Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2014, № 9-10

D.B. Demin, L.V. Poskotinova, E.V. Krivonogova

The Institute of Environmental Physiology, Ural Branch of Russian Academy of Sciences, Arkhangelsk, Russian Federation

Autonomic Nervous Status and Bioelectric Brain Activity 
in Adolescents-Inhabitants of the Polar North

Background: Northern European areas are differing in degree of extreme climatic conditions in the Polar and Subpolar latitudes. Formation of the 
nervous system in adolescents most of all is affected by these adverse climatic factors. Objective: The aim was to study of the autonomic regulation 
of cardiac activity and brain bioelectric activity in adolescents-inhabitants of the North depending on these autonomic nervous tones. Methods: 
300 adolescents (male and female) aged 15–16 years living in the Polar (67°40’ N) and Subpolar (64°30’ N) northern regions of Russia are 
examined. Assessment of autonomic nervous tone was determined by the heart rate variability (HRV) and blood pressure parameters. After the 
initial analysis of these indicators, all subjects in both areas were further divided into groups with vagotonic, normotonic and sympathotonic types. 
Electroencephalogram (EEG) was recorded in the state of quiet wakefulness with closed eyes (16 standard monopolar leads). EEG characteristic were 
performed on the values of the amplitude and the index in each frequency band. All described changes were statistically significant at p <0,05–0,001. 
Results: According HRV and central hemodynamics among adolescents of the Polar North revealed an increase the proportion of individuals with a 
predominance of sympathetic influences on cardiac activity (37,3%) and significant decrease the proportion of persons with a predominance of vagal 
influences (10%). A high activity of diencephalic subcortical brain structures in groups of normotonic and sympathotinic persons in the Polar region 
was revealed, which manifests itself in the form of increased levels of theta and alpha EEG-activity, as well as increased occurrence hypersynchronous 
EEG-types (50%). In adolescents-inhabitants of the Subpolar region occurs more intensive age optimization of neural processes then in adolescentsinhabitants of the Polar region. Conclusion: The predominance of sympathetic effects on the cardiac activity and higher activity of diencephalic 
subcortical brain structures in adolescents of the Polar region were revealed.
Key words: electroencephalography, heart rate variability, autonomic nervous tone, adolescents, North.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 9–10: 5–9)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Д.Б. Дёмин, Л.В. Поскотинова, Е.В. Кривоногова

Институт физиологии природных адаптаций Уральского отделения Российской академии наук, Архангельск, 
Российская Федерация

Вегетативный статус и мозговая активность 
у подростков заполярного Севера

Территории Европейского Севера отличаются по степени экстремальности климатических условий в заполярных и приполярных широтах. 
Формирование нервной системы подростков наиболее зависит от влияния этих неблагоприятных климатических факторов. Цель исследования: 
изучить особенности функционирования вегетативной регуляции сердечной деятельности и биоэлектрической активности головного мозга подростков, проживающих на Севере, в зависимости от их вегетативного тонуса. Методы: обследовано 300 подростков обоего пола в возрасте 
15–16 лет, проживающих в Заполярном (67°40’ с.ш.) и Приполярном (64°30’ с.ш.) районах Европейского Севера России. Оценку вегетативного 
тонуса проводили по параметрам вариабельности сердечного ритма (ВСР) и артериального давления. После первичного анализа этих показателей все испытуемые в обоих районах были дополнительно разделены на группы ваго-, нормо- и симпатотоников. Электроэнцефалограмму (ЭЭГ) 
регистрировали с закрытыми глазами, монополярно, от 16 стандартных отведений. Характеристику ЭЭГ проводили по значениям амплитуды 
и индекса в каждом частотном диапазоне. Все описываемые изменения считали статистически значимыми при p <0,05–0,001. Результаты: 
по данным показателей ВСР и центральной гемодинамики, среди подростков заполярного Севера выявлено относительное увеличение доли лиц 
с преобладанием симпатических влияний (37,3%) и значимое снижение доли лиц с преобладанием вагусных влияний (10%). В группах нормо- 
и симпатотоников Заполярного района отмечены повышенные уровни θ- (амплитуда до 51,8±18,1 мкВ, индекс до 24,7±8,3%) и α-активности 
(амплитуда до 89,5±20,6 мкВ, индекс до 69,5±10,2%), а также повышенная встречаемость (до 50%) гиперсинхронных вариантов ЭЭГ. 
У подростков Приполярного района происходит более интенсивная, чем у их сверстников из Заполярного района, возрастная оптимизация 
нейродинамических процессов. Заключение: у подростков Заполярного района выявлено преобладание симпатических влияний на активность 
сердечной деятельности и более высокая активность подкорковых диэнцефальных мозговых структур.
Ключевые слова: электроэнцефалография, вариабельность сердечного ритма, вегетативный тонус, подростки, Север.
(Вестник РАМН. 2014; 9–10: 5–9)

Обоснование

Климатоэкологические особенности региона проживания оказывают существенное влияние на возрастное 
развитие подростков. Климатические условия Севера 
в зависимости от географической широты колеблются 
от крайне суровых за Полярным кругом до среднеэкстре
мальных в приполярных районах [1]. Характер взаимодействия функциональных систем организма, направленных 
на поддержание гомеостаза, их устойчивость в процессе 
адаптации организма подростка к дискомфортной среде 
Севера, зависит от типов вегетативной регуляции [2]. Вегетативной нервной системе (ВНС) отводится большая, во 
многом решающая роль в жизнедеятельности организма 

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 9‒10

[3]. Одной из важнейших интегральных характеристик 
индивидуальных особенностей человека является баланс 
активности симпатического и парасимпатического отдела 
ВНС, в соответствии с которым группируют лиц с разным 
типом ВНС, обладающих определенными функциональными особенностями [4]. Ранее было показано, что напряженность взаимодействия функциональных систем 
минимальна у лиц с нормотоническим и максимальна 
у лиц с симпатикотоническим типом. Соответственно, 
наименее устойчивы к различного рода воздействиям 
лица с симпатикотоническим типом регуляции [5]. ВНС 
интегрирует функции всех внутренних органов, в т.ч. 
опосредованно, через модуляцию активности высших 
корковых центров. Надсегментарные вегетативные аппараты соединены с мозговыми механизмами адаптации 
лимбико-ретикулярным комплексом, который в тесном 
взаимодействии с новой корой осуществляет формирование именно тех нейронных сетей, которые смогут наиболее эффективно обеспечивать деятельность организма во 
внешней среде [1]. В работах по изучению вегетативной 
реактивности у подростков на Европейском Севере [6] 
было установлено, что при увеличении географической 
широты и нарастании уровня дискомфортности природно-климатических условий Севера происходит усиление 
симпатической реактивности при функциональных нагрузках за счет подкорковых механизмов вегетативной 
регуляции и барорефлекторных механизмов.
Целью исследования было изучить особенности 
функционирования вегетативной регуляции сердечной 
деятельности и биоэлектрической активности головного 
мозга подростков с разными вариантами вегетативного 
тонуса, проживающих в климатоэкологических условиях 
Крайнего Севера.

