Вестник Роcсийской академии медицинских наук, 2013, № 1

В.Ф. Максимов1, И.М. Коростышевская1, А.Л. Маркель2, Е.Е. Филюшина1, Г.С. Якобсон1

1 НИИ физиологии Сибирского отделения РАМН, Новосибирск, Российская Федерация
2 Институт цитологии и генетики Сибирского отделения РАН, Новосибирск, Российская Федерация

Натрийуретические пептиды сердца 
и артериальная гипертензия: 
экспериментальное исследование

Особенности секреции сердечных натрийуретических пептидов изучали на модели гипертонической болезни у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией по ходу онтогенеза (линии НИСАГ). Ультраструктурные качественные и количественные 
исследования миокарда правого предсердия показали, что активность синтеза и секреции сердечных гормонов у крыс линии НИСАГ выше, 
чем у нормотензивных одновозрастных животных. Секреторная гиперактивность предсердных миоцитов у крыс линии НИСАГ на ранних 
этапах онтогенеза предшествует проявлению наследственной гипертензии. Натрийуретические пептиды служат гипотензивным контуром в регуляции гемодинамики на всех этапах онтогенеза и дополнительным к другим гормональным системам регуляторным звеном формирования гипертензии.
Ключевые слова: натрийуретические пептиды, сердце, гипертензия, эксперимент.

Введение

Несмотря на многолетние усилия клиницистов 
и исследователей, этиопатогенез эссенциальной артериальной гипертензии (АГ) в основных аспектах остается неизвестным, что существенно снижает эффективность борьбы с этим «бичом» современного общества. 
В общепринятой схеме ведущие факторы — генетическая предрасположенность и длительный психоэмоциональный стресс — вызывают каскад нейрогуморальных 
сдвигов, приводящих к повышению периферического 
сопротивления. Пока в этой концепции нет места новой 
антипрессорной системе натрийуретических пептидов. 
На то есть объективные причины: они были открыты только 30 лет назад, по поводу их физиологических эффектов и механизмов действия ведутся активные 
дискуссии, еще меньше ясности касательно их участия 
в патологических процессах.

Сердечные гормоны — небольшие пептиды с кольцевой структурой — получили название «натрийуретические» благодаря своей способности снижать артериальное 
давление (АД) и поддерживать водно-солевое равновесие 
путем стимуляции натрийуреза, диуреза и уменьшения 
периферического сопротивления [1]. Кроме того, было 
показано, что сердечные пептиды вызывают повышение проницаемости капилляров, расслабляют мускулатуру бронхов, увеличивают кровоток в почках и легких 
и благоприятно воздействуют на сердце, замедляя развитие гипертрофии миокарда и кардиосклероза [2]. 
В совокупности их основные и опосредованные эффекты 
сводятся к антагонизму с ренин-ангиотензин-альдостероновой системой.
Натрийуретические пептиды синтезируются в мышечных клетках предсердий, накапливаются в секреторных гранулах и выделяются в кровь при механическом 
растяжении полостей избыточным объемом или дав
АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

V.F. Maksimov1, I.M. Korostyshevskaya1, A.L. Markel2, E.E. Filyushina1, G.S. Jakobson1

1 State Research Institute of Physiology, Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences, Novosibirsk, 
Russian Federation
2 Institute of Cytology and Genetics, Siberian Branch of the Russian Academy of Sciences, Novosibirsk, Russian Federation

Cardiac natriuretic peptides and hypertension: experimental STUDY

The peculiarities of cardiac natriuretic peptide secretion have been investigated during ontogenesis using the hypertonic disease model in ISIAH rat 
line (with inherited stress induced arterial hypertension). The qualitative and quantitative ultrastructural investigations of right atrium myocardium 
revealed that the cardiac hormonal synthetic and secretory activities in ISIAH rats are higher as compared with normotensive even-aged rats from 
control group. Secretory hyperactivity of atrial myocytes in ISIAH rats during early ontogeny precedes the manifestations of hereditary hypertension. 
Natriuretic peptides present the hypotensive circuit of hemodynamic regulation during the whole ontogeny and the complementary chain in 
hypertension development.
Key words: cardiac natriuretic peptides, heart, hypertension, experiment.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

лением крови. Секрецию стимулируют также многочисленные воздействия, опосредованные растяжением 
предсердий: увеличение объема циркулирующей крови, 
АГ и солевые нагрузки, гипоксия, ишемия миокарда, 
сосудосуживающие гормоны и лекарственные средства.
Представляется логичным, что система натрийуретической регуляции должна быть задействована при развитии АГ и других нарушениях гемодинамики. Накопленные в клинической и экспериментальной практике 
факты подтверждают, что концентрация пептидов в крови значительно повышена при всех формах АГ и сердечной дисфункции. Однако причинно-следственные отношения остаются совершенно не ясными ввиду скудности 
знаний об этих пептидах в норме и при развитии патологии. До сих пор не разработаны точные, чувствительные и специфические способы определения содержания 
натрийуретических пептидов из-за их структурных, метаболических и физиологических особенностей. Пикомолярные концентрации усугубляют проблему: внутриклеточные механизмы синтеза, накопления и выведения 
гормонов изучены весьма поверхностно из-за методических трудностей их идентификации и визуализации [3]. 
Практически ничего не известно о функционировании 
натрийуретических гормонов на ранних этапах онтогенеза и в эмбриональном периоде, когда закладываются 
основы многих патологических состояний [4, 5]. Особенности становления эндокринной функции миокарда 
предсердий при генетической предрасположенности к АГ 
и повышенной стресс-чувствительности организма представляют особый интерес и для фундаментальной науки, 
и для клинической практики. Для решения подобных 
задач во всем мире давно и достаточно эффективно используют экспериментальные модели.
Цель исследования: оценить особенности секреции 
натрийуретических пептидов в предсердиях в ходе онтогенеза и обосновать их участие в развитии и поддержании 
АГ на модели гипертонической болезни у крыс.

Материалы и методы

Крыс линии НИСАГ (ISIAH) с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией [6] 
и линии ВАГ (WAG, нормотензивный контроль) содержали в стандартных условиях вивария с водой и пищей без ограничения. Ультраструктуру миокарда правого 
предсердия изучали у эмбрионов на 18-е сут развития, 
у крысят — на 12-е и 21-е сут после рождения, у самцов — 
на 6-м мес жизни. У половозрелых животных измеряли 
систолическое базальное АД сфигмографическим методом на хвосте (tail-cuff method) на фоне кратковременного 
эфирного рауш-наркоза, что позволило минимизировать 
влияние психического стресса, связанного с процедурой измерения. Животных умерщвляли под эфирным 
наркозом гильотинированием согласно «Правилам 
проведения работ с использованием экспериментальных животных» и директиве Европейского Сообщества 
(86/609/ЕС).
Для электронно-микроскопического исследования 
правое предсердие (от 5–6 животных в каждой группе) 
фиксировали в растворе 2,5% глутарового альдегида 
и 2% параформа, дофиксировали в 1,5% растворе OsO4, 
заливали в смесь эпона с аралдитом. Ультратонкие срезы 
контрастировали уранилацетатом и цитратом свинца, 
просматривали под электронным микроскопом «JEM1400» (Jeol, Япония), фотографировали камерой «Veleta 4 
Mpxl» (Olympus, Япония). В пакете «iTEM 5.1» (Olympus, 

