Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2014, № 5-6

L.N. Maslov1, A.G. Mrochek2, I.G. Khaliulin3, A.V. Krylatov1, A.G. Portnichenko4, E. Chausskaya5, 
N.V. Naryzhnaia1, A.S. Gorbunov1, S.Yu. Tsibulnikov1

1 Research Institute for Cardiology, Tomsk, Russian Federation
2 Republic Scientific-Practical Center «Cardiology», Minsk, the Republic of Belarus
3 University of Bristol, the United Kingdom
4 A.A. Bogomoletz Institute of Physiology, Kiev, Ukraine
5 The Hebrew University of Jerusalem, Israel

Perspective оf Use оf Agonists of Adenosine and Opioid Receptors 
for Prevention of Reperfusion Damages of Heart. Analysis 
of Experimental and Clinical Data

In Russia inhospital lethality after acute myocardial infarction is 16,5–16,7%. The part of patients perishes even after recanalisation of infarctrelated coronary artery as a result of reperfusion cardiac injury. Experimental data indicate that adenosine receptor agonists and opioids can prevent 
reperfusion damages of heart that is mimic postconditioning phenomena. Data of clinical observation show that adenosine during intravenous infusion 
or intracoronary administration during thrombolysis or percutaneous coronary intervention exert infarct reducing effect and eliminate manifestation 
of «no-reflow» phenomenon. Clinical data indicate that morphine is able to prevent cardiac reperfusion injury in human. Thus, analysis of published 
data testifies that adenosine and opioid receptor agonists can be prototype for development of drugs for prophylaxis of reperfusion heart injury.
Key words: myocardial infarction, reperfusion, opioids, adenosine.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 5–6: 5–13)

Л.Н. Маслов1, А.Г. Мрочек2, И.Г. Халиулин3, А.В. Крылатов1, А.Г. Портниченко4, Е. Чаусская5, 
Н.В. Нарыжная1, А.С. Горбунов1, С.Ю. Цибульников1

1 НИИ кардиологии, Томск, Российская Федерация
2 Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Республика Беларусь
3 Университет Бристоля, Великобритания
2 Институт физиологии им. А.А. Богомольца, Киев, Украина
5 Еврейский университет Иерусалима, Израиль

Перспективы применения агонистов 
аденозиновых и опиоидных рецепторов 
для предупреждения реперфузионных 
повреждений сердца. Анализ 
экспериментальных и клинических данных

В Российской Федерации внутригоспитальная летальность после острого инфаркта миокарда составляет 16,5–16,7%. Часть пациентов погибают уже после реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии в результате реперфузионных повреждений сердца. 
Экспериментальные данные свидетельствуют, что агонисты аденозиновых рецепторов и опиоиды могут предупреждать реперфузионные 
повреждения сердца, т.е. имитировать феномен посткондиционирования. Данные клинических наблюдений показывают, что аденозин при 
внутривенной инфузии, интракоронарном введении при тромболизисе или чрескожном коронарном вмешательстве оказывает инфарктлимитирующий эффект и устраняет проявления феномена «no-reflow». Клинические данные свидетельствуют, что морфин способен предупреждать реперфузионные повреждения сердца у человека. Таким образом, анализ литературных данных говорит о том, что агонисты 
аденозиновых и опиоидных рецепторов могут стать прототипом для разработки препаратов для профилактики реперфузионных повреждений сердца.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, реперфузия, опиоиды, аденозин.
(Вестник РАМН. 2014; 5–6: 5–13)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 5–6

Ишемическая болезнь сердца (ИБС) является наиболее социально-значимым заболеванием в России и многих развитых странах. Значимость определяется тем, что 
ИБС часто завершается внезапной сердечной смертью, 
инфарктом миокарда (ИМ). Последний нередко введет 
к гибели пациента или утрате трудоспособности, причем 
значительная доля случаев смерти приходится на сравнительно молодой возраст (до 60 лет). Приведем некоторые 
цифры. Установлено, что среди пациентов, перенесших 
ИМ, 55% человек возвращаются к профессиональному 
труду в полном объеме, 22% вынуждены уменьшить объем 
или квалификацию труда, а 23% утрачивают трудоспособность [1]. Общая распространенность ИБС в Российской 
Федерации достигает 13,5% [2], что в пересчете на 143 млн 
населения составляет 19 млн 300 тыс. человек. Согласно 
другим данным, ИБС имеется у почти 10 млн граждан 
Российской Федерации в возрасте 40–70 лет [3]. В 2006 г. 
ИМ в нашей стране был зарегистрирован у 186 тыс. человек, из которых умерли 65 тыс., т.е. 35% [4]. По данным 
новосибирских эпидемиологов [5], в 2006 г. заболеваемость острым ИМ в Новосибирске на 1000 жителей для 
мужчин составляла 4,5, для женщин — 1,4, всего — 2,8. 
В пересчете на 143 млн жителей нашей страны этот показатель составляет 400 тыс. человек. Приведенные данные 
свидетельствуют об огромном потенциальном рынке для 
лекарственных препаратов, повышающих устойчивость 
сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям, которые лежат в основе патогенеза ИМ.
По данным Р.В. Оганова и Г.Я. Масленниковой [6], 
в России в 2007 г. от болезней системы кровообращения 
умерли 1,2 млн человек. Среди всех болезней системы 
кровообращения лидирующую позицию по летальности 
занимает ИБС (49%) — 588 тыс. человек. По данным 
Е.И. Чазова [4], от болезней, связанных с ИБС, в России 
ежегодно умирают 607 тыс. человек. Заболеваемость ИМ 
среди мужчин в возрасте 45–54 лет составила 9,4 случаев 
на 1000 человек, среди женщин в возрасте 45–54 лет — 
1,6 случаев на 1000 человек [7]. В Архангельске у лиц 
в возрасте 39–49 лет 10% всех летальных исходов приходится на ИМ, а в возрасте 50–59 лет — до 23% [8]. Таким 
образом, ИМ приводит к значительным потерям среди 
трудоспособного населения.
Данные свидетельствуют о том, что ИМ не только 
существенно ухудшает демографическую ситуацию в Российской Федерации, но и ведет к значительным экономическим потерям, поскольку от ИМ гибнет значительный 
процент трудового населения нашей страны, а многие 
выжившие пациенты переходят в категорию инвалидов.
Российские эпидемиологи сообщают [9], что в первые 
6 ч от момента появления ангинозного приступа госпитализируют 67% человек с острым коронарным синдромом. 
По данным R.J. Simes и соавт. [10], в России в течение 
6 ч с момента возникновения ИМ госпитализируют 62% 
пациентов, в развитых странах Европы — 74%, в странах Латинской Америки — 73%. В 2009 г. А.Д. Эрлих 
и Н.А. Грацианский опубликовали статью [11], в которой, по их данным, 50% пациентов с ИМ попадают 
в стационар в течение 7,4 ч с момента появления симптомов коронарной катастрофы. Между тем известно, 
что формирование очага некроза обычно завершается 
в течение 6 ч с момента коронарокклюзии, поэтому 
возобновление коронарной перфузии через 6 ч после 
возникновения коронарной катастрофы уже не может 
существенно повлиять на площадь ИМ [12]. Очевидно, 
что с низкой эффективностью работы «скорой помощи» 
связан тот факт, что большинство пациентов с ИМ поги
бают еще на догоспитальном этапе. Так, согласно данным 
эпидемиологического исследования [13], выполненного 
в Новосибирске, на догоспитальном этапе от ИМ погибает 76% мужчин и 71% женщин. Догоспитальная летальность при ИМ в 5 раз превышает госпитальную [14]. 
Вполне очевидно, что для снижения смертности от ИМ 
в России необходимо улучшать работу «скорой помощи». 
Однако даже в развитых странах значительный процент 
(26%) больных поступают в стационар через 6 ч после возникновения ангинозного приступа. Неоценимую помощь 
пациентам, транспортируемым в стационар, могли бы 
оказать препараты, задерживающие появление необратимых повреждений кардиомиоцитов в зоне ишемии, что 
позволило бы спасти значительную часть миокарда после 
реканализации инфарктсвязанной коронарной артерии.
Хотя внегоспитальная летальность при ИМ очень 
велика, показатели внутригоспитальной летальности также оставляют желать лучшего. Так, согласно некоторым 
данным [9], в российских стационарах госпитальная летальность у пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента 
ST составляет 10,1%. К сожалению, в статье не сказано 
о том, по какому принципу были отобраны стационары. 
По-видимому, это были стационары, специализирующиеся на высокотехнологичной кардиологической помощи, 
поскольку летальность оказалась невысокой. Действительно, авторы статьи, которая была опубликована годом 
позднее [13], сообщают, что в стационарах Новосибирска 
от ИМ умирают 30,5% пациентов, из них 20% мужчин 
(вероятно, речь идет о неспециализированных стационарах). В 2010 г. R.J. Simes и соавт. [10] представили статью, 
в которой сообщили, что в России внутригоспитальная 
летальность при ИМ составляет 16,5%. Близкую цифру 
(16,7%) приводят А.Д. Эрлих и Н.А. Грацианский [11].
В Западной Европе, США и Канаде этот показатель 
намного ниже. Так, согласно данным R.J. Simes и соавт. 
[10], внутригоспитальная летальность от ИМ в странах 
Западной Европы составляет 7,3%. В США внутригоспитальная летальность равна 5,9% [15]. Более низкий 
процент летальности в зарубежных госпиталях является 
следствием, во-первых, более быстрой, чем в России, 
доставки пациентов в стационар, во-вторых, более эффективной, чем в нашей стране, реперфузионной терапии. Действительно, по данным R.J. Simes и соавт. [10], 
в западных странах 74% пациентов доставляют в стационар в течение 6 ч от момента начала ангинозного приступа, в России этот показатель равен 62%. В западных странах тромболитическую терапию проводят 82% пациентов 
с ИМ, а чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) 
выполняют 10%. В России же тромболизис производится 
77% больных, а ЧКВ — лишь в 1% случаев [10]. Однако 
даже в том случае, если нам удастся приблизиться к европейским и американским показателям, летальность все же 
будет оставаться довольно высокой —  на уровне 5,9–7,3%. 
По данным Е.И. Пановой [16], наиболее частыми причинами смерти при ИМ являются — кардиогенный шок — 
у 52% пациентов, аритмии — у 25%, тромбоэмболия 
легочной артерии — у 10%, разрыв миокарда левого желудочка — у 5%, другие причины — у 8%. Общеизвестно, 
что вероятность развития кардиогенного шока, разрыва 
миокарда левого желудочка (всего 57% смертей) напрямую зависят от размера ИМ [17]. Существуют данные 
о том, что тяжесть желудочковых аритмий также зависит от размеров очага некроза [18]. Эти факты говорят 
о целесообразности разработки препаратов, способных 
радикально повлиять на размер инфаркта при реперфузионной терапии ИМ.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