Методы

Дизайн исследования
Проведено рандомизированное поперечное контролируемое исследование.

Критерии соответствия
Испытуемых лиц выбирали на добровольной основе, 
критериями включения при первичном отборе являлись 
возраст 15–16 лет и постоянное проживание в исследуемых районах Европейского Севера России. Критериями исключения служили наличие вредных привычек, 
а в анамнезе травмы головного мозга и неврологические 
нарушения.

Условия проведения
В осенний период проводили исследования в районе 
Крайнего Севера — Ненецком автономном округе (Заполярный район — 67°40’ с.ш.), и в качестве контроля в районе приполярных широт — на севере Архангельской обл. 
(Приморский район — 64°30’ с.ш.). Различий в социальноэкономическом положении групп обследованных лиц не 
установлено, все подростки были сельскими жителями. 
Предварительный анализ выборок не показал выраженных 
половых различий изучаемых показателей, что позволило 
объединить данные по лицам мужского и женского пола.

Анализ в подгруппах
Согласно 
району 
проживания 
обследованные 
подростки были разделены на 2 группы: Заполярная 
и Приполярная. После первичного анализа показателей 
вариабельности сердечного ритма (ВСР) все испытуе
мые в обоих районах были дополнительно разделены 
на 3 подгруппы: лица с преобладанием вагусных влияний 
(ваготоники); лица со сбалансированным вегетативным 
тонусом (нормотоники) и лица с преобладанием симпатических влияний на активность сердечной деятельности 
(симпатотоники).

Методы регистрации
Оценку биоэлектрической активности головного мозга 
проводили в комфортной, привычной для испытуемых 
обстановке в период с 9 до 14 ч. Электроэнцефалограмму 
(ЭЭГ) регистрировали в состоянии спокойного бодрствования с закрытыми глазами на ЭЭГА-21/26 «Энцефалан-131-03» (Россия), монополярно, от 16 стандартных 
отведений с ушными референтными электродами, установленными по международной системе 10–20% в полосе 1–35 Гц. Для количественной оценки спектра ЭЭГ 
в каждом частотном диапазоне проводили усредненную 
для каждого испытуемого оценку максимальной амплитуды (мкВ) и индекса (%). Одновременно в течение 5 мин 
осуществляли регистрацию параметров ВСР на аппаратнопрограммном комплексе «Варикард» (Россия), оценивали 
индекс напряжения регуляторных систем (Stress Index, 
SI, усл. ед.) и общую мощность спектра (Total Power, 
ТР, мс2). Фиксацию артериального давления (мм рт.ст.) 
и частоты сердечных сокращений (ЧСС, уд. / мин) производили трехкратно с последующим усреднением показателей при помощи автоматического измерителя артериального давления (тонометра) A&D Medical (Япония).

Этическая экспертиза
Исследование проводили с соблюдением этических 
норм, изложенных в Хельсинкской декларации и Директивах Европейского сообщества (8/609ЕС). От всех 
подростков и их родителей было получено письменное 
информированное согласие на участие в исследовании, 
одобренном Ученым советом Института физиологии 
природных адаптаций УрО РАН, выполняющим функции 
биоэтического комитета.

Статистический анализ
Статистическую обработку данных выполняли с использованием непараметрических методов при помощи 
компьютерного пакета прикладных программ STATISTICA 
v. 6.0 (StatSoft Inc., США). Данные представлены в виде 
средних значений (М) и стандартных отклонений (SD). 
Критический уровень значимости p при проверке статистических гипотез принимали равным 0,05.

Результаты

Участники исследования
В исследовании приняли участие подростки 15–16 лет 
обоих полов, родившиеся и постоянно проживающие 
в районах разных географических широт и климатоэкологических условий Европейского Севера России. 
Исследования проводили на базе поселковых школ по 
месту проживания подростков. Количество включенных 
в исследование подростков составляло в Заполярной 
группе — 110, в Приполярной — 190.

Основные результаты исследования
При первичной оценке преобладающего типа вегетативной регуляции сердечного ритма принимали во 
внимание значения индекса напряжения регуляторных систем (SI), который адекватно отражает актив

ность симпатоадреналовой системы [4]. В Заполярном 
районе в группу подростков с нормотоническим типом 
(SI в диапазоне 50–150 усл. ед.) вошли 58 человек (52,7%), 
в группу ваготоников (SI ≤49 усл. ед.) — 11 (10 %), 
в группу симпатотоников (SI ≥151 усл. ед.) — 41 (37,3%). 
В Приполярном районе нормотониками являлись 
94 (49,5%), ваготониками — 41 (21,6%), симпатотониками — 55 человек (28,9%). Таким образом, процентное соотношение нормотоников в обоих районах было примерно одинаковым, доля ваготоников в Заполярном районе 
была значимо ниже, чем в Приполярном (p <0,01), а доля 
симпатотоников — выше.
Исходя из способа формирования групп по вегетативному тонусу, характер различий между показателями ВСР 
был однотипным в обоих районах (табл.).
Так, средние значения SI у симпатотоников оказались 
выше, чем у нормотоников и тем более у ваготоников 
(p <0,001). При этом процесс активации симпатического 
звена вегетативной регуляции сопровождался снижением 
общей мощности спектра ВСР, а при активации парасимпатического звена наблюдалась обратная реакция [4]. 
Соответственно, значения ТР, характеризующего суммарный уровень активности регуляторных систем организма, были наибольшими у ваготоников (p <0,001), при 
этом ТР у этой группы была ниже в Заполярном районе: 
4699±687 против 5757±918 мс2 в Приполярном районе 
(p <0,05).
Межгрупповые различия показателей центральной 
гемодинамики также были схожими в обоих районах. 
Одновременно с увеличением активности симпатического звена регуляции сердечного ритма во всех группах 
подростков значимо возрастала и ЧСС (p <0,001). Систолическое артериальное давление было значимо выше 
лишь у симпатотоников в сравнении с нормотониками 
(p <0,05–0,01), причем наиболее значимо в Заполярном 

районе, где в сравнении с аналогичной группой Приполярного района средние значения составляли 121,9±11,9 
против 117,3±10,4 мм рт.ст. (p <0,05). Диастолическое 
давление также было значимо выше у симпатотоников Заполярного района в сравнении с нормотониками 
(p <0,05), а также у нормотоников Приполярного района 
в сравнении с ваготониками (p <0,05).
При анализе функциональных параметров церебральной биоэлектрической активности обследованных подростков установлены характерные широтные отличия 
(см. табл.). В группах нормо- и симпатотоников Заполярного района в сравнении с аналогичными группами Приполярного района отмечены статистически более высокие 
показатели θ-активности. У нормотоников Заполярного 
района: амплитуда θ — 50,4±15,7 против 42,6±16,3 мкВ 
(p <0,01), индекс — 21,9±7,3 против 19,4±9,0% (p <0,05). 
У симпатотоников: амплитуда — 51,8±18,1 против 
39,7±15,6 мкВ (p <0,001), индекс — 24,7±8,3 против 
17,2±9,3% (p <0,001). При этом θ-индекс у симпатотоников Заполярного района был значимо выше, чем у нормотоников этого района (p <0,05).
Кроме того, в группе нормотоников Заполярного района в сравнении с аналогичной группой Приполярного района отмечены и более высокие значения α-активности: амплитуда — 89,5±20,6 против 
80,0±19,2 мкВ (p <0,05) за счет повышенной частоты 
встречаемости гиперсинхронных, высокоамплитудных 
вариантов ЭЭГ. Так, у 50 % подростков этой группы 
максимум амплитуды α-активности был выше 100 мкВ 
за счет вспышек в теменно-центрально-лобных областях 
головного мозга, а сама α-активность была представлена заостренными волнами. Показатели β1-активности 
в группах подростков Заполярного района, наоборот, 
были статистически значимо ниже, чем у сверстников 
из Приполярного района (p <0,05–0,001).

