Кожные порфирии: патофизиологические механизмы, клинико-биохимические особенности и лечение


МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПРОМЫШЛЕННОСТИ РФ НОВОСИБИРСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ ИНСТИТУТ РЕГИОНАЛЬНОЙ ПАТОЛОГИИ И ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ МОРФОЛОГИИ

На правах рукописи

КРИВОШЕЕВ Борис Никифорович

КОЖНЫЕ ПОРФИРИИ: ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ МЕХАНИЗМЫ, КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ И ЛЕЧЕНИЕ

        14.00.16 — патологическая физиология
        14.00.11 — кожные и венерические болезни

ДИССЕРТАЦИЯ в форме научного доклада на соискание ученой степени доктора медицинских наук



НОВОСИБИРСК 1995

Работа выполнена в Новосибирском Государственном медицинском институте МЗМП РФ и в Научно-исследовательском институте региональной патологии и патоморфологии СО РАМН


Научные консультант:


    член-корреспондент РАМН
    доктор медицинских наук, профессор и.г.УРСОВ

Официальные оппоненты:

    академик РАМН,
    доктор медицинских наук, профессор Л.д. СИДОРОВА член-корреспондент РАМН,
    доктор медицинских наук, профессор Л.А. ТРУНОВА
    доктор медицинских наук, профессор с.г. милевская


Ведущая организация:


    НИИ фармакологии Томского научного центра
    СО РАМН (лаборатория патологической физиологии)


Защита диссертации состоится " /2”               1996 г.
в 1() часов на заседании Диссертационного совета Д 001.40.01 в НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (630117, Новосибирск, ул. Академика Тимакова, 2; тел. 8-3832-32-31-56)


С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН


Научный доклад разослан " /0


Ученый секретарь совета доктор биологических наук


1995 г.

Е.ЛЛУШНИКОВА

            ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


   Актуальность проблемы. Нарушения порфиринового обмена и связанные с ними патологические состояния привлекают внимание клиницистов различных профилей, в том числе и дерматологов. Порфирии традиционно относились и продолжают относиться к редкимзаболсваниям, а исследования в этой области — к узким частным вопросам клинической медицины. Вместе с тем в современных условиях такая оценка этой проблемы в целом, и особенно в отношении поздней кожной порфирии (ПКП), которая по сравнению с другимиформами порфирии чаще всего диагностируется в России, должна быть пересмотрена. Начиная с 70-х годов, в различных регионах России и других странах констатируется увеличение количества больных ПКП, а в общей патологии эта форма начинает зани-матьзаметный удельный вес, составляя в среднем от 2,0 до 4,0 на 100 000 населения (Панков Б.С., 1970; Donald ct al., 1970; Kordac et al., 1981). По данным Doss (1980, 1982), у 10 — 13% больных с активно протекающим хроническим гепатитом и циррозом печсниформируются специфичные для ПКП нарушения порфиринового обмена. В последние годы большое внимание уделяется вирусному гепатиту С как фактору, провоцирующему ПКП (Lacour et al., 1993; Castanet et al., 1994; Koester et al., 1994; Monly et al., 1995). He исключается и причинная роль ВИЧ-инфекции в возникновении фотосенсибилизации при ПКП (Pappert et al., 1994; Colcbundcrs ct al., 1994) и в её манифестации (Elsaycd et al., 1993; Garsiasilva ct al., 1994).
   В этиологическом и патогенетическом плане нарушения порфиринового обмена и обусловленные ими патологические состояния затрагивают вопросы адаптации человека к современным условиям жизни и связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людейэкологичсских и профессиональных факторов, химизации сельского хозяйства и промышленности (Чубарова А.С. и др., 1974; Панков Б.С., 1974; Fiedler et al., 1981). Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена непосредственно связано с раннимпредупреждением последствий систематического бытового пьянства на здоровье населения и может рассматриваться одним из звеньев профилакги
1