Япония) измеряли кардиомиоциты в области ядра и диаметры секреторных гранул в них. Не менее чем на 15 случайных полях зрения каждого образца при увеличении 
×10 000 с помощью квадратной тестовой решетки с шагом 
1 мкм определяли относительные объемы органоидов 
в цитоплазме кардиомиоцитов, подсчитывали численную 
плотность секреторных гранул.
Статистическую обработку вариационных рядов 
и проверку их на нормальность распределения проводили 
в пакете программ Statistica 6.0. Результаты представлены 
в виде среднего и ошибки среднего (M ± m). Достоверность различий с контролем определяли при помощи 
t-критерия Стьюдента для p <0,05.

Результаты

Ультраструктурное исследование миокарда правого 
предсердия у 6-месячных крыс-гипертоников показало, 
что в цитоплазме многих кардиомиоцитов накапливается огромное число секреторных гранул, содержащих 
натрийуретические пептиды. В некоторых клетках они 
образуют крупные скопления возле ядра, располагаются между миофибриллами и на периферии клетки. 
Их число на срезе клетки может достигать нескольких 
сотен (рис. 1). Такие клетки удобнее определять как миоэндокринные, в отличие от сократительных, в срезе которых попадаются единичные гранулы, или же они вовсе
отсутствуют.
Количественное ультраструктурное исследование 
продемонстрировало, что миоэндокринные клетки гипертензивных животных значительно крупнее (диаметр 
в зоне ядра 11,8±0,40 мкм против 7,8±0,11 мкм в контроле). В их цитоплазме достоверно больший объем занимают органоиды, отвечающие за секреторный процесс, 
в первую очередь комплекс Гольджи, где формируются 
гранулы с запасами пептидов. При одинаковом размере 
гранул (252–255 нм в диаметре) их суммарный объем 

Рис. 1. Многочисленные крупные секреторные гранулы в миоэндокринной клетке правого предсердия у 6-месячной крысы 
с наследственной индуцированной стрессом артериальной 
гипертензией. Электронограмма. Масштаб 2 мкм.

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 1

у гипертензивных животных намного превышает таковой у одновозрастных животных из контрольной группы 
(рис. 2).
Для удобства анализа было выделено 3 основные морфологические формы гранул: формирующиеся, зрелые 
и растворяющиеся. Секреторные гранулы, представляющие собой на срезах округлые тельца с электронно-плотной сердцевиной, окруженной одинарной мембраной, 
принято обозначать как зрелые формы. Гранулы, имеющие сердцевину неравномерной и сниженной плотности 
без четкой ограничительной мембраны, края которых 
на срезе выглядели размытыми и неровными, относили к растворяющимся формам. Мелкие гранулы с четким светлым ободком под мембраной, располагающиеся 
в зоне Гольджи, считали формирующимися (рис. 3). Такая классификация достаточно информативна и успешно используется в морфологических исследованиях 
подобного рода.

При помощи указанного методического приема удалось доказать, что клетки гипертензивных животных 
отличаются от таковых в контрольной группе не только 
по числу, но и по качественному составу гранул. Если 
у нормотензивных крыс преобладают зрелые формы, 
то у крыс линии НИСАГ достоверно больше формирующихся и растворяющихся разновидностей (рис. 4). Число 
зрелых гранул отражает объем секреторного депо как 
баланс между синтезом и выделением. Этот баланс у крыс 
с гипертонией явно нарушен. Наличие большой доли 
(52%) растворяющихся гранул в общем внутриклеточном пуле у гипертензивных животных можно интерпретировать как острую реакцию секреторного аппарата 
на внешние стимулы: повышенную стресс-чувствительность на манипуляции, связанные с проведением 
эксперимента (перемещение в другое помещение, взвешивание, наркоз и др.).
У крысят гипертензивной линии на 1-м мес жизни 
в период молочного вскармливания, когда АД еще не 
повышено, предсердные миоциты уже гипертрофированы, причем значительно (на 12-е сут жизни средний 
диаметр составил 7,3±0,1 против 6,0±0,09 мкм в группе 
контроля). В них уже имеются все достоверные морфологические признаки гиперактивного синтеза и секреции натрийуретических пептидов. Секреторный аппарат 
у них развит намного сильнее, чем у одновозрастного 
контроля, причем с разницей по относительному объему 
в 2–2,5 раза, т.е. значительно нагляднее, чем у взрослых 
животных с высоким давлением (в 1,5 раза) (см. рис. 2). 
По мере роста крысят на 1-м мес жизни в миоэндокринных клетках наблюдается определенная динамика в соотношении гранул разного типа. К 21-м сут постнатальной 
жизни, когда детеныши переходят на самостоятельное питание, секреторные гранулы у крысят НИСАГ по размеру 
сравнимы с таковыми у взрослых крыс-гипертоников 
и значительно крупнее, чем у одновозрастных животных из группы контроля (средний диаметр — 251±3,2 
и 227±3,0 нм, соответственно). Их число в клетке превышает контрольное в 2 раза при значительном преобладании зрелых и растворяющихся форм (см. рис. 4). 
Эти качественные и количественные характеристики секреторного процесса сближают их с таковыми в миоэндокринных клетках у взрослых гипертензивных животных. 
У маленьких крысят на 12-е сут постнатальной жизни, 
когда только прорезываются глаза, гранулы мелкие (диаметр 211±4,4 против 229±5,9 нм в контроле), но их почти 

0
1
2
3
4
5
6
7
8

ВАГ 
НИСАГ 
ВАГ 
НИСАГ 
ВАГ 
НИСАГ 
ВАГ 
НИСАГ

6 мес
21 день
12 дней           Эмбрион

Комплекс Гольджи
Гранулы

Рис. 2. Объемная доля (%) секреторных гранул и комплекса 
Гольджи в миоэндокринных клетках предсердий у крыс в онтогенезе.

Рис. 3. Разнообразие секреторных гранул в миоэндокринных клетках правого предсердия у крыс. Электронограмма. 
Масштаб 1 мкм.
Примечание. 1 — формирующиеся, 2 — зрелые, 3 — растворяющиеся формы.