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Таблица. Изменение средних значений (M ± SD) показателей центральной гемодинамики, вариабельности сердечного ритма, амплитуды и индекса основных частотных диапазонов электроэнцефалограммы в группах подростков Заполярного и Приполярного районов 
Европейского Севера

Изучаемый показатель
Группа
Ваготоники
Нормотоники
Симпатотоники

Систолическое артериальное давление, мм рт.ст.
ЗР
114,8±5,6
115,3±7,5
121,9±11,9 **
ПР
113,3±6,5
114,6±8,8
117,3±10,4 *, #

Диастолическое артериальное давление, мм рт.ст.
ЗР
76,4±4,9
76,7±5,6
78,8±4,8 *
ПР
76,1±5,5
78,7±6,5 *
79,6±7,8

Частота сердечных сокращений, уд / мин
ЗР
63,3±7,3
73,9±7,1 ***
84,4±7,1 ***
ПР
68,2±5,5
76,1±6,5 ***
85,8±9,7 ***

Индекс напряжения регуляторных систем, усл. ед.
ЗР
36,5±4,9
93,7±20,7 ***
284,9±91,4 ***
ПР
36,0±10,1
93,5±18,1 ***
288,7±100,8 ***

Общая мощность спектра ВСР, мс2
ЗР
4699±687
2680±817 ***
1184±435 ***
ПР
5757±918 #
2623±713 ***
1195±520 ***

Амплитуда θ, мкВ
ЗР
50,6±19,9
50,4±15,7
51,8±18,1
ПР
40,0±15,3
42,6±16,3 # #
39,7±15,6 # # #

Индекс θ, %
ЗР
18,8±8,4
21,9±7,3
24,7±8,3 *
ПР
17,1±7,2
19,4±9,0 #
17,2±9,3 # # #

Амплитуда α, мкВ
ЗР
84,1±23,7
89,5±20,6
86,5±19,7
ПР
79,2±18,7
80,0±19,2 #
79,5±21,9

Индекс α, %
ЗР
61,3±17,2
69,5±10,2
67,9±11,3
ПР
65,2±14,8
65,4±12,4
65,1±15,0

Амплитуда β1, мкВ
ЗР
23,3±9,0
26,5±10,7
32,4±11,5 *
ПР
35,0±9,2 #
30,3±8,3 *
30,0±9,6

Индекс β1, %
ЗР
29,5±11,3
26,1±9,3
30,5±9,5 *
ПР
35,8±7,5
32,5±7,9 *, # #
32,7±8,5 # # #

Примечание. Статистически значимые различия между группами с различным вегетативным статусом в одном регионе проживания (сравнение с предыдущей группой): * — p<0,05, ** — p<0,01, *** — p<0,001; различия между выборками Заполярного (ЗР) 
и Приполярного (ПР) районов с однотипным вегетативным статусом: # — p <0,05, ## — p <0,01, ### — p<0,001.

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 9‒10

Обсуждение

Учитывая значимость показателей ВСР для оценки не 
только регуляторных механизмов состояния организма 
в покое, но и при адаптации к экстремальным условиям 
окружающей среды и функциональным нагрузкам, ряд 
исследователей показал, что у подростков выявляется 
четкая зависимость адаптационных изменений в организме от исходного характера вегетативной регуляции [2, 6]. 
Результаты некоторых работ, проведенных в Якутии и на 
севере Тюменской обл., также показали высокую распространенность числа подростков с фоновой симпатикотонией и низкую — ваготоников по данным показателей 
ВСР [7, 8]. Этот факт авторы объясняют адаптивными 
реакциями ВНС к воздействию экстремальных экологических факторов Крайнего Севера — холоду, резким 
колебаниям атмосферного давления, повышенной влажности, высокой активности гелиокосмических факторов, 
напряженности и изменчивости магнитного поля Земли, 
резкой контрастности в продолжительности светового 
дня в течение года.
Известно, что сердечный ритм можно рассматривать 
как чувствительный индикатор адаптационных реакций 
организма в процессе его приспособлений к условиям 
окружающей среды [5]. По мнению некоторых исследователей, величина индекса напряжения регуляторных 
систем отражает не столько увеличение активности одной симпатической нервной системы, сколько общий 
сдвиг вегетативного гомеостаза в сторону преобладания 
симпатической нервной системы над парасимпатической 
[3]. В то же время умеренное превалирование общей мощности спектра ВСР у ваго- и нормотоников согласуется 
с положением об адаптационно-трофическом защитном 
действии блуждающих нервов на сердце, при этом парасимпатическое воздействие является одним из факторов индивидуальной устойчивости здорового организма 
к действию неблагоприятных факторов и даже эмоционального стресса [2].
Таким образом, среди подростков заполярного Севера 
отмечено снижение доли лиц с преобладанием вагусных 
влияний на активность сердечной деятельности при некотором увеличении доли лиц с преобладанием симпатических влияний. Процессы адаптации к более суровым 
природно-климатическим условиям заполярного Севера 
характеризуются гетерохронностью нейрогормонального 
формирования организма подростков, способной вызывать избыточную активацию симпатоадреналовой системы и различные нарушения сосудистого тонуса [7]. По 
мнению ряда авторов, преобладание тонуса симпатической нервной системы над тонусом парасимпатической 
играет существенную роль в обеспечении биоэнергетических процессов субстратами, особенно в трофическом 
обеспечении мышечной деятельности [5, 9]. Исходя из теоретической концепции стресса, согласно которой форма 
и динамика его зависят от особенностей вегетативной 
нервной системы, естественно предположить, что для 
прогнозирования адаптации к стресс-факторам Севера 
первостепенное значение имеет баланс вегетативного 
реагирования. Можно полагать, что наиболее успешную 
адаптацию к стрессу обеспечивает преобладание симпатических влияний над парасимпатическими, а индивидуальная переносимость разных видов стресса, вероятно, 
определяется индивидуальными особенностями баланса 
центральных и вегетативных центров [10].
Показанные изменения церебральной биоэлектрической активности у подростков Заполярного района 
демонстрируют высокую степень активности (напря
жения) регуляторных механизмов мозга, прежде всего 
лимбико-гипоталамического уровня, механизмам которого принадлежит ведущая роль в координации вегетативно-висцеральных функций, поддержании гомеостаза 
и формировании адаптационных реакций [1]. Формирование гиперсинхронных паттернов ЭЭГ у подростков при 
нарастании симпатической активности свидетельствует 
о наличии дисфункций диэнцефальных структур головного мозга, которые могут лежать в основе нарушения 
центральных механизмов регуляции сосудистого тонуса 
[11]. Эта картина отражает запаздывающие процессы 
перехода от физиологически «незрелого» паттерна ЭЭГ 
в форме доминирования (или феномена полиритмии) 
θ-ритмов ЭЭГ к дефинитивному паттерну с постепенным 
доминированием α-ритма [1]. Очевидно, что по темпам 
формирования ЭЭГ подростки Приполярного района 
опережают сверстников из Заполярья. Тем не менее существуют основания полагать, что высокая активность 
филогенетически более древних структур головного мозга 
коренных жителей Крайнего Севера более оправдана для 
адаптации именно в этих климатогеографических условиях, нежели энергозатратная активация неокортекса.
Одним из перспективных методов немедикаментозной коррекции сосудистой дистонии является метод биоуправления параметрами вариабельности сердечного ритма, при котором происходит усиление вагусных влияний 
на ритм сердца и снижение явлений симпатикотонии. 
Ранее нами была показана положительная роль подобных 
кардиотренингов у лиц с преобладанием симпатических 
влияний [12, 13]. Отмечена стабилизация артериального 
давления, ЧСС, характеристик ВСР, а также оптимизация функциональной активности головного мозга, повышение устойчивости подкорковых структур регуляции 
к сенсорным сигналам и снижение частоты встречаемости пароксизмальных форм активности.

