
им было сообщено о больном Томасе Макбине, который умер в 1846 г. от болезни, 
проявившей себя болями в костях и отеками. 
В 1848 г. Henry Bence Jones изучил и описал некую «живую материю» белкового 
происхождения, полученную из мочи этого пациента и обладавшую способностью 
выпадать в осадок при нагревании до определенной температуры, а затем вновь 
растворяться при кипячении. 
Поражение костного мозга зарегистрировал в 1846 г. хирург John Dalrymple, 
проводивший вскрытие умершего. Секционные данные, в частности с указанием 
на необычную мягкость костей, не оставляют сомнения в том, что речь шла о больном ММ. Пораженные болезнью кости содержали клетки, которые, как впоследствии было показано, оказались плазматическими клетками. 
В 1850 г. William Macintyre опубликовал статью, в которой детально описал 
этот случай миеломы Бенс-Джонса. Однако было отмечено, что описание первого 
клинического случая миеломы, по-видимому, принадлежит доктору Samuel Solly. 
39-летняя пациентка Сара Ньюберн в 1844 г. лечилась в лондонском госпитале 
Святого Томаса. Ее болезнь характеризовалась болями в спине, конечностях, аномальной подвижностью костей, их множественными переломами. Но в этом описании не были представлены изменения в моче.
В 1873 г. О.А. Рустицкий описал патологическую анатомию и гистологию заболевания, названного им «множественной миеломой». Именно он высказал предположение о том, что множественная миелома — это гиперпластически-опухолевый 
процесс, исходящий из костного мозга и сопровождающийся поражением костей 
скелета с деформациями и переломами костей. Болезнь получила название «болезнь Рустицкого».

ГЛАВА 1. 

ИСТОРИЯ ВОПРОСА

Глава 1. История вопроса 
11

В 1889 г. Otto Kahler представил подробное клиническое описание множественной миеломы и связал миелому Рустицкого с протеинурией Бенс-Джонса (болезнь 
Калера). 
Термин «плазматическая клетка» впервые применен в 1875 г. W. Waldeyer, хотя 
предполагают, что это название было использовано им для описания тканевых 
мастоцитов. 
В 1890 г. Ramon Cajal представил первое тщательное микроскопическое описание плазматической клетки. 
В 1900 г. J. H. Wright обратил внимание на связь этого заболевания с увеличением количества и изменением плазматических клеток. Им отмечен выраженный 
полиморфизм как самих клеток, так и их ядер, анаплазия и разная степень их зрелости. Точное морфологическое описание плазматических клеток в 1895 г. выполнил T. Marshalky. 
В 1903 г. Weber обратил внимание на то, что миеломная костная болезнь (литические повреждения в костях) выявляется при рентгенографии. А в 1909 г. он 
же предположил, что миеломную костную деструкцию вызывают костномозговые 
плазматические клетки. К этому времени были описаны два характерных признака 
ММ: поражение костей скелета и выявление белка Бенс-Джонса в моче. 
Гиперпротеинемия при ММ впервые описана в 1889 г. J. Ellinger, а гиперглобулинемия — W.A. Pelzweig в 1928 г. Парапротеины в сыворотке были открыты 
позже, что объясняется отсутствием тонких методов фракционирования и исследования сывороточных белков. 
Электрофоретическая диагностика парапротеинемии основывается на свойстве электрофоретической гомогенности аномальных белков, в результате которой образуется интенсивная узкая полоса — М-градиент — на электрофореграмме. 
Использование электрофоретических методов позволило обнаружить взаимо связь 
между сывороточным моноклональным белком и злокачественной опухолью, состоящей из плазматических клеток. 
Изучение моноклонального миеломного иммуноглобулина сыграло важную 
роль в развитии общих представлений о молекулярной структуре и функциях иммуноглобулинов. Эти работы и связанные с ними исследования с использованием 
тканевых культур и изотопов способствовали лучшему пониманию происхождения и поведения клеток миеломы. 
Первые сообщения о характерных изменениях гамма-фракции при ММ принадлежат L.G. Longsworth et al. (1939) и A. Kekwick (1940). В 1940 г. патологоанатомом K. Apitz предложен термин «парапротеин» для обозначения выявляемых 
в сыворотке больных ММ аномальных белков, не обнаруживаемых, по мнению 
автора, у здоровых лиц и пациентов с другими заболеваниями. 
Следовательно, к началу 1940-х гг. основные изменения белкового состава 
сыворотки крови при ММ (гиперпротеинемия, гипергаммаглобулинемия, парапротеинемия) были так же хорошо известны, как и частое обнаружение белка 
Бенс-Джонса в моче. Предполагалась связь этих белковых сдвигов с патогистологическим субстратом болезни — разрастанием патологических (опухолевых) плазматических клеток в костном мозге. Впоследствии были накоплены убедительные