ческой работы по обеспечению здорового образа жизни (Скрипкин Ю.К. и др., 1986). Изложенное выше ставит проблемукож-ных порфирий в число актуальных и практически важных.
    В отечественной литературе представлена достаточно подробная информация о кожных порфириях, но она касается в основном ПКИ (Кузнецова Н.П., 1973; Белуха У.К., Плеч истова Л. А., 1977; Смирнов В.С., 1981; Бидрат М.С., 1985). В меньшей степени освещенывопросы об эритропоэтической протопорфирии (ЭПП) [Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986; Идельсон Л.И., 1987J и практически отсутствуют сведения о латентных нарушениях обмена порфиринов и редких формах порфирий — гепатоэритропоэтической(ГЭП), неклассифицированных (НКП) и “двойных” порфириях (ДВП). Недостаточно изучены этапы и патофизиологические механизмы в развитии ПКП, а также не выделены труппы риска, из которых может формироваться этот контингент больных. Не получило четкой-оценки значение количественных определений порфиринов в плазме крови при кожных порфириях как диагностических и прогностических критериев, хотя этому вопросу в последние годы начинает уделяться внимание (DeSalamanca R.E. et al., 1993). Трсбуютдальнейшего совершенствования методы лечения больных кожными порфириями.
    Цель и задачи исследования. Цель работы — изучить патофизиологические механизмы и клинико-биохимические особенности при кожных порфириях, усовершенствовать методы их диагностики и лечения.
    Для достижения этой цели были поставлены следующие задачи:
    1.     Провести комплексные исследования основных показателей нарушенного метаболизма порфиринов, определить их корреляционные отношения и динамику с учетом особенностей клинического течения кожных порфирий.
    2.     Определить биохимические синдромы и оценить дифференциально-диагностическое и прогностическое значение порфиринов в моче, кале, эритроцитах и плазме крови при манифестных кожных порфириях.
    3.     Выявить отличительные особенности биохимических синдромов при латентных и манифестных формах кожных пор

2

фирий.
    4.     Для уточнения некоторых вопросов патогенеза, патофизиологических механизмов и этапности развития ПКП изучить влияние алкоголя на обмен порфиринов при различных патологических состояниях и выделить с учетом этого группы риска, из которых можетформироваться этот контингент больных.
    5.     Рекомендовать наиболее целесообразное комплексное лечение больных ПКП и определить клинико-биохимические критерии эффективности терапии.
    Научная новизна. Впервые в отечественной литературе проведены исследования по изучению влияния алкоголя как одного из основных факторов на обмен порфиринов у больных с различными патологическими состояниями и с учетом полученных данныхвыделены группы риска, из которых может формироваться контингент больных ПКП.
    При комплексном исследовании основных показателей порфиринового обмена изучены латентные формы кожных порфирий и очерчены их клинико-биохимические синдромы, показаны этапы и вероятные патофизиологические механизмы в формировании хроническойпечсночной порфирии. Впервые выделены 3 типа порфиринемий, которые отражают этапность в развитии специфических обменных нарушений на манифестной стадии ПКП.
    Впервые изучены корреляционные отношения между основными показателями порфиринового обмена и показано, что при ПКП преимущественное повышение уропорфирина в плазме крови определяет количественные соотношения других фракций порфиринов. Обоснованозначение исследований порфиринов в плазме крови как диагностического и прогностического критериев, разработаны принципы дифференциальной диагностики кожных порфирий по процентному соотношению между фракциями порфиринов в различных биосубстратах.
    Многолетние диспансерные наблюдения над больными дали основание впервые выделить 4 сезонные стадии ПКП и 5 клинических вариантов ЭПП. Впервые в России описаны ГЭП и ДВП, показан клинический полиморфизм ГЭП, установлено существование 2 новых формкожных порфирий, детально описаны их клинические и биохимические синдромы. С учетом

3

динамики нарушений обмена порфиринов разработан метод поддерживающего профилактического лечения ПКП делагилом.
    Практическая значимость. Предложен патогенетически обоснованный метод профилактического поддерживающего лечения ПКП небольшими дозами делагила. Внедрение его в практику дерматологических учреждений г.Новосибирска позволило в 1,5 раза сократитьповторную обращаемость больных с сезонными рецидивами болезни. Уточнены биохимические критерии эффективности терапии этим методом.
    Рекомендована в качестве отборочного теста проба с гемолизатом крови для предварительной диагностики ЭПП. Как свидетельствуют публикации в отечественной литературе (Панков Б.С., 1979; Каралицкий Е.М. и др., 1986), она используется в практике адиагностическими целями.
    Разработаны принципы диагностики и дифференцированной оценки нарушений метаболизма порфиринов при хронических заболеваниях печени и у больных латентными и манифестными формами кожных порфирий по биохимическим синдромам и процентным соотношениям междуфракциями порфиринов в моче, кале, плазме крови и эритроцитах.
    Материалы Исследований с конца 70-х годов внедрены в учебный процесс и лечебную работу дерматологических клиник 7 медицинских институтов России. Рекомендации по практическому использованию результатов исследований изложены в монографии “Порфирии”(М., Медицина, 1981) и методическом пособии для врачей “Эритропоэтическая протопорфирия” (Горький, 1968).
    Апробация работы. Материалы диссертации доложены на VI Всесоюзном съезде дерматологов и венерологов (Харьков, 1973), П Всероссийском съезде дерматологов и венерологов (Казань, 1968), республиканской научно-практической конференции дсрмато-венерологовЧувашской АССР (Чебоксары, 1968), научной конференции по проблемам биологических ритмов (Горький, 1970), 1, П, Ш симпозиумах “Физиология и патология обмена порфиринов и гема”, (Таллинн, 1974, 1979, и 1989), Всесоюзной научной конференции “Адаптация ипроблс-мы общей патологии” (Новосибирск, 1974), научных конференциях Новосибирского медицинского института (Новосибирск,