Заключение

Установлена специфика формирования вегетативной 
регуляции сердечной деятельности и биоэлектрических 
процессов головного мозга подростков с различными типами вегетативного тонуса в зависимости от климатогеографических условий Севера. По данным показателей ВСР 
и центральной гемодинамики, среди подростков заполярного Севера отмечено некоторое увеличение доли лиц 
с преобладанием симпатических влияний на активность 
сердечной деятельности и значимое снижение доли лиц 
с преобладанием вагусных влияний. Отмечена более высокая активность подкорковых диэнцефальных мозговых 
структур у подростков Заполярья; «созревание» волновой 
структуры ЭЭГ сопровождается у них сохранением повышенного уровня θ-активности, а также повышенной частотой встречаемости гиперсинхронных высокоамплитудных 
вариантов ЭЭГ. Выявленные церебральные изменения 
наиболее выражены среди подростков заполярного Севера 
с преобладанием симпатического тонуса. У подростков 
Приполярного района независимо от состояния их вегетативного тонуса происходит более интенсивная возрастная 
оптимизация нейродинамических процессов и формирование амплитудно-частотных взаимоотношений.

Конфликт интересов

Исследование выполнено при финансовой поддержке 
гранта Президиума УрО РАН № 12-У-4-1019.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

1. Сороко С.И., Бурых Э.А., Бекшаев С.С., Сидоренко Г.В., 
Сергеева Е.Г. Особенности формирования системной деятельности головного мозга и вегетативных функций у детей 
в условиях Европейского Севера (проблемная статья). Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2006; 92 (8): 
905–929.
2. Максимов А.Л., Лоскутова А.Н. Особенности структуры вариабельности кардиоритма уроженцев Магаданской области 
в зависимости от типа вегетативной регуляции. Экология человека. 2013; 6: 3–10.
3. Ноздрачёв А.Д., Щербатых Ю.В. Современные способы 
оценки функционального состояния автономной (вегетативной) нервной системы. Физиология человека. 2001; 27 (6): 
95–101.
4. Баевский Р.М., Иванов Г.Г., Рябыкина Г.В. Современное 
состояние исследований по вариабельности сердечного ритма 
в России. Вестник аритмологии. 1999; 14: 71–75.
5. Агаджанян Н.А., Батоцыренова Т.Е., Северин А.Е., Семенов Ю.Н. Сравнительные особенности вариабельности сердечного ритма у студентов, проживающих в различных природно-климатических регионах. Физиология человека. 2007; 
33 (6): 66–70.
6. Поскотинова Л.В. Вегетативная регуляция ритма сердца 
и эндокринный статус молодежи в условиях Европейского 
Севера России. Екатеринбург: УрО РАН. 2010. 235 с.

7. Нифонтова О.Л., Говорухина А.А. Адаптивные возможности 
школьников Тюменского Севера. Совр. наукоемк. технол. 
2007; 5: 85–86.
8. Степанова Г.К., Дмитриева С.М., Устинова М.В. Вариабельность сердечного ритма в различные сезоны года у юношейякутов. Дальневосточн. мед. журн. 2010; 2: 105–108.
9. Солонин Ю.Г., Бойко Е.Р., Варламова Н.Г., Есева Т.В. Влияние широты проживания в условиях Севера на организм подростков. Физиология человека. 2012; 38 (2): 107–112.
10. Гудков А.Б., Попова О.Н., Небученных А.А. Новоселы 
на Европейском Севере. Физиолого-гигиенические аспекты. 
Архангельск: Изд-во СГМУ. 2012. 285 с.
11. Сороко С.И., Рожков В.П., Бурых Э.А. Показатели мозгового 
кровообращения у детей 7–11 лет, проживающих на Европейском Севере. Физиология человека. 2008; 34 (6): 37–50.
12. Дёмин Д.Б., Поскотинова Л.В., Кривоногова Е.В. Роль фонового тиреоидного статуса в изменении ЭЭГ подростков при 
биоуправлении параметрами сердечного ритма. Российский 
физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 2011; 97 (11): 
1262–1269.
13. Дёмин Д.Б., Поскотинова Л.В., Кривоногова Е.В. Сравнительная оценка изменений структуры ЭЭГ при кардиотренинге у подростков приполярных и заполярных территорий 
Севера. Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. 
2014; 100 (1): 128–138.