После того, как в 1986 г. трое американских исследователей открыли феномен ишемического прекондиционирования [19], стало вполне очевидным, что можно 
эффективно предупреждать ишемические и реперфузионные повреждения сердца. Однако было неясно, возможно ли каким-либо образом повлиять на реперфузионные повреждения сердца, воздействуя на миокард после 
коронароокклюзии. В литературе даже обсуждался сам 
факт существования реперфузионных повреждений [20], 
поскольку не были известны воздействия, способные 
эффективно улучшить состояние миокарда уже после возобновления коронарной перфузии.
В 2003 г. группа физиологов из Атланты (США) во 
главе с профессором J. Vinten-Johansen [21] обнаружили 
феномен, названный «ишемическим посткондиционированием» (ischemic postconditioning). Эксперименты выполняли на собаках с шестидесятиминутной окклюзией 
и последующей трехчасовой реперфузией левой нисходящей коронарной артерии (группа контроля). Оказалось, что если в реперфузионном периоде осуществлять 
3 сеанса тридцатисекундной коронароокклюзии, чередующиеся с тридцатисекундными интервалами возобновления коронарного кровотока, то миокард становится 
устойчивым к реперфузионным повреждениям. Проявляется этот защитный эффект в уменьшении соотношения 
«размер инфаркта/область риска» (РИ/ОР) на 44% по 
сравнению с контролем [21], где «областью риска» называют миокард, подвергшийся ишемии.
В настоящее время ведется активный поиск фармакологических агентов, имитирующих феномен посткондиционирования. Способность агонистов аденозиновых 
(А) рецепторов избирательно предупреждать реперфузионные повреждения была обнаружена в 1997 г., еще 
до открытия феномена посткондиционирования [22]. 
Оказалась, что у собак интракоронарная инфузия агониста А2-рецепторов CGS-21680, начатая за 5 мин до 
удаления лигатуры с коронарной артерии, обеспечивала двукратное уменьшение индекса РИ/ОР. В 2006 г. 
S. Philipp и соавт. [23] внутривенно, за 5 мин до начала реперфузии, вводили агонисты А1-, A2a- и A2b-рецепторов. 
Оказалось, 
что 
только 
селективный 
A2b-агонист 
5’-(N-этилкарбоксамидо)аденозин (NECA) имитировал 
кардиопротекторный эффект посткондиционирования 
[23]. Исследователи из Университета Виргинии (США) 
показали, что внутрибрюшинное введение мышам селективного агониста A2a-рецепторов ATL146e за 2 [24] 
или 5 мин до реперфузии [25] вызывает уменьшение 
размера зоны инфаркта в 1,5 раза. Кардиопротективный 
эффект ATL146e не проявлялся в условиях селективной 
блокады A2a-рецепторов препаратом ZM241385.
Первое сообщение о применении аденозина при лечении ИМ появилось в 1998 г. [26]. Поскольку аденозин 
оказывает выраженный гипотензивный эффект при внутривенном введении [27], а время его полужизни (half-life) 
в крови составляет всего 10 с [28], кардиологи были 
вынуждены вводить аденозин капельно, со скоростью 
70 мкг/кг в мин. Инфузию аденозина 45 пациентам начинали за 10 мин до ЧКВ и в течение 1 ч после возобновления коронарной перфузии. Размер дефекта перфузии 
оценивали сцинтиграфически, используя радиофармпрепарат 99mTc-sestamibi. По данным авторов, аденозин 
способствовал увеличению количества жизнеспособного 
миокарда в зоне ишемии [26]. Результаты первого многоцентрового рандомизированного исследования AMISTAD 
(Acute Myocardial Infarction STudy of ADenosine) о применении аденозина появились в печати в 1999 г. [29]. 