4

1972, 1994), научно-практической конференции “Актуальные вопросы дерматологии и венерологии” (Свердловск, 1991), региональной научной конференции “Региональная патология кожи в Сибири” (Новосибирск, 1993), 4-ой научно-практической конференции врачей” Актуальные вопросы современной медицины” (Новосибирск, 1994), межкафедральном совещании Новосибирского медицинского института МЗМП (1995), межлабораторной конференции НИИ региональной патологии и патоморфологии СО РАМН (Новосибирск, 1995).
    Публикации. По теме диссертации опубликована 51 научная работа, в том числе монография “Порфирии” (М., Медицина, 1981).


            СОДЕРЖАНИЕ НАУЧНОГО ДОКЛАДА


ОБЪЕМ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

    Общая характеристика наблюдений. Обсуждаемые в работе данные получены при клинико-биохимическом обследовании 353 больных кожными порфириями. Из них у 332 (94%) человек диагностирована ПКП, у 15 (4,3%) — ЭПП, у 2 (0,6%) — ГЭП, у 3 (0,9%) — НКП и у 1 (0,2%) — ДВП, протекавшая с клиникобиохимическими признаками ПКП и вариегатной порфирии.
    В группе больных ПКП мужчин было 309 (93,1%) и женщин — 23 (6,9%) человека в возрасте от 6 до 67 лет (М ± ш — 43,4 ± 0,6 года). Сроки давности болезни варьировали от 2 — 3 мсс до 12 лет (М ± m = 2,0 ±0,1 года). Средний возраст, в котором наступила манифестация болезни, составлял 37,2 ± 0,6 года. У 239 (72,5%) больных имелись сопутствующие заболевания различных органов и систем. Почти у половины из низ (45,5%) выявлены хронические диффузные заболевания печени (ХДЗП) — хронический персистирующий гепатит (ХПГ), хронический активный гепатит (ХАГ) и цирроз печени (ЦП). Манифестации ПКП предшествовали различные интоксикации и патологические состояния, которые могли способствовать формированию гепатоцеллюлярной недостаточности и оказывать

5

ингибирующее действие на систему ферментов биосинтеза порфиринов и гема. У 83,2% больных установлен алкоголизм и у 72,3% — длительный контакт с различными токсическими веществами (этилированный бензин, свинец, ртуть, нитросоединения, ацетон, органические растворители и др.). У 27,4% больных в анамнезе отмечен вирусный гепатит.
    В группе больных ЭПП мужчин было 9 и женщин 6 человек в возрасте от 6 до 55 лет (М ± m = 22,0 ± 3,9 года). У 10 больных симптомы болезни появились в первые 3 года жизни и у 5 — в возрасте от 4 до 8 лет (М ± m = 3,2 ± 0,7 года). В анамнезе у этих больных неблагоприятных факторов, непосредственно предшествовавших манифестации болезни, не установлено.
    Редкие формы кожных порфирий (ГЭП, НКП и ДВП) наблюдались у 6 больных в возрасте от 5 до 36 лет.
    Для обоснования патофизиологических механизмов и этапов формирования обменных нарушений при кожных порфириях, а также для уточнения диагностических критериев дополнительно к основной группе обследовано 328 человек, в том числе 147 больных с ХДЗП, 73 — с меланодермическими изменениями кожи и отягощенным по алкоголизму анамнезом, 34 — с пруриго-экзематозными фотодерматозами и световой оспой и 74 — клинически здоровых родственников больных кожными порфириями. В этой группе обследованных у 37 человек выявлены латентные формы кожных порфирий.
    Методы исследований. Порфирины по фракциям исследовали классическими спектрофотометрическими методами. Уропорфирин (УП) в моче определяли по Reinkingh и Van Kainpen (1964), копропорфирин (КП) — по Haeger — Aronsen (1960), УП, КП и протопорфирин (ПП) в эритроцитах и плазме крови — по Cripps и Peters (1967), КП и ПП в кале — по Holti et al. (1958). Количественный расчет проводили по измерению оптической плотности на спектрофотометре СФ-16 с использованием формулы и коррекционных коэффициентов Rimington (1960). Полученные данные сравнивали с результатами обследования 40 практически здоровых людей. За норму принимали: 1) моча: УП - 13 ± 2,8 и КП — 57 ± 6,9 нмоль/сут; 2) кал: КП -4,9 ± 0,7 и ПП — 11,0 ± 2,6 нмоль/г сухой массы; 3) плазма