ЛИТЕРАТУРА

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Дёмин Денис Борисович, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории биоритмологии 
Института физиологии природных адаптаций УрО РАН
Адрес: 163000, Архангельск, пр-т Ломоносова, д. 249, тел.: +7 (8182) 65-29-92, e-mail: denisdemin@mail.ru
Поскотинова Лилия Владимировна, доктор биологических наук, доцент, заведующая лабораторией биоритмологии 
Института физиологии природных адаптаций УрО РАН
Адрес: 163000, Архангельск, пр-т Ломоносова, д. 249, тел.: +7 (8182) 65-29-92, e-mail: liliya200572@mail.ru
Кривоногова Елена Вячеславовна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории биоритмологии Института физиологии природных адаптаций УрО РАН
Адрес: 163000, Архангельск, пр-т Ломоносова, д. 249, тел.: +7 (8182) 65-29-92, e-mail: elena200280@mail.ru

M.M. Yurinskaya1, 2, M.G. Vinokurov1, 2, E.I. Astashkin1, S.V. Grachev1, N.S. Orekhova1, A.N. Novikova1, 
I.N. Sokolova1

1 Sechenov First Moscow State Medical University, Moscow, Russian Federation
2 Institute of Cell Biophysics, Moscow Region, Pushchino, Russian Federation

Calf Blood Gemodializat Reduces Neurotoxic Effect of Hydrogen 
Peroxide on Human Neuroblastoma Cells

Objective: Our aim was to study the effect of calf blood gemodializat on apoptosis and intracellular signaling pathways of neuroblastoma cells SK-NSH human. Methods: Apoptosis was recorded by fluorescent microscopy using Hoechst 33342. Necrosis cells was monitored by propidium iodide. 
The fluorescence of the cells was recorded on a fluorescence inverted microscope Keyence BZ8100 (Japan). Formation of reactive oxygen species (ROS) 
in the cells of SK-N-SH was determined using nitroblue tetrazolium by absorbance at 620 nm on a plate reader «Uniplan». Results: When adding 
hydrogen peroxide to the background of the calf blood gemodializat been decreasing apoptosis of these cells with 43 to 17% relative to apoptosis in the 
presence of a hydrogen peroxide. Under these conditions, the calf blood gemodializat significantly reduced ROS formation in human neuroblastoma 
cells SK-N-SH by the action of hydrogen peroxide. In these cells, we investigated the influence of calf blood gemodializat on apoptosis and intracellular 
signaling pathway involving mitogen-activated protein kinase (p38MAPK), extracellular regulatory kinase (ERK), phosphatidylinositol 3-kinase 
(PI-3K) and-Jun-N-terminal kinase (JNK) using their selective inhibitors. Conclusion: It was shown that the mechanism of the protective effect of calf 
blood gemodializat against peroxide-induced apoptosis in SK-N-SH dominant role is played by p38 MAPK and PI-3K.
Key words: apoptosis, calf blood gemodializat, hydrogen peroxide, neuroblastoma, inhibitors p38MAPK, ERK, PI-3K, JNK.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 9–10: 10–14)

М.М. Юринская1, 2, М.Г. Винокуров1, 2, Е.И. Асташкин1, С.В. Грачёв1, Н.С. Орехова1, А.Н. Новикова1, 
И.Н. Соколова1

1 Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова, Российская Федерация
2 Институт биофизики клетки РАН, Московская обл., Пущино, Российская Федерация

Снижение нейротоксического эффекта 
пероксида водорода в эксперименте 
на перевиваемых нейронах человека 
при действии гемодиализата крови телят

Цель исследования: изучить влияние гемодиализата крови телят (ГКТ) на апоптоз и внутриклеточные сигнальные пути клеток нейробластомы SK-N-SH человека. Методы: апоптоз клеток регистрировали методом флуоресцентной микроскопии с использованием Hoechst 
33342. Некроз клеток контролировали с помощью пропидия йодида. Флуоресценцию клеток регистрировали на инвертированном флуоресцентном микроскопе Keyence BZ8100 (Япония). Образование активных форм кислорода (АФК) в клетках SK-N-SH определяли по оптической 
плотности при 620 нм с использованием нитросинего тетразолия на планшетном ридере «Униплан». Результаты: при добавлении пероксида 
водорода на фоне действия ГКТ происходило снижение апоптоза этих клеток с 43 до 17% по сравнению с апоптозом в присутствии одного 
пероксида водорода. В этих условиях ГКТ значительно снижал образование активных форм кислорода в клетках нейробластомы человека 
SK-N-SH при действии пероксида водорода. В этих клетках было исследовано влияние ГКТ на апоптоз и внутриклеточные сигнальные 
пути с участием митогенактивируемых протеинкиназ (p38MAPK), экстраклеточных регуляторных киназ (ERK), фосфатидилинозитол3-киназы (PI-3K) и с-Jun-N-терминальной киназы (JNK) с использованием их селективных ингибиторов. Заключение: впервые показано, 
что в механизме защитного действия ГКТ в отношении пероксидиндуцированного апоптоза клеток SK-N-SH доминантная роль принадлежит p38 MAPK и PI-3K.
Ключевые слова: апоптоз, гемодиализат крови телят, пероксид водорода, нейробластома SK-N-SH, ингибиторы p38MAPK, ERK, PI-3K, JNK.
(Вестник РАМН. 2014; 9–10: 10–14)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Обоснование

В клинической практике в качестве лекарственного 
препарата широко применяют Актовегин — безбелковый гемодиализат крови телят (ГКТ). Этот препарат 
оказывает инсулиноподобное действие, усиливает энергетический обмен клеток при нарушениях кровообраще
ния и питания центральной нервной системы (ЦНС) — 
ишемических инсультах, черепно-мозговых травмах. Его 
применяют для улучшения периферического кровотока 
(ангиопатии и трофические язвы голеней), при лечении 
ран (вялотекущие раны и пролежни) и ожогов, а также 
при лучевых поражениях [1]. ГКТ характеризуется низкой токсичностью и отсутствием побочных эффектов. 

В его состав входят низкомолекулярные пептиды, производные нуклеиновых кислот, инозитолфосфоолигосахариды и другие компоненты с молекулярной массой 
менее 5 кДа.
Известно, что многие нейродегенеративные заболевания сопровождаются гибелью нейронов по механизму 
некроза и апоптоза [2]. В случае некроза наблюдается 
воспалительная реакция, связанная с участием провоспалительных клеток и цитокинов [3]. К таким клеткам 
в ЦНС относятся клетки микроглии и фагоциты крови при 
ишемическом инсульте. Показано, что ГКТ снижает содержание радикалов кислорода, продуцируемых фагоцитами крови у пациентов с сердечной недостаточностью [4].
Повреждение клеток под действием оксидативного стресса играет важную роль в патогенезе различных нейродегенеративных заболеваний, в т.ч. болезни 
Альцгеймера и Паркинсона [5]. Эти повреждения часто 
происходят под действием радикалов кислорода, а также факторов, образуемых непосредственно нейронами, 
например β-амилоидных пептидов [6]. В конечном итоге такие воздействия приводят к изменению структуры 
и нарушению функционирования нейронов и индукции 
их гибели по механизму апоптоза [2]. Показано, что ГКТ 
снижает некроз нейронов, индуцированный амилоидным пептидом Aβ-(25-35), а также образование активных 
форм кислорода в цитоплазме этих клеток [6].
При нейродегенеративных заболеваниях, а также 
в случае гипоксии / ишемии мозга в ЦНС образуются значительные количества пероксида водорода, а гибель нервных клеток индуцируется гидроксил-радикалами [7, 8]. Высокие концентрации пероксида водорода 
(H2O2) также обнаруживают в мозге после ишемииреперфузии [9]. Ранее нами было установлено, что ГКТ 
снижает гибель клеток нейробластомы человека SK-NSH, индуцированную пероксидом водорода [4].
В настоящее время описан ряд внутриклеточных сигнальных процессов, участвующих в регуляции запуска 
апоптоза нейронов под влиянием пероксида водорода 
[10]. Однако внутриклеточные сигнальные процессы, 
с которыми связано защитное действие ГКТ, остаются 
неизвестными.
Целью исследования было изучение участия различных внутриклеточных сигнальных путей регуляции апоптоза, индуцированного пероксидом водорода в клетках 
SK-N-SH, в защитном действии ГКТ.