В исследование были включены 119 пациентов с острым 
ИМ и подъемом сегмента ST, которым внутривенно 
вводили аденозин и осуществляли тромболитическую 
терапию. В группу контроля вошли 117 больных острым 
ИМ, которым назначили только тромболитическую терапию. Аденозин вводили путем инфузии со скоростью 
70 мкг/кг в мин в течение 3 ч. Было зафиксировано 
уменьшение дефекта перфузии (сцинтиграфия с 99mTcsestamibi) на 33% по сравнению с группой контроля. 
В 2005 г. были опубликованы результаты многоцентрового рандомизированного исследования AMISTAD-II, 
включившего 2118 пациентов с ИМ и подъемом сегмента 
ST, которым осуществляли реканализацию инфарктсвязанной артерии посредством тромболизиса или коронарной ангиопластики в течение 6 ч с момента возникновения ангинозного приступа [30]. Внутривенно в течение 
3 ч вводили аденозин (70 или 50 мкг/кг в мин) либо 
плацебо. Размер инфаркта оценивали сцинтиграфически 
с использованием 99mTc-sestamibi. Оказалось, что аденозин 
в дозе 70 мкг/кг в мин оказывает инфарктлимитирующий эффект, а в дозе 50 мкг/кг в мин не влияет на размер инфаркта. В 2005 г. A. Micari и соавт. [31] сообщили 
о результатах своих наблюдений за пациентами с ИМ, 
которым было выполнено стентирование инфарктсвязанной артерии: у части больных была использована 
внутривенная инфузия аденозина со скоростью 70 или 
50 мкг/кг в мин. Размеры области риска и инфаркта определяли при помощи контрастной эхокардиографии. Оказалось, что применение аденозина способствует уменьшению индекса РИ/ОР. Микроваскулярный кровоток 
в зоне риска также был выше у пациентов, которым 
вводили аденозин. Это свидетельствует о том, что аденозин уменьшает выраженность проявлений феномена «no-reflow». Инфарктлимитирующий и вазопротекторный эффект аденозина оказались максимальными 
у пациентов, которым реканализация инфарктсвязанной 
артерии осуществлялась менее чем через 4 ч с момента 
возникновения коронарной катастрофы [31]. По данным 
R.A. Kloner и соавт. [32], у пациентов, у которых реперфузии пораженного миокарда удавалось добиться менее чем 
через 3 ч от момента возникновения коронаротромбоза, 
инфузия аденозина снижала смертность через 1 и 6 мес 
после возникновения ИМ. Следовательно, позитивный 
эффект применения аденозина во многом определяется 
интервалом времени с момента возникновения коронароокклюзии до момента возобновления коронарного 
кровотока. В 2010 г. T. Sakuma и соавт. [33] опубликовали 
результаты своих наблюдений за пациентами (n =100) 
с ИМ, которым осуществлялось ЧКВ и внутривенно 
в течение 45 мин вводился предшественник аденозина — 
АТФ (117 мкг/кг в мин), и больными с ИМ (n =104), также 
после ЧКВ с инфузией физиологического раствора. Через 
2 нед с помощью контрастной эхокардиографии оценивали состояние коронарной перфузии в зоне риска. Оказалось, что АТФ достоверно снижает проявления феномена 
«no-reflow». Кроме того, у пациентов, получавших АТФ, 
зафиксировано увеличение фракции выброса левого желудочка [33]. Осталось неясным, являются ли позитивные 
эффекты АТФ следствием образования аденозина и последующей активации аденозиновых рецепторов, или эти 
эффекты — результат активации пуринергических P2Xрецепторов, к которым АТФ имеет высокое сродство [34]. 
В 2002 г. J. Wang и соавт. [35] сообщили о результатах применения внутривенного введения аденозина у пациентов 
с крупноочаговым ИМ и ЧКВ. Оказалось, что у больных, 
получавших аденозин, имеет место более полное восста

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 5–6

новление коронарного кровотока в зоне риска по сравнению с группой плацебо. У них же было зафиксировано улучшение показателей сократимости сердца, однако 
различий по величине пика креатинфосфокиназы-МВ 
(MB-КФК) и тропонина Т между группами установить 
не удалось [35]. Следовательно, аденозин не оказывал 
инфарктлимитирующего эффекта. Возможно, что отсутствие подобного эффекта — это следствие слишком позднего поступления больных в стационар: в среднем через 
5,6 ч с момента возникновения коронарного тромбоза.
Итальянские кардиологи [36] попытались избежать 
негативного гипотензивного эффекта аденозина, используя интракоронарное введение этого препарата в течение 
1 мин во время коронарной ангиопластики у пациентов 
(n =27) с ИМ и подъемом сегмента ST, т.е. фактически 
применяли болюсное введение. Контрольной группе пациентов (n =27) интракоронарно вводили 0,9% раствор 
NaCl. Феномен «no-reflow» — феномен невосстановленного кровотока — был зафиксирован у 1 больного 
в группе с аденозином и у 7 пациентов контрольной 
группы (р =0,02). Пик концентрации МВ-КФК в плазме 
крови больных, получавших аденозин, был в 2 раза ниже, 
чем в контроле. Однако это различие между группами 
было недостоверно, по-видимому, из-за слишком малых 
размеров выборок. Показатели насосной функции сердца 
были достоверно лучше у больных, получавших аденозин. Названный препарат достоверно снижал летальность 
среди пациентов с ИМ [36]. Положительный эффект 
двадцатиминутной интракоронарной инфузии аденозина 
(60 или 90 мкг/мин) при ЧКВ у 79 пациентов с ИМ 
и подъемом сегмента ST был подтвержден M.J. Claeyes 
и соавт. [37]. Размер инфаркта оценивали косвенно, по 
динамике сегмента ST в 12 отведениях ЭКГ. В группу 
контроля вошло 200 больных с ИМ и ангиопластикой, 
но без применения аденозина. По данным ряда авторов, 
инфузия аденозина способствовала достоверному уменьшению размера инфаркта, но не влияла на смертность пациентов [37]. Британские кардиологи установили, что интракоронарная инфузия аденозина пациентам с острым 
коронарным синдромом во время ЧКВ достоверно улучшает состояние коронарной перфузии [38]. Согласно 
данным K.H. Parikh и соавт. [39], неполное восстановление коронарного кровотока было зафиксировано у 70% 
пациентов с реканализацией инфарктсвязанной артерии, 
а после интракоронарного болюсного введение аденозина 
этот показатель снижался до 31%. Результаты этого исследования были подтверждены M.G. Stoel и соавт. [40]. 
Улучшение коронарной перфузии после интракоронарного введения аденозина отмечается у пациентов со стентированием инфарктсвязанной артерии через 3 и 12 нед 
после ИМ [41]. Американские кардиологи обнаружили, 
что двукратное интракоронарное введение аденозина до 
раздувания баллончика и сразу же после реканализации 
коронарной артерии [42] способствует более быстрому 
и более полному восстановлению коронарного кровотока в зоне риска. Результаты многоцентрового двойного 
слепого плацебоконтролируемого исследования, включавшего 471 пациента, свидетельствуют, что интракоронарное введение аденозина способствует более быстрому восстановлению коронарной перфузии после ЧКВ 
по сравнению с группой плацебо [43]. У пациентов, получавших аденозин, было отмечено достоверное снижение пика МВ-КФК и тропонина Т, что свидетельствует 
об инфарктлимитирующем эффекте названного препарата. Однако аденозин не влиял на частоту возникновения 
неблагоприятных исходов после ИМ с подъемом сегмента 