1

2

3

0

100

200

300

400

500

600

ВАГ НИСАГ ВАГ НИСАГ ВАГ НИСАГ ВАГ НИСАГ

6 мес
21-е сутки
12-е сутки    Эмбрион

Формирующиеся
Зрелые
Растворяющиеся

Рис. 4. Численная плотность (на 1000 мкм2) и состав секреторных 
гранул в миоэндокринных клетках предсердий у крыс в онтогенезе.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

в 4 раза больше при приблизительно равном соотношении формирующихся, зрелых и растворяющихся форм.
В миоэндокринных клетках 18-суточных эмбрионов 
были обнаружены очень высокие показатели объемной 
доли многочисленных секреторных гранул всех типов 
и комплексов Гольджи (рис. 2, 5). Анализ показал, 
что у эмбрионов НИСАГ гранулы мельче (диаметр 
143±1,9 против 180±2,3 нм в контроле), зато число гранул в 1,5 раза больше, чем в контроле, и почти 
1/2 (44%) из них составляют формирующиеся (см. рис. 4). 
У одновозрастных эмбрионов контрольной линии 
ВАГ в составе гранул 1/2 зрелых и приблизительно 
по 1/4 формирующихся и растворяющихся разновидностей (см. рис. 4). Отметим, что баланс синтеза и выделения секрета у 18-суточных эмбрионов линии НИСАГ нарушен в пользу активного формирования гранул, 
что сближает их с клетками 12-суточных крысят, но категорически отличает от взрослых крыс-гипертоников 
с сильным преобладанием процессов выделения накопленного продукта (см. рис. 4). Можно заключить, 
что у крыс гипертензивной и стресс-чувствительной 
линии на самых ранних стадиях онтогенеза имеется 
повышенная потребность в натрийуретических пептидах, поэтому они активно синтезируются и выделяются 
в кровь. Это может быть вызвано генетически запрограммированными особенностями развития, но нельзя 
исключить и воздействия внешних факторов на эмбрион 
(высокое давление и гормональные дисбалансы беременной крысы) и на крысят при молочном вскармливании 
(повышенная стресс-чувствительность кормящих самок 
линии НИСАГ).

Обсуждение

Линия крыс НИСАГ была выведена как модель гипертонической болезни в Институте цитологии и генетики 
СО РАН на основе аутбредной линии Вистар. Базальное 
АД у взрослых самцов этой линии колеблется в среднем 
на уровне 180 мм рт.ст., а в условиях эмоционального 
стресса достигает 220 м рт.ст. (рис. 6). Стойкое достоверное повышение АД у крыс этой линии регистрируется 
на 2-м мес жизни и сопровождается изменениями гипофизарно-надпочечниковой, ренин-ангиотензин-альдостероновой и инсулин-адреналовой системы, а также развитием соответствующих структурных изменений 
в органах [7]. У 6-месячных крыс на фоне высокого АД 
в левом желудочке сердца развиваются соответствующие морфологические изменения: кардиомегалия, гипертрофия кардиомиоцитов, кардиосклероз, утолщение 
стенок и уменьшение просвета коронарных артерий по 
сравнению с таковыми у одновозрастных нормотензивных крыс. Это свидетельствует об адекватности модели 
и на внутриорганном уровне. Следует отметить, что признаки гипертрофии левого желудочка и все остальные 
изменения в нем также появляются на 2-м мес жизни, 
когда генетически закрепленная гиперчувствительность 
к стрессу выражается в стойком повышении АД. В более 
раннем возрасте (на 21-й день жизни) при еще нормальном АД большинство показателей не отличаются или 
даже отстают от таковых у одновозрастных животных 
группы контроля [8]. Это говорит о том, что структурные 
изменения миокарда левого желудочка у взрослых крыс 
являются ответной компенсаторной реакцией на гемодинамические нарушения, обусловленные повышением 
периферического сопротивления.

Продемонстрированная в работе усиленная экспрессия натрийуретических пептидов в предсердиях взрослых 
гипертензивных крыс НИСАГ — факт малопонятный, 
но не уникальный. В литературе подобные наблюдения 
зафиксированы у спонтанно гипертензивных крыс линии 
SHR, у SHR-SP с экспериментальной злокачественной 
гипертензией, у крыс с реноваскулярной гипертензией, с сердечной декомпенсацией после аортокавального 
шунтирования [9]. Известно также, что и у больных 
с сердечно-сосудистой патологией концентрация сердечных гормонов в крови значительно повышена, что может 

Рис. 5. Многочисленные секреторные гранулы в миоэндокринных клетках правого предсердия у эмбриона крысы с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией (линии НИСАГ) на 18-е сут развития. Электронограмма. 
Масштаб 1 мкм.

100

110

120

130

140

150

160

170

180

190

200

1 
2 
3 
4 
5 
6

ВАГ
НИСАГ

Месяц

Рис. 6. Динамика базального артериального давления (мм рт.ст.) 
у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией (линии НИСАГ) и нормотензивных одновозрастных животных (ВАГ) в онтогенезе и повышение его 
при стрессе.

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 1

служить важным диагностическим и прогностическим 
критерием [10, 11].
Однако если внимательно анализировать представленный материал, должно возникнуть естественное недоумение. Если сердечные натрийуретические пептиды оказывают столь благотворное антигипертензивное 
и органосохраняющее действие на сердце, почки, гемодинамику и другие системы, то логично предположить, 
что при АГ именно это звено должно быть подавлено, 
а прессорная регуляция усилена. Однако в реальности 
картина другая. Почему у наших животных на фоне 
высокой миоэндокринной активности давление с возрастом неуклонно повышается, они хуже размножаются 
и рано гибнут? Почему у больных со злокачественной 
гипертонией концентрация гормонов в крови зашкаливает, а они страдают от отеков? Исследователи безуспешно пытаются найти объяснение «гормональному 
парадоксу»: почему при патологии натрийуретических 
пептидов много, а эффекта нет. Объяснение этому пока 
не найдено. Высказывают предположение о том, что происходит снижение чувствительности почек и уменьшение 
числа специфических рецепторов к гормону, следствием 
чего является задержка воды, и развивается т.н. неэффективная компенсация [12]. По мнению других авторов 
[13], «эндокринный парадокс» связан с недостаточностью 
внутриклеточного созревания (процессинга) прогормона 
в гормон.
Большое число исследований было проведено с целью использования показателей содержания сердечных пептидов в крови для прогнозирования смертности 
и/или выживаемости больных с сердечной патологией. 
Накопленный клинический опыт показал, что больные 
с сердечной недостаточностью хорошо отвечают на внутривенное введение синтетических гормонов. К сожалению, разработанный препарат на основе натрийуретических пептидов Nesiritide/Natrecor (SCIOS, Sunnyvale, CA, 
USA) пока обладает достаточно серьезными побочными 
эффектами [14].
В настоящем исследовании была сделана попытка 
обосновать тезис, что наличие натрийуретической секреции в предсердных кардиомиоцитах кардинальным образом отличает их от миокарда желудочков по отношению 
к гипертензии: их изменения предшествуют, а не следуют 
за повышением АД. Попытка объяснить гиперфункцию 
натрийуретической системы как неэффективную компенсаторную реакцию на высокое АД не согласуется 
с данными, полученными нами при изучении ранних 
этапов онтогенеза.
Показано, что у эмбрионов и у крысят линии НИСАГ 
на 1-м мес жизни, когда давление еще не повышено, 
в предсердных миоцитах уже имеются достоверные морфологические признаки гиперактивного синтеза и секреции натрийуретических пептидов. У одновозрастного 
контроля мы обнаружили меньшее число и более сбалансированный по составу гранулярный пул на всем протяжении раннего онтогенеза. Кроме того, у 12-суточных 
крысят гипертензивной линии уже имеются признаки 
гипертрофии миоэндокринных клеток, что принципиально отличает их от сократительных миоцитов левого 
желудочка.
Тщательный анализ числа и состава секреторных гранул миоэндокринных клеток на этапах онтогенеза у крыс 
линии НИСАГ позволил установить, что в период между 
12-м и 21-м днем жизни крысят происходит изменение 
характера секреторного процесса в клетках. У эмбрионов и маленьких крысят гранул много, они мелкие, и 
преобладают формирующиеся формы. У более зрелых 