Методы

Исследовано влияние ГКТ на апоптоз и внутриклеточные сигнальные пути с участием митогенактивируемых протеинкиназ (p38MAPK), экстраклеточных регуляторных киназ (ERK), фосфатидилинозитол-3 киназы 
(PI-3K) и с-Jun-N-терминальной киназы (JNK) с использованием их селективных ингибиторов.
В работе использовали культуральную среду RPMI 
1640, эмбриональную телячью сыворотку (ЭТС), пропидия йодид, Hoechst 33342, HEPES, раствор Хенкса 
(HBSS), DMSO, нитросиний тетразолий (НСТ), пенициллин, стрептомицин, фосфатный буфер (PBS), 
SB203580 (ингибитор р38МАРК), PD98059 (ингибитор 
ERK), Wortmannin (ингибитор PI3K), SP600125 (ингибитор JNK; все производства Sigma, США).
Клетки SK-N-SH выращивали в среде RPMI 1640 
c 10% ЭТС, 2 мМ L-глутамина, 1% стрептомицина, 100 ед. 
пенициллина при 37 °С и 5% СО2. За 48 ч до добавления 
ГКТ клетки собирали центрифугированием, определяли 

их число. Затем клетки помещали в 24-луночные планшеты по 200 тыс. клеток на лунку в 1 мл 10% культуральной 
среды. За 24 ч до добавления ГКТ у клеток заменяли 10% 
культуральную среду на субстрат без ЭТС. После культивирования экспериментальных проб в течение 24 ч к клеткам 
добавляли ГКТ, а через 1 ч в пробы добавляли 100 мкМ 
Н2О2. Эти пробы культивировали в течение 24 ч в СО2инкубаторе при 37 °С. В экспериментах с ингибиторами 
последние добавляли к клеткам за 30 мин до внесения ГКТ.
Апоптоз клеток регистрировали методом флуоресцентной микроскопии с использованием Hoechst 33342. 
Некроз клеток контролировали с помощью пропидия 
йодида. По окончании культивирования клетки окрашивали 30 мин в темноте с 10 мкг/мл Hoechst 33342 при 37 °С 
[10], затем добавляли 30 мкМ пропидия йодида. Свечение 
клеток регистрировали на инвертированном флуоресцентном микроскопе Keyence BZ8100 (Япония). Результаты регистрации апоптоза представлены на рисунках 
в процентах как доля от общего количества клеток (100%).
Образование активных форм кислорода (АФК) в клетках SK-N-SH определяли с использованием нитросинего тетразолия (НСТ). По окончании культивирования 
к клеткам на 2 ч при 37 °С и 5% СО2 добавляли 0,1% НСТ. 
Затем клетки 2 раза отмывали PBS, фиксировали метанолом и сушили. Внутриклеточный НСТ растворялся 
в 240 мкл 2 М КОН и 280 мкл DMSO на лунку. Далее оптическую плотность полученного раствора измеряли при 
620 нм на планшетном ридере «Униплан» [11].

Статистический анализ
Для регистрации апоптоза и некроза клеток SK-N-SH 
во всех экспериментах анализировали не менее 20 полей 
зрения, в каждом из которых находилось 200–250 клеток. 
Каждая проба была в четырех повторениях.
Статистическую обработку результатов исследования 
проводили с применением программы SigmaPlot. Данные 
представлены в виде средних значений и стандартных 
отклонений. Межгрупповые различия оценивали по значению t-критерия Стьюдента для независимых выборок. 
Различия считали статистически значимыми при р <0,05.

Результаты

Обработка Н2О2 нейронов SK-N-SH сопровождалась достоверным (p<0,001) увеличением содержания 
радикалов кислорода в цитоплазме клеток по сравнению 
с контрольными необработанными клетками (рис. 1). Этот
результат хорошо согласуется с данными других авторов 
[12]. Стимулирующий эффект пероксида водорода на 
фоне действия ГКТ снижался до значений генерации 
АФК контрольными клетками (см. рис. 1).
В следующих сериях экспериментов было изучено влияние ГКТ на клеточную гибель клеток SKN-SH, вызываемую действием H2O2. На рис. 2 (А, Г) 
видно, что пероксид водорода увеличивал долю некрозных и апоптозных клеток по сравнению с контролем 
(см. рис. 2 Б, Д). Численная обработка этих результатов показала, что доля некрозных клеток увеличивалась 
до 5–10%, а доля апоптозных клеток — до 43%. При 
сравнении результатов апоптоза контрольных клеток 
(см. рис. 2 Б, Д), клеток с пероксидом водорода 
(см. рис. 2 А, Г), а также проб, обработанных ГКТ и пероксидом водорода и ГКТ (см. рис. 2 В, Е), хорошо видно, 
что ГКТ значительно снижает долю апоптозных клеток 
(см. рис. 2 В, Е) по сравнению с действием только одного 
пероксида водорода (см. рис. 2 А, Г). На рис. 3 показан 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 9‒10

ингибиторный эффект разных доз ГКТ, добавленных до 
воздействия пероксида водорода, который не оказывал 
значительного влияния на величину апоптоза клеток в отсутствии пероксида водорода. При добавлении пероксида 
водорода на фоне действия ГКТ происходило снижение 
интенсивности апоптоза этих клеток с 43 до 17% по сравнению с таковой в присутствии одного H2O2 (см. рис. 3). 
Достоверный (p <0,001) защитный эффект ГКТ наблюдался уже в дозе 1 мг/мл, а максимальная защита была 
зарегистрирована на дозах 5 и 10 мг/мл (см. рис. 3).
Следует отметить, что добавление одного ГКТ или 
ГКТ вместе с ингибиторами соответствующих протеин
киназ не изменяло долю клеток, подвергшихся апоптозу, 
по сравнению с контрольными клетками (рис. 4, столбики а и б). В то же время на фоне действия H2O2 доля апоптозных клеток резко возрастала (см. рис. 4, контрольные 
клетки (КС), столбик в). Если до пероксида к клеткам 
добавляли ингибиторы разных протеинкиназ, то все они 
в разной степени снижали защитный эффект ГКТ. Однако некоторые ингибиторы полностью отменяли защитное действие ГКТ (SB203580 — ингибитор р38МАРК, 
Wortmannin — ингибитор PI-3K), в то время как другие 
ингибиторы (PD98059 — подавляет активность ERKкиназы, SP600125 — ингибитор JNK-киназы) блокировали защитный эффект ГКТ только частично. На основании этих результатов было предположено, что защитный 
эффект ГКТ обусловлен главным образом его влиянием 
на две ключевые протеинкиназы — PI-3K и р38МАРК.
Таким образом, все изученные протеинкиназы участвуют в регуляции апоптоза, активированного пероксидом водорода, однако только ингибиторы р38МАРК и PI3K блокируют защитный эффект ГКТ полностью (рис. 5).