ST [43]. Среднее время от момента коронаротромбоза до 
реперфузии составило 4,5 ч, что, по-видимому, тоже сыграло свою положительную роль.
Впрочем, не всем исследователям удалось зафиксировать протективный эффект аденозина у пациентов 
с ИМ. В 2003 г. M. Quintana и соавт. [44] опубликовали результаты своих наблюдений за пациентами с ИМ и подъемом сегмента ST, которым проводилась тромболитическая терапия. Половине пациентов (n =302) внутривенно 
в течение 6 ч вводили аденозин со скоростью 10 мкг/кг 
в мин; другая группа больных (контроль, n =306) получала внутривенно 0,9% раствор NaCl. Авторам работы не 
удалось установить положительного влияния аденозина 
на течение ИМ [44]. По всей видимости, неудача была 
следствием применения слишком малой дозировки аденозина. В ходе клинических наблюдений M.L. Fokkema 
и соавт. [45] было установлено, что болюсное интракоронарное введение больших доз аденозина сразу же 
после возобновления коронарного кровотока не влияет 
на проявления феномена «no-reflow». В связи с этим 
необходимо сообщить о результатах экспериментов 
J.N. Peart и соавт. [46], которые обнаружили, что фармакологический агент, имитирующий феномен посткондиционирования, должен попасть в кровоток до 
возобновления коронарной перфузии; если его вводить 
сразу же после начала реперфузии сердца, инфарктлимитирующего эффекта не наблюдается. По всей вероятности, это и произошло в исследовании M.L. Fokkema 
и соавт. [45]. Кроме того, необходимо отметить, что 
за счет коллатерального кровотока перфузия миокарда 
в зоне ишемии не падает до нуля [47], поэтому фармакологический агент, поступивший в кровоток, через некоторое время оказывается в зоне ишемии. Следовательно, 
для имитации феномена посткондиционирования препараты нужно вводить внутривенно или интракоронарно до реканализации инфарктсвязанной коронарной 
артерии. В 2011 г. W. Desmet и соавт. [48] сообщили 
о результатах двойного слепого плацебоконтролируемого исследования, в которое были включены 110 пациентов с ИМ и подъемом сегмента ST. Первой группе 
(n =56) интракоронарно, до раздувания баллончика 
в инфарктсвязанной артерии, вводили аденозин (4 мг 
в 5 мл 0,9% NaCl). Второй группе (n =54) интракоронарно вводили 5 мл 0,9% NaCl. Все пациенты, включенные 
в исследование, поступили в стационар не позднее 
чем через 12 ч после появления ангинозного приступа. 
Авторам не удалось установить достоверных различий 
между группами по величине очага некроза сердца. 
Общеизвестно, что формирование зоны некроза завершается через 6 ч после возникновения ИМ [12]. На наш 
взгляд, неудача, постигшая W. Desmet и соавт., связана 
с тем, что в исследование включили много пациентов, 
у которых продолжительность коронароокклюзии составляла более 6 ч. Эту точку зрения подтверждают 
данные R.A. Kloner и соавт. [32], которые показали, что 
снижения смертности от ИМ после применения аденозина удается добиться только у тех пациентов, реперфузионную терапию которым начали не позднее чем через 
3 ч с момента возникновения коронарной катастрофы.
В 2003 г. были опубликованы результаты двойного 
слепого многоцентрового плацебоконтролируемого исследования кардиопротекторных свойств агониста А1- 
и А2-рецепторов AMP579 [49], который в экспериментах 
показал себя эффективным кардиопротекторным препаратом [50]. Исследование проводили на 311 пациентах 
с ИМ и подъемом сегмента ST, которым осуществляли 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ЧКВ и вводили плацебо либо внутривенно в течение 6 ч 
инфузировали AMP579 в дозах, обеспечивающих повышение толерантности сердца к действию ишемии–реперфузии в экспериментальных исследованиях. Оказалось, 
что AMP579 не влияет на размер инфаркта. Авторы 
полагают, что использованные дозы AMP579 оказались 
недостаточными для предупреждения реперфузионных 
повреждений сердца у человека [49].
Таким образом, в настоящее время доказано, что 
агонисты аденозиновых рецепторов в опытах in vivo имитируют феномен посткондиционирования. У исследователей пока нет единства взглядов в вопросе о том, 
какие субтипы аденозиновых рецепторов следует активировать для повышения устойчивости сердца к реперфузионным повреждениям. Результаты клинических 
наблюдений свидетельствуют, что внутривенная инфузия 
или интракоронарное введение аденозина оказывают 
инфарктлимитирующий эффект и способствуют более 
полному восстановлению коронарного кровотока после ЧКВ. Однако эти позитивные эффекты наблюдали 
только у тех больных, у которых удалось восстановить 
коронарный кровоток в зоне ишемии через 3–4 ч после 
коронаротромбоза. Необходимо подчеркнуть, что аденозин оказывает протекторные эффекты лишь в том случае, 
если его применяют до реканализации инфарктсвязанной 
коронарной артерии.
Опиоиды также могут быть использованы для разработки новых препаратов, повышающих устойчивость 
сердца к ишемическим и реперфузионным повреждениям. Они имеют 2 важных преимущества перед агонистами 
аденозиновых рецепторов: не оказывают гипотензивного 
эффекта и имеют более продолжительный период полувыведения, поэтому их можно вводить болюсно, не опасаясь вызвать коллапс.
В 2004 г. E.R. Gross и соавт. впервые обнаружили 
[51], что опиоиды могут имитировать феномен посткондиционирования. Эксперименты они проводили на 
крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией 
(2 ч). За 5 мин до реперфузии животным вводили морфин 
(0,3 мг/кг) или агонист δ-ОР BW373U86 (1 мг/кг). Выяснилось, что оба опиоида способствуют уменьшению индекса 
РИ/ОР [51]. В 2005 г. способность опиоидов имитировать 
феномен посткондиционирования была подтверждена 
W.L. Chang и соавт. [52]. Они установили, что внутривенная инъекция за 10 мин до реперфузии неселективного 
агониста опиоидных рецепторов морфина (0,3 мг/кг) или 
опиоида талипорфина обеспечивает уменьшение размера 
инфаркта и ингибирует реперфузионную аккумуляцию 
в миокарде нейтрофилов [52]. Защитный эффект талипорфина не проявлялся в условиях блокады ОР налоксоном или налтрексоном. Эти данные были подтверждены 
в исследовании, выполненном в 2007 г. [53, 54]. В ходе 
этой работы было показано, что внутривенное введение 
морфина (0,3 мг/кг) за 5 мин до реперфузии обеспечивает уменьшение соотношения РИ/ОР на 20%. Сходный 
инфарктлимитирующий эффект оказывал селективный 
агонист δ-ОР BW373U86 [54]. Японские исследователи 
инфузировали селективный δ-агонист SNC-121 внутривенно в течение 5 мин, начиная за 3-й мин до снятия 
лигатуры с коронарной артерии, и продолжали инфузию 
в течение 2 мин после окончания коронароокклюзии [55]. 
Выяснилось, что SNC-121 оказывает кардиопротективный эффект. В 2007 г. K. Forster и соавт. [56] опубликовали 
результаты своих экспериментов на изолированном перфузируемом сердце кролика, на котором воспроизводилась региональная ишемия (30 мин) и реперфузия (2 ч). 

За 5 мин до реперфузии в перфузат вносили неселективный δ-агонист D-Ala2-D-Leu5-энкефалин (DADLE) в конечной концентрации 40 нМ/л. Перфузия с препаратом 
продолжалась 1 ч. Авторы установили, что DADLE способствует уменьшению индекса РИ/ОР [56]. К сожалению, в данной работе, как и в упомянутых выше, авторы 
не исследовали рецепторную природу инфарктлимитирующего эффекта DADLE. Способность опиоидов имитировать феномен прекондиционирования была подтверждена в исследовании, выполненном Z. Chen и соавт. [57] 
на изолированном перфузируемом сердце крысы. Сердце 
подвергали сорокапятиминутной глобальной ишемии 
и шестидесятиминутной реперфузии. Посткондиционирование имитировали путем добавления в перфузионный 
раствор морфина (0,3, 3 и 30 мкМ/л) в момент начала реперфузии. Перфузия с морфином продолжалась 10 мин. 
Оказалось, что во всех использованных концентрациях 
морфин уменьшал площадь инфарцированного миокарда и снижал реперфузионный выброс КФК. Блокада 
всех типов ОР налоксоном приводила к исчезновению 
кардиопротективного эффекта морфина. Инфарктлимитирующий эффект морфина не проявлялся в условиях 
селективной блокады κ-ОР норбиналторфимином. Названый эффект сохранялся после селективной блокады 
δ-ОР налтриндолом [57]. Данный факт свидетельствует 
о том, что морфин имитирует феномен посткондиционирования, активируя κ-опиоидные рецепторы. В опытах 
на изолированном сердце агонисты и антагонисты ОР 
вносили в перфузионный раствор за 5 мин до начала реперфузии, перфузия с лигандом ОР продолжалась 15 мин 
[58]. Оказалось, что морфин и селективный δ-агонист 
BW373U86 имитируют феномен посткондиционирования 
[58]. Инфарктлимитирующий эффект опиоидов не проявлялся в условиях ингибирования δ-ОР налтриндолом. 
В ходе исследований in vitro было установлено, что морфин индуцирует синтез NO в кардиомиоцитах. Этот 
эффект не проявлялся в условиях селективной блокады δ-ОР налтриндолом [58]. Сходные данные получили 
в 2011 г. J.H. Kim и соавт. [59]. Эксперименты они выполняли в условиях моделирования региональной ишемии (30 мин) и реперфузии (2 ч). Морфин вносили 
в перфузат за 5 мин до возобновления коронарной реперфузии. Установили, что морфин способствует уменьшению индекса РИ/ОР в 3 раза. Инфарктлимитирующий 
эффект морфина не проявлялся в условиях блокады 
δ-ОР налтриндолом или после применения селективного 
δ1-антагониста BNTX [59]. Австралийские физиологи [46] 
в опытах на крысах с коронароокклюзией (30 мин) и реперфузией (2 ч) показали, что внутривенное введение за 
5 мин до реперфузии селективного κ1-агониста U-50488 
(1 мг/кг) способствует уменьшению индекса РИ/ОР. 
Инъекция U-50488 через 10 с после возобновления коронарной перфузии не оказывает инфарктлимитирующего эффекта. Кардиопротекторный эффект U-50488 не 
проявлялся в условиях блокады κ-ОР норбиналторфимином [46]. Авторы исследовали кардиопротекторный 
эффект U-50488 (100 нМ) в опытах на изолированном 
перфузируемом сердце мыши, моделируя глобальную 
ишемию (25 мин) и реперфузию (45 мин). Перфузия 
с U-50488 продолжалась 10 мин. Агонист κ1-ОР оказывал 
инфарктлимитирующий эффект. Способность морфина 
(1 мг/кг внутривенно) имитировать феномен ишемического посткондиционирования была подтверждена китайскими физиологами, которые вводили опиоид крысам за 1 мин до реперфузии [60]. В 2009 г. 
I. Mourouzis и соавт. [61] опубликовали результаты сво