6

крови: УП - 0,8 ± 0,3, КП - 4,6 ± 0,4 и ПП - 1,1 ± 0,5 нмоль/л; 4) эритроциты: УП — 1,2 ± 0,5, КП — 4,6 ± 0,9 и ПП — 325,7 ± 56,1 нмоль/л. Унифицированными методами в сыворотке крови определяли белки и белковые фракции, АЛТ и ACT, щелочную фосфатазу, билирубин и негсмоглобиновос железо, гаптоглобин по Турченко Е.И. и Тукачинскому С.Е. (1966), цсруллоплазмин и трансферрин по Ravin (1967). Люминесцентную микроскопию проводили на микроскопе МЛ-2Б. Для оценки результатов клинических и лабораторных исследований пользовались критерием согласия (%2) и классической вариационной статистикой с определением средней ошибки (т). Достоверность различий устанавливали по таблицам Стьюдента и ^2-распределению. Тесноту связи между явлениями оценивали методом нелинейной регрессии по корреляционному отношению (Т|).


КЛИНИКО-БИОХИМИЧЕСКИЕ И ТЕРАПЕВТИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ ПОЗДНЕЙ КОЖНОЙ ПОРФИРИИ

    Клинические проявления и биохимические нарушения при ПКП хорошо изучены и подробно описаны. Вместе с тем нами впервые проводится дифференцированная оценка дерматологических симптомов и основных биохимических показателей в динамике развития болезни.
    Характеристика клинического синдрома. Возникновение первых признаков ПКП и смена активной фазы болезни клинической ремиссией характеризовались сезонностью. У 308 (92,8%) больных манифестация ПКП и последующие рецидивы были связаны с периодом наиболее интенсивной инсоляции (апрель — август), но у 24 (7,2%) — высыпания на коже наблюдались глубокой осенью и зимой. Многолетние наблюдения в условиях диспансерного учета дали основание выделить 4 связанные с сезонами года стадии болезни: 1) временная клиническая ремиссия; 2) начальные признаки рецидива; 3) активные проявления болезни; 4) стихание активности патологического процесса. Каждая стадия характеризовалась достаточно типичными клиническими признаками и в климатических условиях сред

7

них географических широт наблюдалась в определенные интервалы года. Поэтому с дифференциально-диагностическими целями мы различаем 2 группы дерматологических симптомов:
    1.     Клинические признаки, которые наблюдаются преимущественно в период активной фазы ПКП (стадии начинающегося рецидива, активных проявлений и стихания активности патологического процесса). Удельный вес этих симптомов по стадиям существенно меняется. К ним относятся пузыри, эрозии, легкая отслойка эпидермиса от механических воздействий и вторичные пиодсрмические осложнения. Милиумподобные узелки более характерны для стадий стихания активности патологического процесса и временной клинической ремиссии. В другие стадии этот симптом наблюдается реже.
    2.     Клинические признаки, которые обнаруживаются у больных на любой стадии болезни. Они нс имеют дифференциального значения при определении стадии ПКП, а удельный вес их по стадиям не меняется. К этой группе признаков относятся гиперпигментация на открытых участках кожи (у 97,1% больных), атрофические рубцы (у 96,7%), симптом “лимонной кожи” или “зарева” в области шеи и верхней части груди (у 92,4%), гипертрихоз в лобно-височной области (у 61,4%) и ромбовидная гипертрофия кожи шеи (у 54,8%).
    Стадия временной клинической ремиссии у 73,8% больных регистрируется в ноябре — апреле и реже в другие интервалы года. Она характеризуется симптомами 2-й группы, а у 91,4% больных обнаруживаются милиумподобные узелки.
    Стадия начинающегося рецидива у 80% больных наблюдается в марте — июне. Клинически она сопровождается высыпанием единичных пузырей (у 40% больных) и образованием мелких эрозий (у 95,2%); слабо выраженной отслойкой эпидермиса при травматических воздействиях (у 75,2%). Милиумподобные узелки обнаруживаются у 24,8% больных.
    Стадия активных проявлений у 82,3% больных установлена в июне — сентябре. Клинические проявления болезни на этой стадии характеризуются пузырями (у 95,7% больных), мокнущими эрозиями (у 100%), резко выраженной отслойкой эпидермиса при минимальных травмах (у 98,3%) и присоединением вторичной инфекции (у 40%). Милиумподобные узелки об

8