Обсуждение

Болезнь Альцгеймера и другие нейродегенеративные 
заболевания характеризуются когнитивными нарушениями, которые наступают в результате гибели нейронов по механизму апоптоза. В настоящее время, к примеру, известно, что в патогенезе болезни Альцгеймера 
ключевую роль играет оксидативный стресс, индуцированный амилоидным пептидом Аβ [13]. Этот процесс 
относится к наиболее ранним процессам в патогенезе 
болезни Альцгеймера. Важно отметить, что воздействие 
β-амилоидных пептидов также вызывает увеличение образования АФК нейронами и клетками микроглии. Известно, что АФК участвуют в повреждениях нейронов при 

Рис. 1. Влияние гемодиализата крови телят (ГКТ) на образование активных форм кислорода в клетках SK-N-SH при действии 
пероксида водорода.

Примечание. 1 — контроль (без ГКТ и пероксида водорода); 
2 — 100 мкМ пероксида водорода; 3 — инкубация клеток 
с 5 мг/мл ГКТ (1 ч), а затем — добавление 100 мкМ пероксида 
водорода и культивирование в течение 24 ч. OD — оптическая 
плотность (n =6, p <0,001).

Рис. 2. Действие 5 мг/мл  гемодиализата крови телят (ГКТ) и 100 мкМ пероксида водорода на клетки SK-N-SH. Клетки окрашены 
флуоресцентными зондами Hoechst 33342 (10 мкг/мл) и 30 мкМ пропидия йодида.

Примечание. А, Г — клетки, обработанные пероксидом водорода; Б, Д — контрольные клетки; В, Е — клетки, обработанные ГКТ 
и пероксидом водорода. Г, Д, Е — увеличенные фрагменты A, Б, В, соответственно.

1                        2                         3

OD

0,10

0,15

0,20

0,25

0,30

0,35

0,40

А
Б
В

Г
Д
Е

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Рис. 4. Действие ГКТ (5 мг/мл), пероксида водорода (100 мкМ) 
и различных ингибиторов на апоптоз клеток нейробластомы 
человека SK-N-SH.

Примечание. ГКТ — гемодиализат крови телят; КС — культуральная среда; SB — 30 мкМ SB203580 (ингибитор р38МАРК); PD — 
50 мкМ PD98059 (ингибитор ERK); Wort — 100 нМ Wortmannin 
(ингибитор PI-3K); SP — 10 мкМ SP600125 (ингибитор JNK). 
Обозначения столбиков: а — клетки без Н2О2 и ГКТ; б — клетки 
без Н2О2 и с 5 мг/мл ГКТ; в — клетки с 100 мкМ Н2О2 без ГКТ; 
г — клетки с 5 мг/мл ГКТ и 100 мкМ Н2О2 (n =8, p <0,001).

Рис. 5. Схема влияния гемодиализата крови телят на механизмы 
регуляции апоптоза клеток нейробластомы при действии пероксида водорода.

других нейродегенеративных заболеваниях [5]. Наряду 
с провоспалительными цитокинами (фактор некроза опухоли α и др.), клетки микроглии продуцируют H2O2, который является одним из сильнейших индукторов апоптоза 
в нейронах  и других типах клеток [7, 8]. Полученные нами 
результаты показывают, что ГКТ практически полностью 
ингибировал образование АФК в клетках нейробластомы 
под действием пероксида водорода. В то же время защита 
клеток ГКТ от апоптозактивирующего действия пероксидом водорода была неполной. Это свидетельствует 
о том, что одним их механизмов защиты клеток ГКТ 
от пероксидиндуцированной клеточной гибели является 
воздействие ГКТ на механизмы активации образования 
АФК в клетках. В этих процессах в клетках особое место 
отводится НАДФН-оксидазе, активация которой приводит к образованию АФК. В механизмах активации 
НАДФН-оксидазы важная роль принадлежит различным 
протеинкиназам, в т.ч. р38МАРК, PI-3K, JNK и другим механизмам. Эти ферменты также принимают участие в регуляции апоптоза в разных типах клеток. Ранее 
в ряде работ было показано, что в механизме апоптоза, 
индуцированного пероксидом водорода в нейронах, локализованных в разных отделах мозга, а также в клетках 
нейробластомы, принимают участие различные внутриклеточные сигнальные пути, в т.ч. связанные с протеинкиназами р38МАРК, PI-3K, JNK, ERK [14, 15].
Защитное действие ГКТ на клетки нейробластомы 
при действии пероксида водорода реализуется путем снижения содержания АФК в клетках, а также путем воздействия ГКТ на различные механизмы регуляции апоптоза 
клеток нейробластомы. Важно отметить, что сам ГКТ 
практически не влияет на апоптоз и некроз клеток SKN-SH и в достаточно высоких дозах не вызывает увеличения продукции АФК этими клетками. В присутствии 
ингибиторов ГКТ также практически не влияет на апоптоз этих клеток. Значительное действие ГКТ оказывает 
на апоптоз клеток нейробластомы, индуцированный пероксидом в присутствии и отсутствии ингибиторов. Полученные результаты говорят о том, что ключевую роль 
в активации апоптоза клеток под действием пероксида 
водорода играют сигнальные пути с участием MEK, ERK, 
JNK, p38MAPK, PI-3K, что не исключает участия других 
внутриклеточных механизмов в защите ГКТ клеток нейробластомы SK-N-SH от действия пероксида водорода.

Заключение

Нейродегенеративные заболевания занимают третье 
в мире место в качестве причины потери трудоспособности и смерти, обусловленной поражением ЦНС. Поиск 
новых подходов для защиты нейронов при этих заболеваниях имеет важное не только теоретическое, но и практическое значение. Один из таких подходов может быть 
связан с использованием Актовегина — безбелкового гемодиализата крови телят, применение которого в течение 
многих лет в лечебной практике не продемонстрировало 
серьезных побочных эффектов.

Конфликт интересов

Е.И. Асташкин читает лекции для ООО «Такеда Фармасьютикалс».
Остальные авторы данной статьи подтвердили отсутствие финансовой поддержки / конфликта интересов, 
о которых необходимо сообщить

1
2
3
5
10

Апоптоз, %

0

10

20

30

40

50

100 мкМ H2O2
 
Актовегин, мг/мл
1
5
10
+
_
_
_
_
_
_
+
+
+
+

КС

+

Рис. 3. Действие ГКТ на апоптоз клеток нейробластомы человека 
SK-N-SH, индуцированный пероксидом водорода.

Примечание. КС — культуральная среда. ГКТ — в концентрации 
от 1 до 10 мг/мл. Препарат добавляли в указанных концентрациях за 60 мин до добавления Н2О2. Сравнивали между собой действие Н2О2 с результатами действия пероксида водорода после 
ГКТ (n =6, p <0,001).