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 5–6

их экспериментов, выполненных на изолированном перфузируемом сердце крысы, которое подвергали воздействию глобальной ишемии (30 мин) и реперфузии (45 мин). 
Во время реперфузии использовали морфин в конечной 
концентрации 1 мкМ/л. Было установлено, что морфин не 
влияет на насосную функцию сердца, но уменьшает выброс лактатдегидрогеназы в перфузат, оттекающий от сердца [61]. Рецепторную природу инфаркт-лимитирующего 
эффекта морфина авторы не исследовали. В 2010 г. R. Huhn 
и соавт. [62] в экспериментах на изолированном сердце 
подтвердили способность морфина имитировать феномен 
посткондиционирования. Для кардиологов важно, чтобы 
фармакологический агент не только уменьшал соотношение РИ/ОР, устранял проявления феномена «no-reflow», но 
и улучшал насосную функцию сердца в реперфузионном 
периоде. В связи с этим данные M. Fuardo и соавт. [63] 
представляют особый интерес. Они проводили эксперименты на изолированной трабекуле предсердия человека, которая подвергалась воздействию гипоксии (30 мин) 
и реоксигенации (60 мин). Морфин и DADLE добавляли 
в среду инкубации во время реоксигенации. Оказалось, что 
оба опиоида способствуют восстановлению сократимости 
трабекулы во время реоксигенации [63]. Следовательно, 
опиоиды могут оказывать не только инфарктлимитирующий эффект, но и положительный инотропный эффект 
во время реоксигенации. В 2013 г. R. Zhang и соавт. [64] 
опубликовали результаты первых клинических испытаний 
морфина в качестве кардиопротективного препарата. Исследования проводили на детях с тетрадой Фалло. Морфин 
(0,1 мг/кг) вводили через кардиоплегическую иглу в основание аорты за 3 мин до снятия с нее зажима. Некроз кардиомиоцитов оценивали в послеоперационном периоде по 
содержанию тропонина I в плазме крови. Оказалось, что 
морфин обеспечивал снижение пика подъема тропонина I 
в 2,5 раза [64]. Этот факт свидетельствует о том, что морфин 
может имитировать феномен посткондиционирования 

у человека. Следует обратить внимание на то, что, согласно данным экспериментальных исследований, морфин 
предупреждает появление реперфузионных повреждений 
сердца в дозе 0,3 мг/кг внутривенно [51]. В то же время 
в клинической практике максимальная рекомендуемая 
доза морфина для внутривенного введения составляет 
0,15 мг/кг [17] или 0,075 мг/кг [65]. Вполне очевидно, что 
назрела настоятельная необходимость в клинических испытаниях морфина в дозе 0,3 мг/кг с целью профилактики 
реперфузионных повреждений сердца у пациентов с ИМ.
Подводя итог вышесказанному, следует резюмировать, что все исследователи единодушны в том, что опиоиды имитируют феномен посткондиционирования. Однако среди авторов нет единства взглядов в вопросе о том, 
какие именно опиодные рецепторы следует активировать 
для повышения устойчивости сердца к ишемическим 
и реперфузионным повреждениям.
Таким образом, анализ данных литературы позволяет 
заключить, что агонисты аденозиновых и опиоидных рецепторов могут стать прототипом для разработки препаратов 
для профилактики реперфузионных повреждений сердца. Среди агонистов аденозиновых рецепторов наилучшие 
перспективы у препаратов, устойчивых к энзиматическому 
гидролизу и не оказывающих выраженного гипотензивного эффекта, что позволило бы применять их болюсно.

Работа выполнена при поддержке РФФИ (гранты № 1404-90004, № 13-04-98049, № 14-04-31009, № 14-04-31005), 
и гранта ГФФИ Украины № Ф53.4/074  и Российского научного фонда (РНФ) грант 14-15-00008, а так же по результатам конкурса РНФ «Проведение фундаментальных 
научных исследований и поисковых научных исследований 
коллективами существующих лабораторий» и «Проведение 
фундаментальных научных исследований и поисковых научных исследований вновь создаваемыми научной организацией 
и вузом совместными лабораториями».

1.  Nikolaeva N.V., Fedorov V.V., Privalova V.Yu., Gal’yanov A.A. 
Kard iologiya – Cardiology. 1997; 37(3): 73.
2.  Shal’nova S.A., Deev A.D. Ter. arkhiv – Therapeutic archive. 2011; 
83(1): 7–12.
3.  Oganov R.G., Pogosova G.V. Kardiologiya – Cardiology. 2007; 
47(12): 4–9.
4.  Chazov E.I. Ter. arkhiv – Therapeutic archive. 2008; 80(8): 11–16.
5.  Gafarov V.V., Gafarova A.V. Ter. arkhiv – Therapeutic archive. 2011; 
83(1): 38–45.
6.  Oganov R.G., Maslennikova G.Ya. Kardiologiya – Cardiology. 2007; 
47(1): 4–7.
7.  Gafarov V.V. Ter. arkhiv – Therapeutic archive. 2000; 72 (1): 15–21.
8.  Sidorenkov O., Nilssen O., Nieboer E., Kleshchinov N., Grjibovski A.M. Premature cardiovascular mortality and alcohol consumption before death in Arkhangelsk, Russia: an analysis of a consecutive series of forensic autopsies. Int. J. Epidemiol. 2011; 40 (6): 
1519–1529.
9.  Yavelov I.S., Gratsianskii N.A. Kardiologiya – Cardiology. 2004; 
44(4): 4–13.
10.  Simes R.J., O’Connell R.L., Aylward P.E., Varshavsky S., Diaz R., 
Wilcox R.G., Armstrong P.W., Granger C.B., French J.K., Van de 
Werf F., Marschner I.C., Califf R., White H.D.; HERO-2 Investigators. Unexplained international differences in clinical outcomes 
after acute myocardial infarction and fibrinolytic therapy: lessons 
from the Hirulog and Early Reperfusion or Occlusion (HERO)-2 
trial. Am. Heart J. 2010; 159 (6): 988–997.
11.  Erlikh A.D., Gratsianskii N.A. Kardiologiya – Cardiology. 2009; 
49(7–8): 4–12.