крысят и взрослых крыс с высоким АД гранулы крупные, 
и подавляющее большинство из них — зрелые и растворяющиеся формы. Другими словами, на 3-й нед жизни 
у крыс линии НИСАГ происходит изменение характера 
секреции натрийуретических пептидов: условно говоря, 
с «транзитного» базального на «накопительный» регулируемый тип секреции [15]. С одной стороны, это может быть стадией перехода от «эффективной» адаптации 
к «неэффективной» компенсации, которая предшествует 
фенотипическому проявлению генетически запрограммированных нарушений в виде стойкой гипертензии. 
С другой — подтверждает хорошо известный тезис о том, 
что «корни» многих сердечно-сосудистых заболеваний 
нужно искать в эмбриогенезе и/или в раннем детстве.
Существуют лишь разрозненные указания на то, что 
в ответ на те же, что и у взрослых особей, стимулы, 
у эмбрионов концентрация пептидов в крови повышается, и они демонстрируют аналогичные физиологические 
эффекты. Разница состоит в том, что у эмбрионов существенный вклад в секрецию вносят еще и желудочки, 
а сами пептиды оказывают выраженное местное влияние 
на рост миоцитов и сердца в целом. Кроме того, они, 
расширяя сосуды плаценты, влияют на кровоснабжение 
плода [16].
Следует учесть, что у эмбрионов обеих изученных линий в миокарде предсердий встречались клетки на разных 
стадиях дифференцировки. Секреторные гранулы обнаруживали преимущественно в миоцитах со средним диаметром около 6 мкм, содержанием миофибрилл 36–37%, 
митохондрий — 17–19% и гликогена — 22–23%. Такая 
внутриклеточная композиция свидетельствует о незавершенности морфогенеза миокарда предсердий на этой 
стадии эмбриогенеза. Установленное высокое содержание секрета в этих миоэндокринных клетках (см. рис. 2) 
может не вполне соответствовать содержанию пептидов в крови эмбрионов, поскольку число таких клеток 
в миокарде на данной стадии онтогенеза доподлинно 
неизвестно. После завершения дифференцировки в постнатальном периоде секреторная активность клеток лучше 
отражает уровень пептидов в крови.
Из вышесказанного следует, что отношение к сердцу 
как к механическому насосу следует применять, в первую 
очередь, к «рабочему» миокарду желудочков, а предсердия рассматривать как одно из звеньев регуляции гемодинамики на всех этапах онтогенеза.

Заключение

Активность синтеза и секреции натрийуретических 
пептидов в предсердиях у крыс с наследственной индуцированной стрессом артериальной гипертензией (НИСАГ) 
выше, чем у нормотензивных одновозрастных животных. 
Наиболее существенная разница наблюдается на ранних 
этапах онтогенеза, когда наследственная патология (гипертензия) еще не проявляется.
Секреторная гиперактивность предсердных миоцитов у крыс линии НИСАГ на ранних этапах онтогенеза 
предшествует проявлению наследственной гипертензии 
и участвует в ее развитии, а изменения миокарда желудочков отражают компенсаторную реакцию на повышение сосудистого сопротивления и артериального 
давления.
Натрийуретические пептиды — гипотензивный контур в регуляции гемодинамики на всех этапах онтогенеза 
и дополнительное к другим гормональным системам регуляторное звено формирования гипертензии.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

FOR CORRESPONDENCE
Jacobson Gregory Semenovich, Academician of the Russian Academy of Medical Science, Сhief Research Scientist of Research 
Institute of Physiology Siberian Branch of the Russian Academy of Medical Sciences 
Address: 630117, Novosibirsk, Timakov st. 4, tel.: (383) 334-89-61; е-mail: jakobsongs@ngs.ru
Maximov Valery Fedorovich, PhD, Chief Research Scientist of Research Institute of Physiology Siberian Branch of the Russian 
Academy of Medical Sciences 
Address: 630117, Moscow, Timakov st., 4, tel.: (383) 334-89-70; е-mail: kor@physiol.ru
Korostishevskaya Irina Markovna, PhD, Leading Research Scientist of Research Institute of Physiology Siberian Branch of the 
Russian Academy of Medical Sciences 
Address: 630117, Moscow, Timakov st., 4, tel.: (383) 334-89-70; е-mail: kor@physiol.ru
Filyushina Elena Evgen'evna, PhD, Leading Research Scientist of Research Institute of Physiology Siberian Branch of the 
Russian Academy of Medical Sciences 
Address: 630117, Moscow, Timakov st. 4, tel.: (383) 334-89-61; е-mail: eefil@physiol.ru
Markel Arkadii L'vovich, D.Biol.Sc., Chief Research Scientist of Institute of Cytology and Genetics Siberian Branch of the 
Russian Academy of Medical Sciences 
Address: 630090, Novosibirsk, Lavrentiev avenue, 10, tel.: (383) 363-49-35; е-mail: markel@bionet.nsc.ru

1.  de Bold A.J., Bruneau B.G., de Bold M.L. Mechanical and neuroendocrine regulation of the endocrine heart. Cardiovasc. Res. 1996; 
31: 7–18.
2.  D`Souza S.P., Davis M., Baxter G.F. Autocrine and paracrine 
actions of natriuretic peptides in the heart. Pharmacol. Ther. 2004; 
101 (2): 113–129.
3.  Clerico A., Ry S.D, Giannessi D. Measurement of cardiac natriuretic 
hormones (atrial natriuretic peptide, brain natriuretic peptide, and 
related peptides) in clinical practice: the need for a new generation of 
immunoassay methods. Clin. Chemistry. 2000; 46: 1529–1534.
4. Maksimov V.F., Korostyshevskaya I.M. Ross. fiziol. zhurn. im. 
I.M. Sechenova — I.M. Sechenov Physiological Journal. 2011; 
97 (3): 263–275.
5. Korostyshevskaya I.M., Maksimov V.F. Ontogenez — Ontogeny. 
2012; 43 (3): 217–228.
6. Markel' A.L. Izv. AN SSSR. Ser. biol. — Biology Bulletin of the Academy of Sciences of the USSR. 1985; 3: 466–469.
7. Maslova L.N., Shishkina G.N., Bulygina V.V. et al. Ross. fiziol. 
zhurn. im. I.M. Sechenova — I.M. Sechenov Physiological Journal. 
1996; 82 (4): 30–38.
8. Shmerling M.D., Buzueva I.I., Korostyshevskaya I.M. et al. Morfologiya — Morphology. 2005; 128 (4): 85–90.
9.  Kawakami H., Okayama H., Hamada M. et al. Alteration of 
atrial natriuretic peptide and brain natriuretic peptide gene 