КС
SB                PD             Wort               SP

Апоптоз , %

0

10

20

30

40

50
а
б
в 
г

Пероксид водорода

SK-N-SH

МЕК

PI-3K

Актовегин

ERK
JNK
p38MAPK

Апоптоз

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 9‒10

1. Buchmayer F., Pleiner J., Elmlinger M.W., Lauer G., Nell G., 
Sitte H.H. Actovegin: a biological drug for more than 5 decades. 
Wien. Med. Wochenschr. 2011; 161 (3–4): 80–88.
2. Saeidnia S., Abdollahi M. Toxicological and pharmacological 
concerns on oxidative stress and related diseases. Toxicol. Appl. 
Pharmacol. 2013; 273 (3): 442–455.
3. Neumann J., Sauerzweig S., Rönicke R., Gunzer F., Dinkel K., 
Ullrich O., Gunzer M., Reymann K.G. Microglia cells protect 
neurons by direct engulfment of invading neutrophil granulocytes: 
a new mechanism of CNS immune privilege. J. Neurosci. 2008; 
28 (23): 5965–5975.
4. Асташкин Е.И., Глезер М.Г., Винокуров М.Г., Егорова Н.Д., 
Орехова Н.С., Новикова А.Н., Грачев С.В., Юринская М.Н., 
Соболев К.Э. Актовегин снижает уровень радикалов кислорода в образцах цельной крови пациентов с сердечной недостаточностью и подавляет развитие некроза перевиваемых 
нейронов человека линии SK-N-SH. Доклады Академии наук. 
2013; 448 (2): 232–235.
5. Butterfield D.A., Swomley A.M., Sultana R. Amyloid β-peptide 
(1-42)-induced oxidative stress in Alzheimer disease: importance in 
disease pathogenesis and progression. Antioxid. Redox Signal. 2013; 
19 (8): 823–835.
6. Elmlinger M.W., Kriebel M., Ziegler D. Neuroprotective and 
anti-oxidative effects of the hemodialysate actovegin on 
primary rat neurons in vitro. Neuromolec. Med. 2011; 13 (4): 
266–274.
7. Cui W., Li W., Zhao Y., Mak S., Gao Y., Luo J., Zhang H., Liu Y., 
Carlier P.R., Rong J., Han Y. Preventing H2O2-induced apoptosis 
in cerebellar granule neurons by regulating the VEGFR-2/Akt 
signaling pathway using a novel dimeric antiacetylcholinesterase 
bis(12)-hupyridone. Brain Res. 2011; 1394: 14–23.

8. Zhao Z.Y., Luan P., Huang S.X., Xiao S.H., Zhao J., Zhang B., 
Gu B.B., Pi R.B., Liu J. Edaravone protects HT22 neurons 
from H2O2-induced apoptosis by inhibiting the MAPK signaling 
pathway. CNS Neuroscience & Ther. 2013; 19 (3): 163–169.
9. Hyslop P.A., Zhang Z., Pearson D.V., Phebus L.A. Measurement 
of striatal H2O2 by microdialysis following global forebrain ischemia 
and reperfusion in the rat: correlation with the cytotoxic potential of 
H2O2 in vitro. Brain Res. 1995; 671 (2): 181–186.
10. Peng Y., Hu Y., Feng N., Wang L., Wang X. L-3-n-butyl-phthalide 
alleviates hydrogen peroxide-induced apoptosis by PKC pathway 
in human neuroblastoma SK-N-SH cells. Naunyn. Schmiedebergs 
Arch. Pharmacol. 2011; 383 (1): 91–99.
11. Wang X., Hu D., Zhang L., Lian G., Zhao S., Wang C., Yin J., 
Wu C., Yang J. Gomisin A inhibits lipopolysaccharide-induced 
inflammatory responses in N9 microglia via blocking the NF-κB/
MAPKs pathway. Food Chem. Toxicol. 2014; 63: 119–127.
12. Ezoulin M.J., Ombetta J.E., Dutertre-Catella H., Warnet J.M., 
Massikot F. Antioxidative properties of galantamine on neuronal 
damage induced by hydrogen peroxide in SK-N-SH cells. 
Neurotoxicology. 2008; 29 (2): 270–277.
13. Jovanović Z. Mechanisms of neurodegeneration in Alzheimer’s 
disease. Med. Pregl. 2012; 65 (7–8): 301–307.
14. Kwon S.H., Hong S.I., Jung Y.H., Kim M.J., Kim S.Y., 
Kim H.C., Lee S.Y., Jang C.G. Lonicera japonica THUNB. 
Protects 6-hydroxydopamine-induced neurotoxicity by inhibiting 
activation of MAPKs, PI3K/Akt, and NF-κB in SH-SY5Y cells. 
Food Chem. Toxicol. 2012; 50 (3–4): 797–807.
15. Filomeni G., Piccirillo S., Rotilio G., Ciriolo M.R. p38(MAPK) 
and ERK1/2 dictate cell death/survival response to different prooxidant stimuli via p53 and Nrf2 in neuroblastoma cells SH-SY5Y. 
Biochem. Pharmacol. 2012; 83 (10): 1349–1357.

ЛИТЕРАТУРА

КОНТАКТНАЯ ИНФОРМАЦИЯ
Юринская Марина Михайловна, кандидат биологических наук, старший научный сотрудник лаборатории экстремальных состояний НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, ведущий научный сотрудник Института биофизики 
клетки РАН
Адрес: 142290, Московская обл., Пущино, ул.Институтская, д. 3, тел.: +7 (4967) 73-26-83, e-mail: marinayurin@mail.ru
Винокуров Максим Григорьевич, доктор биологических наук, главный научный сотрудник лаборатории экстремальных состояний НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, заведующий лабораторией регуляции апоптоза 
Института биофизики клетки РАН
Адрес: 142290, Московская обл., Пущино, ул.Институтская, д. 3, тел.: +7 (4967) 73-26-83, 
e-mail: mgvinokurov@rambler.ru
Асташкин Евгений Иванович, доктор биологических наук, профессор кафедры патологии, заведующий лабораторией 
экстремальных состояний НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 1, тел.: +7 (495) 622-96-01, e-mail: 287ast@mail.ru
Грачёв Сергей Витальевич, доктор медицинских наук, академик РАН, заведующий кафедрой патологии Первого 
МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 1, тел.: +7 (499) 248-31-22, e-mail: grachevscience@gmail.com
Орехова Наталья Стефановна, кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории экстремальных состояний НИЦ Первого МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 1, тел.: +7 (495) 622-96-01
Новикова Антонина Николаевна, лаборант-исследователь лаборатории экстремальных состояний НИЦ Первого 
МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес:119992, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 1, тел.: +7 (495) 622-96-01 
Соколова Ирина Николаевна, кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник лаборатории функциональных методов исследования и рациональной фармакотерапии сердечно-сосудистых заболеваний НИЦ Первого 
МГМУ им. И.М. Сеченова
Адрес: 119992, Москва, ул. Трубецкая д. 8, стр. 1, тел.: +7 (499) 972-96-12, e-mail: 287ast@mail.ru