12.  Maslov L.N. Angiol. sosud. khirurgiya – Angiology and vascular 
surgery. 2007; 13(4): 9–19.
13. Gafarov V.V., Blaginina M.Yu. Kardiologiya – Cardiology. 2005; 
45(8): 48–50.
14.  Gafarov V.V., Gafarova A.V., Blaginina M.Yu. Kardiologiya – Cardiology. 2005; 45(8): 48–50.
15.  Antman E.M., Morrow D.A., McCabe C.H., Murphy S.A., Ruda M., 
Sadowski Z., Budaj A., Lоpez-Sendоn J.L., Guneri S., Jiang F., 
White H.D., Fox K.A., Braunwald E.; ExTRACT-TIMI 25 Investigators. Enoxaparin versus unfractionated heparin with fibrinolysis 
for ST-elevation myocardial infarction. N. Engl. J. Med. 2006; 
354 (14): 1477–1488.
16.  Panova E.I. Klin. med – Clinical medicine. 2008; 86(12): 19–23.
17.  Syrkin A.S. Infarkt miokarda [Myocardial Infarction]. Moscow, 
MIA, 2003. 466 p.
18.  Curtis M.J., Macleod B.A., Walker M.J.A. Models for the study 
of arrhythmias in myocardial ischaemia and infarction: the use 
of the rat. J. Mol. Cell. Cardiol. 1987; 19 (4): 399–419.
19.  Murry C.E., Jennings R.B., Reimer K.A. Preconditioning with 
ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. 
Circulation. 1986; 74 (5): 1124–1136.
20.  Alker K.J., Bellows S.D., Kloner R.A. Stuttering reperfusion 
of ischemic myocardium does not exacerbate myocardial infarction: 
evidence against lethal cell reperfusion injury in the rabbit. 
J. Thromb. Thrombolysis. 1996; 3 (3): 185–188.
21.  Zhao Z.Q., Corvera J.S., Halkos M.E., Kerendi F., Wang N.P., 
Guyton R.A., Vinten-Johansen J. Inhibition of myocardial injury 
by ischemic postconditioning during reperfusion: comparison with 

REFERENCES

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

ischemic preconditioning. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2003; 
285 (2): 579–588.
22.  Jordan J.E., Zhao Z.Q., Sato H., Taft S., Vinten-Johansen J. 
Adenosine A2 receptor activation attenuates reperfusion injury by inhibiting neutrophil accumulation, superoxide generation 
and coronary endothelial adherence. J. Pharmacol. Exp. Ther. 
1997; 280 (1): 301–309.
23.  Philipp S., Yang X.M., Cui L., Davis A.M., Downey J.M., Cohen M.V. 
Postconditioning protects rabbit hearts through a protein kinase 
C-adenosine A2b receptor cascade. Cardiovasc. Res. 2006; 70 (2): 
308–314.
24.  Yang Z., Day Y.J., Toufektsian M.C., Ramos S.I., Marshall M., 
Wang X.Q., French B.A., Linden J. Infarct-sparing effect of A2Aadenosine receptor activation is due primarily to its action on 
lymphocytes. Circulation. 2005; 111 (17): 2190–2197.
25.  Yang Z., Day Y.J., Toufektsian M.C., Xu Y., Ramos S.I., Marshall M.A., French B.A., Linden J. Myocardial infarct-sparing 
effect of adenosine A2A receptor activation is due to its action on 
CD4+ T lymphocytes. Circulation. 2006; 114 (19): 2056–2064.
26.  Garratt K.N., Holmes D.R., Molina-Viamonte V., Reeder G.S., 
Hodge D.O., Bailey K.R., Lobl J.K., Laudon D.A., Gibbons R.J. 
Intravenous adenosine and lidocaine in patients with acute myocardial infarction. Am. Heart J. 1998; 136 (2): 196–204.
27.  Cohen M.V., Downey J.M. Adenosine: trigger and mediator 
of cardioprotection. Basic Res. Cardiol. 2008; 103 (3): 203–215.
28.  Klabunde R.E. Dipyridamole inhibition of adenosine metabolism 
in human blood. Eur. J. Pharmacol. 1983; 93(1–2): 21–26.
29.  Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata N.A., DiCarli M.F., 
Leesar M.A., Browne K.F., Eisenberg P.R., Bolli R., Casas A.C., 
Molina-Viamonte V., Orlandi C., Blevins R., Gibbons R.J., 
Califf R.M., Granger C.B. Adenosine as an adjunct to thrombolytic 
therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, 
randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine (AMISTAD) trial. J. Am. Coll. Cardiol. 
1999; 34 (6): 1711–1720.
30.  Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W., Kloner R.A., Alexander R.W. 
AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebocontrolled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion 
in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J. Am. 
Coll. Cardiol. 2005; 45 (11): 1775–1780.
31.  Micari A., Belcik T.A., Balcells E.A., Powers E., Wei K., Kaul S., 
Lindner J.R. Improvement in microvascular reflow and reduction of 
infarct size with adenosine in patients undergoing primary coronary 
stenting. Am. J. Cardiol. 2005; 96 (10): 1410–1415.
32.  Kloner R.A., Forman M.B., Gibbons R.J., Ross A.M., Alexander R.W., Stone G.W. Impact of time to therapy and reperfusion 
modality on the efficacy of adenosine in acute myocardial 
infarction: the AMISTAD-2 trial. Eur. Heart J. 2006; 27 (20): 
2400–2405.
33.  Sakuma T., Motoda C., Tokuyama T., Oka T., Tamekiyo H., 
Okada T., Otsuka M., Okimoto T., Toyofuku M., Hirao H., 
Muraoka Y., Ueda H., Masaoka Y., Hayashi Y. Exogenous adenosine triphosphate disodium administration during primary percutaneous coronary intervention reduces no-reflow and preserves 
left ventricular function in patients with acute anterior myocardial 
infarction: a study using myocardial contrast echocardiography. 
Int. J. Cardiol. 2010; 140 (2): 200–209.
34.  North R.A. Molecular physiology of P2X receptors. Physiol. Rev. 
2002; 82 (4): 1013–1067.
35.  Wang J., Chen Y.D., Zhi G., Xu Y., Chen L., Liu H.B., Zhou X., 
Tian F. Beneficial effect of adenosine on myocardial perfusion in 
patients treated with primary percutaneous coronary intervention 
for acute myocardial infarction. Clin. Exp. Pharmacol. Physiol. 
2012; 39 (3): 247–252.
36.  Marzilli M., Orsini E., Marraccini P., Testa R. Beneficial effects 
of intracoronary adenosine as an adjunct to primary angioplasty 