expression associated with progression and regression of cardiac hypertrophy in renovascular hypertensive rats. Clin. Sci. 1996; 
90: 197–204.
10.  Clerico A., Emdin M. Diagnostic accuracy and prognostic relevance of the measurement of cardiac natriuretic peptides: a rewien. 
Clin. Chem. 2004; 50: 33–50.
11.  Goetze J.P. Biosynthesis of cardiac natriuretic peptides. Results 
Probl. Cell Differ. 2010; 50: 97–120.
12.  Qing G., Garcia R. Characterisation of plasma and tissue atrial 
natriuretic factor during development of moderate high output heart 
failure in the rat. Cardiovasc. Res. 1993; 27 (3): 464–470.
13.  Goetze J.P., Kastrup J., Rehfeld J.F. The paradox of increased 
natriuretic hormones in congestive heart failure patients: does 
the endocrine heart also fail in heart failure? Eur. Heart. J. 2003; 
24: 1471–1472.
14.  Vesely D.L. Discovery of new cardiovascular hormones for the 
treatment of congestive heart failure. Cardiovasc. Hematol. Disord. 
Targets. 2007; 7 (1): 47–62.
15.  Ogawa T., Vatta M., Bruneau B.G. et al. Characterization of natriuretic peptide production by adult heart atria. Am. J. Physiol. Heart. 
Circ. Physiol. 1999; 276 (Issue 6): 1977–1986.
16. Cameron V.A., Ellmers L.J. Minireview: natriuretic peptides during 
development of the fetal heart and circulation. Endocrinology. 2003; 
144 (6): 2191–2194.

REFERENCES

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

Л.Н. Маслов1, А.Г. Мрочек2, И.Г. Халиулин3, Л. Хануш4, Ж.-М. Пей5, И. Жанг6

1 НИИ кардиологии СО РАМН, Томск, Российская Федерация
2 Республиканский научно-практический центр «Кардиология», Минск, Республика Беларусь
3 Университет Бристоля, Великобритания
4 Институт исследования лекарств, Еврейский университет Иерусалима, Израиль
5 Четвертый военно-медицинский университет, Ксиань, провинция Шаанкси, Китай
6 Медицинский университет Хебея, Шиджиажуанг, провинция Хебей, Китай 

Адаптивный феномен ишемического 
посткондиционирования сердца. 
Перспективы клинического применения

Анализ экспериментальных данных свидетельствует о том, что старение и метаболический синдром могут быть серьезными препятствиями для реализации кардиопротекторного эффекта посткондиционирования. Умеренная гиперхолестеринемия, постинфарктный кардиосклероз и гипертрофия сердца не устраняют защитный эффект посткондиционирования у экспериментальных животных. Вопрос о том, влияют 
ли экспериментальный сахарный диабет и артериальная гипертензия на эффективность посткондиционирования, является предметом 
дискуссии. Клинические исследования свидетельствуют о кардиопротекторном действии посткондиционирования у больных острым инфарктом миокарда и кардиохирургических пациентов. Вместе с тем остается неясным, в какие сроки после появления коронарной окклюзии 
посткондиционирование оказывает кардиопротекторный эффект. Также остается неизвестным, как влияют старение, сахарный диабет, 
метаболический синдром, артериальная гипертензия, гипертрофия миокарда, постинфарктное ремоделирование сердца на эффективность 
посткондиционирования в клинической практике. Требуются дальнейшие клинические исследования, направленные на разработку фармакологических подходов к профилактике реперфузионных повреждений сердца.
Ключевые слова: сердце, ишемия, реперфузия, острый инфаркт миокарда, кардиохирургические вмешательства.

Введение

Феноменом ишемического посткондиционирования принято называть повышение толерантности сердца 
к действию длительной ишемии и реперфузии с помощью нескольких циклов кратковременной реперфузии 

и ишемии во время возобновления коронарного кровоснабжения [1]. Мы полагаем, что посткондиционирование 
можно рассматривать как пример срочной адаптации 
сердца к ишемии–реперфузии. С общей информацией 
о сути феномена можно ознакомиться в соответствующих 
обзорных и оригинальных статьях [1–8]. В экспери
L.N. Maslov1, A.G. Mrochek2, I. Khaliulin3, L. Hanus4, J.-M. Pei5, Y. Zhang6 

1 Federal State Budgetary Institution «Research Institute for Cardiology» of Siberian Branch under the Russian Academy 
of Medical Sciences, Tomsk, Russia
 2 Republic Scientific-Practical Center «Cardiology», Minsk, Belarus
 3 University of Bristol, Bristol, UK
 4 Institute for Drug Research, Faculty of Medicine, Hebrew University of Jerusalem, Israel 
5 Fourth Military Medical University, Xi’an, Shaanxi Province, China
 6 Hebei Medical University, Shijiazhuang, China 

Adaptive phenomenon of ischemic postconditioning of the heart. 
Perspectives of clinical use

Analysis of experimental data indicates that aging, metabolic syndrome may be serious obstacle against realization of cardioprotective effect 
of postconditioning. The moderate hypercholesterolemia, postinfarction cardiosclerosis and cardiac hypertrophy do not abolish protective effect 
of postconditioning in experimental animals. The issue whether diabetes mellitus and arterial hypertension affect an efficacy of postconditioning 
is a subject of discussion. Clinical investigations testify on cardioprotective impact of postconditioning in patients with acute myocardial infarction 
and cardiosurgery patients. At the same time, it is remained unclear when after coronary artery occlusion postconditioning exhibits cardioprotective 
effect. It is remained unknown how do affect aging, diabetes mellitus, metabolic syndrome, arterial hypertension, myocardial hypertrophy, cardiac 
postinfarction remodeling and efficacy postconditioning in clinical praxis. It is required a further clinical investigations turning the development 
pharmacological approaches to prophylaxis of reperfusion injury of the heart.
Key words: heart, ischemia, reperfusion, acute myocardial infarction, cardiosurgery intervention.

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

ментальных исследованиях феномен посткондиционирования обычно воспроизводят на здоровых животных. 
В реальной клинической ситуации чаще приходится 
иметь дело с пожилыми пациентами, у которых имеют 
место атеросклероз, дислипидемия, артериальная гипертензия, сахарный диабет. Вопрос о том, насколько посткондиционирование будет эффективно у этих больных, 
в настоящее время является предметом дискуссии.
В данном обзоре мы анализируем литературные источники, посвященные особенностям посткондиционирования у старых лабораторных животных, у особей 
с артериальной гипертензией, экспериментальным сахарным диабетом, дислипидемией, гипертрофией миокарда, постинфарктным кардиосклерозом. Кроме того, мы 
проанализировали результаты клинических наблюдений, 
посвященных посткондиционированию сердца. В отдельный раздел выделены результаты клинических испытаний аденозина и циклоспорина, способных имитировать 
посткондиционирование сердца.