in acute myocardial infarction. Circulation. 2000; 101 (18): 
2154–2159.
37.  Claeys M.J., Bosmans J., De Ceuninck M., Beunis A., Vergauwen W., 
Vorlat A., Vrints C.J. Effect of intracoronary adenosine infusion 
during coronary intervention on myocardial reperfusion injury in 
patients with acute myocardial infarction. Am. J. Cardiol. 2004; 
94 (1): 9–13.
38.  Vijayalakshmi K., Whittaker V.J., Kunadian B., Graham J., 
Wright R.A., Hall J.A., Sutton A., de Belder M.A. Prospective, 
randomised, controlled trial to study the effect of intracoronary 
injection of verapamil and adenosine on coronary blood flow during 
percutaneous coronary intervention in patients with acute coronary 
syndromes. Heart. 2006; 92 (9): 1278–1284.
39.  Parikh K.H., Chag M.C., Shah K.J. Shah U.G., Baxi H.A., 
Chandarana A.H., Naik A.M., Shah J.N., Shah H.D., Goyal R.K. 
Intracoronary boluses of adenosine and sodium nitroprusside in 
combination reverses slow/no-reflow during angioplasty: a clinical 
scenario of ischemic preconditioning. Can. J. Physiol. Pharmacol. 
2007; 85 (3–4): 476–482.
40.  Stoel M.G., Marques K.M., de Cock C.C., Bronzwaer J.G., von 
Birgelen C., Zijlstra F. High dose adenosine for suboptimal myocardial reperfusion after primary PCI: A randomized placebo-controlled 
pilot study. Catheter Cardiovasc. Interv. 2008; 71 (3): 283–289.
41.  Tian F., Chen Y.D., Lu S.Z., Song X.T., Yuan F., Fang F., Li Z.A. 
Intracoronary adenosine improves myocardial perfusion in late 
reperfused myocardial infarction. Chin. Med. J. 2008; 121 (3): 
195–199.
42.  Grygier M., Araszkiewicz A., Lesiak M., Janus M., Kowal J., 
Skorupski W., Pyda M., Mitkowski P., Grajek S. New method 
of intracoronary adenosine injection to prevent microvascular 
reperfusion injury in patients with acute myocardial infarction 
undergoing percutaneous coronary intervention. Am. J. Cardiol. 
2011; 107 (8): 1131–1135.
43.  Niccoli G., Rigattieri S., De Vita M.R., Valgimigli M., Corvo P., 
Fabbiocchi F., Romagnoli E., De Caterina A.R., La Torre G., 
Lo Schiavo P., Tarantino F., Ferrari R., Tomai F., Olivares P., 
Cosentino N., D’Amario D., Leone A.M., Porto I., Burzotta F., 
Trani C., Crea F. Open-label, randomized, placebo-controlled 
evaluation of intracoronary adenosine or nitroprusside after thrombus aspiration during primary percutaneous coronary intervention 
for the prevention of microvascular obstruction in acute myocardial 
infarction: the REOPEN-AMI study (Intracoronary Nitroprusside Versus Adenosine in Acute Myocardial Infarction). JACC 
Cardiovasc Interv. 2013; 6 (6): 580–589.
44.  Quintana M., Hjemdahl P., Sollevi A., Valgimigli M., Corvo P., 
Fabbiocchi F., Romagnoli E., De Caterina A.R., La Torre G., 
Lo Schiavo P., Tarantino F., Ferrari R., Tomai F., Olivares P., 
Cosentino N., D’Amario D., Leone A.M., Porto I., Burzotta F., 
Trani C., Crea F. ATTACC investigators. Left ventricular function and cardiovascular events following adjuvant therapy with 
adenosine in acute myocardial infarction treated with thrombolysis, 
results of the ATTenuation by Adenosine of Cardiac Complications 
(ATTACC) study. Eur. J. Clin. Pharmacol. 2003; 59 (1): 1–9.
45.  Fokkema M.L., Vlaar P.J., Vogelzang M., Gu Y.L., Kampinga M.A., de Smet B.J., Jessurun G.A., Anthonio R.L., van den 
Heuvel A.F., Tan E.S., Zijlstra F. Effect of high-dose intracoronary 
adenosine administration during primary percutaneous coronary 
intervention in acute myocardial infarction: a randomized controlled trial. Circ. Cardiovasc. Interv. 2009; 2 (4): 323–329.
46.  Peart J.N., Gross E.R., Reichelt M.E., Hsu A., Headrick J.P., 
Gross G.J. Activation of kappa-opioid receptors at reperfusion 
affords cardioprotection in both rat and mouse hearts. Basic Res. 
Cardiol. 2008; 103 (5): 454–463.
47.  Bolli R., Triana J.F., Jeroudi M.O. Prolonged impairment of 
coronary vasodilation after reversible ischemia. Evidence for 
microvascular «stunning». Circ. Res. 1990; 67 (2): 332–343.

ВЕСТНИК РАМН /2014/ № 5–6

FOR CORRESPONDENCE
Maslov Leonid Nikolaevich, PhD, professor, Head of the Laboratory of Experimental Cardiology of Research Institute 
of Cardiology.
Address: 111, Kievskaya Street, Tomsk, RF, 634012, tel.: +7 (3822) 26-21-74, e-mail: Maslov@cardio-tomsk.ru
Mrochek Aleksandr Gennad’evich, PhD, professor, academician of the National Academy of Sciences of Belarus, Director 
of the Republic Research Centre “Cardiology”.
Address: 110, Rozy Lyuksemburg Street, Minsk, Belarus, 220036, tel.: +375 (17) 207-37-62, e-mail: a.mrochek@mail.by
Khaliulin Igor’ Germanovich, MD, research scientist of the Laboratory of Biochemistry of Bristol University.
Address: University Walk, Bristol, BS8 1TD UK, tel.: +44 (0) 117-331-21-20, e-mail: I.Khaliulin@bristol.ac.uk
Krylatov Andrei Vladimirovich, MD, senior research scientist of the Laboratory of Experimental Cardiology of Research Institute of Cardiology.
Address: 111, Kievskaya Street, Tomsk, RF, 634012, tel.: +7 (3822) 26-21-74, e-mail: Maslov@cardio-tomsk.ru
Portnichenko Alla Georgievna, MD, senior research scientist of the Department of General and Molecular Pathophysiology
of A.A. Bogomol’ts Institute of Physiology.
Address: 4, Bogomil’tsa Street, Kiev, Ukraine, 01024, tel.: +380 (44) 256-20-61, e-mail: port@serv.biph.kiev.ua
Chausskaya Eva, kandidat MD, research scientist of the Department of Development Biology and Cancer Research 
of nauchnyi sotrudnik otdela biologii razvitiya i issledovaniya raka fakul’teta meditsiny Evreiskogo universiteta Ierusalima
Address: Ierusalim, Izrail’, tel.: +972 (2) 675-83-39, e-mail: evchik@inbox.ru
Naryzhnaya Natal’ya Vladimirovna, kandidat meditsinskikh nauk, starshii nauchnyi sotrudnik laboratorii ekspe-rimental’noi 
kardiologii NII kardiologii
Address: 111, Kievskaya Street, Tomsk, RF, 634012, tel.: +7 (3822) 26-21-74, e-mail: natalynar@yandex.ru

48.  Desmet W., Bogaert J., Dubois C., Sinnaeve P., Adriaenssens T., 
Pappas C., Ganame J., Dymarkowski S., Janssens S., Belmans A., 
Van de Werf F. High-dose intracoronary adenosine for myocardial 
salvage in patients with acute ST-segment elevation myocardial 
infarction. Eur. Heart J. 2011; 32 (7): 867–877.
49.  Kopecky S.L., Aviles R.J., Bell M.R., Lobl J.K., Tipping D., 
Frommell G., Ramsey K., Holland A.E., Midei M., Jain A., 
Kellett M., Gibbons R.J. AmP579 Delivery for Myocardial Infarction REduction study. A randomized, double-blinded, placebocontrolled, dose-ranging study measuring the effect of an adenosine 
agonist on infarct size reduction in patients undergoing primary 
percutaneous transluminal coronary angioplasty: the ADMIRE 
(AmP579 Delivery for Myocardial Infarction REduction) study. 
Am. Heart J. 2003; 146 (1): 146–152.
50.  Smits G.J., McVey M., Cox B.F., Lobl J.K., Tipping D., Frommell G., Ramsey K., Holland A.E., Midei M., Jain A., Kellett M., 
Gibbons R.J. Cardioprotective effects of the novel adenosine 
A1/A2 receptor agonist AMP 579 in a porcine model of myocardial 
infarction. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1998; 286 (2): 611–618.
51.  Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. Opioid-induced cardioprotection 
occurs via glycogen synthase kinase beta inhibition during 
reperfusion in intact rat hearts. Circ. Res. 2004; 94 (7): 960–966.
52.  Chang W.L., Lee S.S., Su M.J. Attenuation of post-ischemia 
reperfusion injury by thaliporphine and morphine in rat hearts. 
J. Biomed. Sci. 2005; 12 (4): 611–619.
53.  Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. Diabetes abolishes morphineinduced cardioprotection via multiple pathways upstream 
of glycogen synthase kinase-3b. Diabetes. 2007; 56 (1): 127–136.
54.  Gross E.R., Hsu A.K., Gross G.J. GSK3b inhibition and KATP 
channel opening mediate acute opioid-induced cardioprotection at 
reperfusion. Basic Res. Cardiol. 2007; 102 (4): 341–349.
55.  Tsutsumi Y.M., Yokoyama T., Horikawa Y., Roth D.M., Patel H.H. 
Reactive oxygen species trigger ischemic and pharmacological 
postconditioning: in vivo and in vitro characterization. Life Sci. 
2007; 81 (15): 1223–1227.
56.  Forster K., Kuno A., Solenkova N., Felix S.B., Krieg T. The 
d-opioid receptor agonist DADLE at reperfusion protects the 