Данные экспериментальных исследований

Возраст. Известно, что средний возраст пациентов 
с острым инфарктом миокарда (ОИМ), по данным некоторых многоцентровых исследований, составляет 58–60 лет 
[9, 10], поэтому вопрос о том, как сказывается старение 
на эффективности посткондиционирования, актуален 
для современной кардиологии. В 2008 г. американские 
физиологи опубликовали результаты своих экспериментов на изолированных перфузируемых сердцах взрослых 
(3–4 мес) и старых (20–24 мес) мышей, которые подвергали воздействию ишемии–реперфузии [11]. Оказалось, 
что инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования удается воспроизвести только на сердцах взрослых животных. Отсутствие кардиопротекторного эффекта 
у старых особей исследователи связывают с нарушением 
фосфорилирования (активации) ERK1/2 (extracellularsignal regulated kinase), которая играет важную роль в сигнальном механизме посткондиционирования [2–4, 6–8]. 
Однако, как полагают авторы [11], решающую роль в исчезновении феномена посткондиционирования у старых 
животных играет усиление экспрессии кардиомиоцитами 
MKP-1 (mitogen-activated protein kinase-phosphatase-1), 
которая катализирует дефосфорилирование белков. Действительно, добавление в перфузат ортованадата натрия, 
являющегося ингибитором MKP-1, восстанавливает инфаркт-лимитирущий эффект посткондиционирования 
в экспериментах на сердцах старых особей [11].
В 2008 г. группа проф. R.A. Kloner [12] в опытах на 
молодых (3–4 мес) и старых (24–25 мес) крысах показала, 
что посткондиционирование оказывает антиаритмический эффект. В 2008 г. физиологи из Германии [13] опубликовали результаты своих опытов на мышах, у которых 
вызывали коронароокклюзию (30 мин) и реперфузию 
(2 ч). Для посткондиционирования использовали 2 протокола: 1) 3 цикла реперфузии (10 с) и ишемии (10 с); 
2) 5 циклов реперфузии (5 с) и ишемии (5 с). Опыты проводили на молодых (3 мес) и старых (>13 мес) животных. 
У молодых животных инфаркт-лимитирующий эффект 
посткондиционирования удалось воспроизвести при использовании обоих протоколов, а у старых мышей — 
только при применении второго. Авторы предположили, 
что различия между старыми и молодыми животными 
могут быть связаны с особенностями фосфорилирования 
(активации) транскрипционного фактора STAT3 (signal 
transducer and activator of transcription 3). Последний, 

как показано в недавних работах [14], может взаимодействовать не только с ДНК, но и с МРТ-порой 
(mitochondrial permeability transition pore), открытие которой вызывает гибель кардиомиоцитов в результате некроза и апоптоза [15]. У молодых животных при использовании первого протокола отмечалось увеличение 
количества фосфорилированного STAT3, а у старых мышей подобного эффекта отмечено не было. Ингибитор 
JAK2 (Janus kinase 2) у молодых особей блокировал адаптивное фосфорилирование STAT3 и устранял инфарктлимитирующий эффект посткондиционирования [14]. 
Кардиопротекторный эффект срочной адаптации не удалось зафиксировать у трансгенных мышей с делецией 
гена, кодирующего STAT3. На основании полученных 
данных авторы заключили, что снижение эффективности 
ишемического посткондиционирования связано с нарушением адаптационного фосфорилирования STAT3 [14].
В 2011 г. S.J. Somers и соавт. [16], выполняя эксперименты на изолированных сердцах взрослых (4 мес) и старых (5 мес) животных, показали, что кардиопротекторный 
эффект посткондиционирования сохраняется в обеих 
группах. Кроме того, они установили, что защитный эффект посткондиционирования не удается обнаружить на 
изолированных сердцах животных, нокаутированных по 
гену STAT3, что согласуется с данными немецких коллег. Вместе с тем обращает на себя внимание тот факт, 
что S.J. Somers и соавт. [16] старыми называли мышей 
в возрасте 5 мес, тогда как другие авторы считают старыми животных в возрасте 13 [13] или 20 мес [11]. 
Следовательно, нет оснований рассматривать эксперименты S.J. Somers и соавт. [16] как опыты, выполненные 
на старых особях.
Таким образом, в 2 работах было показано, что старение ведет к исчезновению кардиопротекторного эффекта 
ишемического посткондиционирования. Публикации, 
которые опровергали эту точку зрения, отсутствуют. Считается, что исчезновение инфаркт-лимитирующего эффекта срочной адаптации сердца связано с нарушением 
фосфорилирования STAT3 (или усилением дефосфорилирования этого белка) и повышением уровня экспрессии MKP-1. Тот факт, что антиаритмический эффект 
посткондиционирования сохраняется у старых животных, может свидетельствовать о том, что триггерный 
и сигнальный механизмы кардиопротекторного и антиаритмического эффекта посткондиционирования могут 
различаться.
Гиперхолестеринемия. В 2006 г. греческие кардиологи 
попытались оценить эффективность посткондиционирования у кроликов с гиперхолестеринемией [17]. Часть 
животных находилась на диете, обогащенной холестерином, в течение 6 нед, что обеспечивало увеличение 
содержания холестерина в сыворотке крови в 15 раз. 
У кроликов моделировали коронароокклюзию (30 мин) 
и реперфузию (3 ч). Авторы установили, что посткондиционирование оказывает инфаркт-лимитирующий эффект только у особей с нормальным уровнем холестерина. 
Эти данные были подтверждены в более поздней работе 
того же авторского коллектива [18].
В 2007 г. M. Donato и соавт. [19] опубликовали результаты своих экспериментов на изолированных перфузируемых сердцах обычных кроликов и животных, находившихся на гиперхолестериновой диете в течение 4 нед, 
что обеспечивало увеличение концентрации холестерина 
в сыворотке крови в 5 раз. In vitro моделировали глобальную ишемию (30 мин) и реперфузию (2 ч). Выяснилось, 
что посткондиционирование оказывает инфаркт-лимитирующий эффект в обеих группах животных [19]. Китай

ВЕСТНИК РАМН /2013/ № 1

ские кардиологи выполняли эксперименты на обычных 
мини-свиньях и на животных, находившихся в течение 
4 нед на диете, обогащенной холестерином, которая вызывала увеличение содержания холестерина в плазме 
крови в 6 раз [20]. У животных воспроизводили коронароокклюзию (3 ч) и реперфузию (24 ч). Посткондиционирование у обычных кроликов способствовало уменьшению 
зоны «no-reflow» (зона невосстановленного кровотока) 
почти в 2 раза и уменьшению размера очага некроза 
в 1,3 раза. У особей, находившихся на гиперхолестериновой диете, подобных защитных эффектов срочной адаптации зафиксировать не удалось [20].
В 2012 г. китайские физиологи опубликовали результаты своих экспериментов на кроликах с экспериментальным атеросклерозом [21]. У животных моделировали локальную ишемию (35 мин) и реперфузию (12 ч). 
Авторы установили, что посткондиционирование обеспечивает уменьшение реперфузионного выброса тропонина Т и способствует снижению интенсивности апоптоза кардиомиоцитов в зоне реперфузии у кроликов 
с атеросклерозом.
Таким образом, в 3 работах было показано, что гиперхолестеринемия ведет к исчезновению инфаркт-лимитирующего эффекта посткондиционирования. Однако 
в 2 исследованиях установили, что кардиопротекторный 
эффект срочной адаптации сохраняется у особей с повышенным уровнем холестерина. Необходимо отметить, 
что концентрация холестерина у подопытных животных в несколько раз превышала нормальные показатели. 
В связи с этим следует отметить, что уровень общего холестерина у пациентов с ОИМ только на 11–13% превышает 
верхнюю границу нормы [22, 23], поэтому представляется маловероятным, чтобы подобная гиперхолестеринемия снижала эффективность посткондиционирования 
у больных с ОИМ.
Сахарный диабет и метаболический синдром. Сахарный 
диабет, по данным ряда авторов [24–26], встречается 
у 17–34% больных с острым коронарным синдромом. 
Принято считать, что данное заболевание существенно усугубляет течение ОИМ [27]. Этот факт объясняет 
интерес исследователей к изучению влияния сахарного 
диабета на эффективность посткондиционирования при 
экспериментальном инфаркте миокарда.
Согласно данным W. Cai и соавт. [28], инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования сохраняется 
у крыс со стрептозотоцин-индуцированным сахарным 
диабетом. Прямо противоположные результаты получили китайские кардиологи [29]. Они проводили эксперименты на сердцах крыс, изолированных у обычных 
животных и у особей с стрептозотоцин-индуцированным 
диабетом. Моделировали глобальную ишемию (30 мин) 
и реперфузию (45 мин). О кардиопротекторном эффекте 
посткондиционирования судили по снижению уровня 
креатинфосфокиназы (КФК) и тропонина I в перфузате, 
оттекающем от сердца. Оказалось, что посткондиционирование оказывает кардиопротекторный эффект только 
в опытах на сердцах обычных крыс [29].
В 2008 г. C. Wagner и соавт. [30] попытались выяснить, 
как повлияет метаболический синдром на эффективность посткондиционирования. Эксперименты выполняли на крысах линий Wistar, DA (Dark Agouti) и WOKW 
(Wistar–Ottawa–Karlsburg W) с метаболическим синдромом. В экспериментах на изолированных перфузируемых сердцах воспроизводили региональную ишемию 
(30 мин) и реперфузию (30 мин), а посткондиционирование моделировали с помощью 3 циклов реперфузии 
(30 с) и ишемии (30 с). Инфаркт-лимитирующий эффект 

посткондиционирования удалось воспроизвести только 
у крыс линий Wistar и DA [30]. Авторы обнаружили, что 
у крыс этих линий посткондиционирование вызывает 
фосфорилирование GSK 3β (glycogen synthase kinase 3β), 
которая играет важную роль в сигнальном механизме 
посткондиционирования  [31]. У крыс линии WOKW 
подобного повышения количества фосфорилированной 
GSK 3β после адаптивного воздействия кратковременной 
реперфузии-ишемии обнаружить не удалось. Посткондиционирование вызывало увеличение количества фосфорилированной ERK в миокарде животных линии DA, но 
не влияло на этот показатель у особей линии WOKW [30]. 
Как мы уже отмечали выше, данный фермент играет важную роль в сигнальном механизме посткондиционирования [2–4, 6–8]. Следовательно, у крыс с метаболическим 
синдромом нарушается внутриклеточный сигналинг, обеспечивающий кардиопротекторный эффект посткондиционирования.
Таким образом, авторы одной публикации утверждают, что стрептозотоцин-индуцированный диабет 
не влияет на кардиопротекторный эффект посткондиционирования. Другие исследователи убедительно доказывают, что экспериментальный диабет полностью устраняет защитный эффект срочной адаптации сердца. Вполне 
очевидно, что прояснить ситуацию в будущем помогут 
независимые исследования. Следует отметить и такой 
важный факт: в клинической практике на долю диабета 
1-го типа, который удается воспроизвести в эксперименте с помощью стрептозотоцина, приходится около 
10% от общего числа больных сахарным диабетом [32]. 
Адекватная экспериментальная модель диабета 2-го типа 
пока не разработана, поэтому, если в будущем ситуация 
со стрептозотоцин-индуцированным диабетом и посткондиционированием разъяснится, эти данные можно 
будет соотнести только к пациентам с диабетом 1-го типа. 
Данные C. Wagner и соавт. [30] свидетельствуют о том, 
что метаболический синдром препятствует формированию толерантности сердца к ишемии-реперфузии после 
посткондиционирования.
Артериальная гипертензия. Согласно данным литературы [24, 33, 34], артериальная гипертензия встречается 
у 49–85% больных с острым коронарным синдромом, 
поэтому было важно выяснить, как повлияет экспериментальная гипертензия на эффективность посткондиционирования у подопытных животных. Первыми 
попытались выяснить, как скажется артериальная гипертензия на эффективности срочной адаптации сердца 
к ишемии/реперфузии, швейцарские физиологи [31]. 
Они накладывали зажим на левую почечную артерию 
у крыс линии Wistar. Через 6 нед, когда формировалась 
стойкая артериальная гипертензия, сердца извлекали 
и помещали в аппарат Лангендорфа. Сердца подвергали 
воздействию глобальной ишемии (40 мин) и реперфузии (90 мин). Посткондиционирование воспроизводили 
с помощью 6 циклов реперфузии (10 с) и ишемии (10 с) 
[31]. Оказалось, что посткондиционирование оказывает инфаркт-лимитирующий эффект, улучшает насосную 
функцию сердца в реперфузионном периоде как в случае 
проведения экспериментов на сердцах здоровых животных, так и в опытах на сердцах особей с гипертензией.
В 2007 г. аргентинские физиологи опубликовали результаты своих экспериментов на изолированных перфузируемых сердцах крыс линий Wistar и SHR (spontaneously 
hypertensive rats) [35]. Сердца подвергали воздействию 
глобальной ишемии (20 мин) и реперфузии (30 мин). 
Посткондиционирование обеспечивали с помощью 3 циклов реперфузии (30 с) и ишемии (30 с). Авторами было 