heart through activation of pro-survival kinases via EGF receptor 
transactivation. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2007; 293 (3): 
1604–1608.
57.  Chen Z., Li T., Zhang B. Morphine postconditioning protects 
against reperfusion injury in the isolated rat hearts. J. Surg. Res. 
2008; 145 (2): 287–294.
58.  Jang Y., Xi J., Wang H., Mueller R.A., Norfleet E.A., Xu Z. 
Postconditioning prevents reperfusion injury by activating δ-opioid 
receptors. Anesthesiology. 2008; 108 (2): 243–250.
59.  Kim J.H., Chun K.J., Park Y.H., Kim J., Kim J.S., Jang Y.H., Lee M.Y., 
Park J.H. Morphine-induced postconditioning modulates 
mitochondrial permeability transition pore opening via delta-1 
opioid receptors activation in isolated rat hearts. Korean 
J. Anesthesiol. 2011; 61 (1): 69–74.
60.  Gong Z.X., Ran K., Chang Y.T., Xu J.M. Effect of morphine 
postconditioning on myocardial ischemia-reperfusion injury in 
rabbits. J. Zhejiang Univ. Med. Sci. 2009; 38 (5): 521–524.
61.  Mourouzis I., Saranteas T., Perimenis P., Tesseromatis C., 
Kostopanagiotou G., Pantos C., Cokkinos D.V. Morphine 
administration at reperfusion fails to improve postischaemic cardiac 
function but limits myocardial injury probably via heat-shock protein 
27 phosphorylation. Eur. J. Anaesthesiol. 2009; 26 (7): 572–581.
62.  Huhn R., Heinen A., Weber N.C., Schlack W., Preckel B., Hollmann M.W. Ischaemic and morphine-induced post-conditioning: 
impact of mKCa channels. Brit. J. Anaesth. 2010; 105 (5): 589–595.
63.  Fuardo M., Lemoine S., Lo Coco C., Hanouz J.L., Massetti M. 
[D-Ala2,D-Leu5]-enkephalin (DADLE) and morphine-induced 
postconditioning by inhibition of mitochondrial permeability transition pore, in human myocardium. Exp. Biol. Med. (Maywood). 
2013; 238 (4): 426–432.
64.  Zhang R., Shen L., Xie Y., Gen L., Li X., Ji Q. Effect of morphineinduced postconditioning in corrections of tetralogy of Fallot. 
J. Cardiothorac. Surg. 2013; 8: 76.
65.  Metelitsa V.I. Spravochnik po klinicheskoi farmakologii serdechnososudistykh lekarstvennykh sredstv [Guide in Clinical Pharmacology 
of Cardiovascular Medicines]. Moscow, BINOM; St. Petersburg, 
Nevskii Dialekt, 2002. 926 p.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Gorbunov Aleksandr Sergeevich, kandidat meditsinskikh nauk, mladshii nauchnyi sotrudnik laboratorii eksperimental’noi 
kardiologii NII kardiologii
Address: 111, Kievskaya Street, Tomsk, RF, 634012, tel.: +7 (3822) 26-21-74, e-mail: barabator@sibmail.com
Tsibul’nikov Sergei Yur’evich, kandidat meditsinskikh nauk, mladshii nauchnyi sotrudnik laboratorii eksperimental’noi kardiologii NII kardiologii
Address: 111, Kievskaya Street, Tomsk, RF, 634012, tel.: +7 (3822) 26-21-74, e-mail: seregka2010@hotmail.com

A.L. Pukhalsky 1, G.V. Shmarina1, V.A. Alioshkin2

1 Research Centre for Medical Genetics, Moscow, Russian Federation
2 Gabrichevsky Institute of Epidemiology and Microbiology, Moscow, Russian Federation

Immune Dysfunction аnd Cognitive Deficit in Stress and Physiological 
Aging (Part I): Pathogenesis and Risk Factors

The concept of stressful cognitive dysfunction, which is under consideration in this review, allows picking out several therapeutic targets.
The brain, immune and endocrine systems being the principal adaptive systems in the body permanently share information both in the form of neural 
impulses and soluble mediators. The CNS differs from other organs due to several peculiarities that affect local immune surveillance. The brain cells 
secluded from the blood flow by a specialized blood-brain-barrier (BBB) can endogenously express pro- and anti-inflammatory cytokines without 
the intervention of the immune system. In normal brain the cytokine signaling rather contributes to exclusive brain function (e.g. long-term 
potentiation, synaptic plasticity, adult neurogenesis) than serves as immune communicator. The stress of different origin increases the serum 
cytokine levels and disrupts BBB. As a result peripheral cytokines penetrate into the brain where they begin to perform new functions. Mass intrusion
of biologically active peptides having a lot of specific targets alters the brain work that we can observe both in humans and in animal experiments. 
In addition owing to BBB disruption dendritic cells and T cells also penetrate into the brain where they take up a perivascular position. The changes 
observed in stressed subject may accumulate during repeated episodes of stress forming a picture typical of the aging brain. Moreover long-term 
stress as well as physiological aging result in hormonal and immunological disturbances including hypothalamic-pituitary-adrenal axis depletion, 
regulatory T-cell accumulation and dehydroepiandrosterone decrease.
Key words: stress, cognitive dysfunction, hypothalamic-pituitary-adrenal axis, glucocorticoids, cytokines, dehydroepiandrosterone, regulatory 
T-cells, dehydroepiandrosterone, inflammation.
(Vestnik Rossiiskoi Akademii Meditsinskikh Nauk — Annals of the Russian Academy of Medical Sciences. 2014; 5–6: 14–22)

А.Л. Пухальский 1, Г.В. Шмарина1, В.А. Алёшкин2

1 Медико-генетический научный центр, Москва, Российская Федерация
2 Московский НИИ эпидемиологии и микробиологии им. Г.Н. Габричевского, Российская Федерация

Иммунологические нарушения 
и когнитивный дефицит при стрессе 
и физиологическом старении. 
Часть I: патогенез и факторы риска

В обзоре рассматриваются иммунологические механизмы развития когнитивного дефицита при стрессе и физиологическом старении, 
а также предлагаются новые подходы к терапии подобных состояний. У млекопитающих сложный комплекс адаптационных механизмов 
представлен в виде триады, образованной центральной нервной, иммунной и эндокринной системой, которые постоянно обмениваются 
сигналами в виде нервных импульсов и растворимых медиаторов. Головной мозг, защищенный гематоэнцефалическим барьером (ГЭБ)
от проникновения потенциально опасных клеток и растворимых факторов, самостоятельно продуцирует цитокины, которые вместе 
с другими нейромедиаторами регулируют процессы обучения и формирования памяти, а также нейрогенез у взрослых особей. Стресс 
любого происхождения сопровождается ростом концентрации цитокинов в крови и повышением проницаемости ГЭБ. В результате 
циркулирующие в крови цитокины могут проникать в мозг, где начинают выполнять «неиммунологические» функции. Ослабление барьерной 
функции ГЭБ и развивающаяся нейровоспалительная реакция способствуют массовой миграции дендритных клеток и лимфоцитов 
из периваскулярного пространства в паренхиму мозга. Вторжение чуждых центральной нервной системе медиаторов и иммунных клеток 
вызывает развитие когнитивных расстройств как у человека, так и у экспериментальных животных. Повторные эпизоды стресса 
способствуют накоплению в головном мозге иммунных клеток, обусловливают необратимое изменение проницаемости ГЭБ, нарушают 
нейрогенез у взрослых особей в зубчатой извилине гиппокампа. Подобные неблагоприятные изменения протекают в головном мозге 
пожилых людей при нормальном физиологическом старении. Более того, длительном стрессе и при физиологическом старении возникают 
сходные иммунологические и гормональные нарушения, прежде всего гиперактивация и последующее истощение гипоталамо-гипофизарнонадпочечниковой оси, накопление избыточного количества регуляторных Т клеток, снижение продукции дегидроэпиандростерона.
Ключевые слова: стресс, когнитивный дефицит, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось, глюкокортикоиды, цитокины, регуляторные 
Т клетки, дегидроэпиандростерон, воспаление.
(Вестник РАМН. 2014; 5–6: 14–22)

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ ПАТОФИЗИОЛОГИИ