АКТУАЛЬНЫЕ ВОПРОСЫ КАРДИОЛОГИИ

установлено, что посткондиционирование улучшает восстановление насосной функции сердца в реперфузионном периоде как в экспериментах на изолированных 
сердцах крыс линии Wistar, так и в опытах на сердцах 
животных линии SHR [35].
В 2010 г. C. Penna и соавт. [36] попытались определить, 
как повлияет артериальная гипертензия на эффективность посткондиционирования. Эксперименты проводили на изолированных перфузируемых сердцах крыс 
линий Wistar и SHR. Моделировали глобальную ишемию 
(30 мин) и реперфузию (2 ч). Посткондиционирование 
индуцировали с помощью 5 циклов реперфузии (10 с) 
и ишемии (10 с). Размер инфаркта оценивали как соотношение зоны инфаркта к области риска (ЗИ/ОР). Областью риска принято называть участок миокарда, подвергшийся воздействию ишемии и реперфузии. Физиологи 
установили, что посткондиционирование оказывает инфаркт-лимитирующий эффект только в опытах на сердцах линии Wistar. В экспериментах на сердцах особей линии SHR было показано, что индекс ЗИ/ОР у них выше, 
чем при использовании сердец животных с нормальным 
артериальным давлением, а посткондиционирование 
у них не оказывало достоверного эффекта на ЗИ/ОР [36]. 
В то же время было установлено, что посткондиционирование способствует восстановлению давления, развиваемого левым желудочком, в реперфузионном периоде 
в опытах на сердцах обеих линий.
Представленные данные свидетельствуют о том, что 
артериальная гипертензия не устраняет положительный 
инотропный эффект посткондиционирования в реперфузионном периоде. Вопрос о влиянии гипертензии на инфаркт-лимитирующий эффект посткондиционирования 
остается открытым.
Гипертрофия миокарда. По данным клинических наблюдений, гипертрофия левого желудочка имеет место 
у 15–18% больных ОИМ [37, 38]. Согласно исследованиям, выполненным А.Р. Киселевым и соавт. [39], через 
5 лет после перенесенного ОИМ повторный инфаркт 
миокарда развивается у 23% больных. Исходя из этого, 
важно выяснить, как скажется постинфарктное ремоделирование сердца и гипертрофия миокарда на эффективности срочной адаптации сердца к ишемии/реперфузии.
В 2006 г. M. Zhu и соавт. [31] изучили, как влияет постинфарктная гипертрофия сердца на эффективность 
посткондиционирования. Они лигировали левую коронарную артерию у крыс. Через 6 нед, когда постинфарктная гипертрофия миокарда была сформирована, сердца 
изолировали и подвергли воздействию глобальной ишемии (40 мин) и реперфузии (90 мин). Посткондиционирование индуцировали с помощью 6 циклов реперфузии 
(10 с) и ишемии (10 с) [31]. Установили, что посткондиционирование оказывает инфаркт-лимитирующий эффект, 
улучшает насосную функцию сердца в реперфузионном 
периоде как в случае проведения экспериментов на сердцах здоровых животных, так и в опытах на сердцах крыс 
с постинфарктным ремоделированием сердца. Китайские 
кардиологии вызывали гипертрофию миокарда у мышей 
посредством констрикции аорты [40]. После формирования гипертрофии сердца помещали в аппарат Лангендорфа и моделировали ишемию (30 мин) и реперфузию (2 ч). 
Посткондиционирование воспроизводили с помощью 
3 циклов реперфузии (10 с) и ишемии (10 с). Авторы 
установили, что посткондиционирование обеспечивает 
улучшение  восстановления насосной функции сердца 
в реперфузионном периоде, способствует уменьшению 
очага некроза и снижает интенсивность апоптоза кардиомиоцитов.

Таким образом, экспериментальные исследования 
свидетельствуют о том, что постинфарктный кардиосклероз и гипертрофия сердца не являются факторами, 
снижающими эффективность посткондиционирования.

Данные клинических наблюдений

Острый инфаркт миокарда. Первая работа, посвященная 
клинической эффективности посткондиционирования, 
была опубликована французским кардиологами в 2005 г. 
[41]. В исследование было включено 30 пациентов с ОИМ, 
которым выполняли коронарную ангиопластику в течение 
6 ч после коронаротромбоза. Среднее время до возобновления коронарного кровотока составило 5 ч. Пациенты 
были разделены на 2 группы: группа контроля и группа 
посткондиционирования. Критерием исключения была 
предшествующая стенокардия за 48 ч до ОИМ и невозобновление коронарной перфузии. В группе посткондиционирования после восстановления коронарного кровотока 
проводили 4 сеанса дефляции (1 мин) и инфляции (1 мин) 
интракоронарного баллона. Размер инфаркта оценивали 
с помощью серийного определения  креатинфосфокиназы 
(КФК) в сыворотке крови каждые 4 ч после ангиопластики 
в течение 3 сут. Оказалось, что срочная адаптация сердца 
к реперфузии и ишемии способствует достоверному уменьшению содержания КФК в крови [41].
В исследование китайских кардиологов было включено 94 пациента с впервые возникшим ОИМ с подъемом 
сегмента ST [42]. Всем больным проводили коронарную 
ангиопластику. Реваскуляризацию осуществляли в течение 12 ч после ангинозного приступа. Среднее время 
от возникновения коронарной окклюзии до реперфузии 
составило 7 ч. Критерием исключения был перенесенный 
ранее инфаркт миокарда. Для оценки размеров инфаркта 
использовали серийное определение КФК и КФК-МВ. 
Посткондиционирование воспроизводили с помощью 
3 циклов реперфузии (30 с) и ишемии (30 с). Пациенты также были разделены на 2 группы: группа контроля и группа посткондиционирования. Авторам не удалось обнаружить достоверных различий между группами 
по уровню КФК и КФК-МВ [42]. Трудно дать исчерпывающий ответ, почему китайских кардиологов постигла 
неудача. Возможно, она была следствием того, что ученые 
осуществляли реваскуляризацию сердца в более поздние 
сроки после возникновения ОИМ (7 ч) по сравнению с их 
французскими коллегами (5 ч).
В 2007 г. C.E. Darling и соавт. [43] опубликовали 
результаты ретроспективного исследования, выполненного на 115 больных ОИМ с подъемом сегмента ST 
и окклюзией одной коронарной артерии. Всем пациентам 
выполняли коронарную ангиопластику в течение 12 ч 
после возникновения ангинозного приступа. О размере 
инфаркта судили по величине пика КФК при серийном 
определении активности этого фермента. Среднее время 
возобновления коронарного кровотока составило 3,2 ч. 
Всех пациентов разделили на 2 группы: 1) 1–3 раздувания баллона; 2) 4 и более раздуваний баллона. Пик КФК 
в первой группе составил 2272 ЕД/л, во второй — 
1655 ЕД/л (p <0,05). К сожалению, авторы не указывают 
продолжительность цикла инфляции/дефляции [43]. Обращает на себя внимание тот факт, что в американском 
исследовании интервал времени от момента возникновения ангинозного приступа до реканализации инфарктсвязанной артерии составил 3,2 ч, т.е. в 2 раза меньше [43], 
чем в китайском исследовании (7 ч) [42]. В связи с этим 
следует отметить, что, согласно данным Р.Б. Дженнингса