Вклад ожирения в поражение почек 
при сахарном диабете
(экспериментальное исследование)

И.М. Кутырина, Е.Ю. Федорова 

ГОУ ВПО Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова Росздрава

2/2008
8

С
С

ахарный диабет 2 типа (СД 2) в настоящее время явля-
ется наиболее распространенной причиной пораже-
ния почек с исходом в терминальную почечную недо-
статочность (ТПН), что нередко определяет прогноз основ-
ного заболевания [1, 2, 3, 4]. Результаты исследования MRFIT
(Multiple Risk Factor Intervention Trial) показывают, что само
по себе наличие СД увеличивает вероятность необратимого
ухудшения функции почек в 12 раз [5]. Уремия как причина
смерти пациентов с СД 2, нередко опережает по частоте сер-
дечно-сосудистые осложнения. В работе N.A. Roper и соавт.
[6] показано, что смертность больных СД 2 с патологией
почек значительно выше, чем среди больных с нормальной
функцией почек. 
В этой связи ранняя диагностика поражения почек при СД
является важной задачей, так как выявление даже самых ран-
них стадий заболевания требует незамедлительного вмеша-
тельства. В то же время выбор методов профилактики и
лечения должен быть основан на уточнении механизмов раз-
вития и прогрессирования поражения почек, изучению кото-
рых в последние годы уделяется все большее внимание. 
Среди факторов, имеющих значение в формировании
диабетической нефропатии (ДН), выделяют несколько.
Важнейшие среди них: метаболические (гипергликемия,
гиперлипидемия, гиперурикемия), гемодинамические (вну-
триклубочковая гипертензия, системная гипертония), гор-
мональные (гиперинсулинемия, активация локальнопочеч-
ной ренин-ангиотензиновой системы (РАС)), клеточные
(цитокины, факторы роста и др.).
Ожирение со свойственным ему целым рядом метаболи-
ческих и гормональных нарушений вносит свой собственный
специфический дополнительный вклад в развитие поражения
почек при СД 2.
Целью нашего исследования было изучить вклад ожире-
ния в развитие и прогрессирование поражения почек при
СД 2 в условиях эксперимента.

Материал и методы исследования

Практически единственной моделью, на которой можно
оценить вклад ожирения в развитие поражения почек при
СД 2 является модель крыс SHR-N/ср, достаточно полно
отображающая клинико-морфологическую картину, харак-
терную для этого заболевания у человека [7, 8].
Модель крыс штамма SHR/N-cp, выведенного К. Хансеном
[9, 10] при скрещивании крыс с развитием спонтанной гипер-
тензии (SHR) и крыс Колетцкого (corpulent – cp), достаточно
полно отображает клинико-морфологическую картину,
характерную для ожирения с последующим развитием СД 2 у
человека. Ген ср (ген корпулентности, или ожирения), обусло-
вливающий развитие ожирения, инсулинорезистентности
тканей, нарушения толерантности к глюкозе или гиперглике-
мии и склонность к гиперлипидемии, наследуется по аутосом-
но-рецессивному пути. Крысы – гомозиготы ср/ср – являются
нерепродуктивными, их выводят путем скрещивания гетеро-
зиготных особей. Пенетрантность ср-гена составляет 100%.
При разведении получают три генотипа в соотношении 1:2:1 с
двумя фенотипами: 1) крысы с ожирением, развивающие в

возрасте 8–10 недель СД 2, – гомозиготы (ср/ср); 2) крысы с
нормальной массой тела, не развивающие СД 2, – гетерозиго-
ты (ср/+) и гомозиготы (+/+), также не развивающие СД 2.
В соответствии с задачами обследовано 16 крыс штамма
SHR-N/ср. В группу с ожирением и СД 2 вошли гомозиготы
по ср-гену, страдающие ожирением и СД 2. Крысы, гетерози-
готы (ср/+) или гомозиготы (+/+), имеющие нормальную для
своего пола и возраста массу тела, вошли в группу контроля –
крыс без СД 2.
Исследование проводилось на базе Отделения Лабо ратор -
ных животных Гейдельбергского Университета, Германия.
Согласно характеристике модели животных, все крысы
имели равной степени выраженности артериальную гиперто-
нию, которая существенно не изменялась в ходе проведения
эксперимента и, следовательно, не могла внести дополни-
тельные изменения в поражение почек. Все крысы содержа-
лись на стандартной диете (Altromin 1324) и имели свободный
доступ к пище без ограничения потребляемого корма.
В течение 24 недель всем животным регулярно проводили
измерение массы тела (3 раза в неделю), уровня глюкозы
натощак в крови из хвостовой вены с помощью глюкометра
Elite Sensor, Bayer, Мюнхен (2 раза в неделю), определяли с
помощью хвостовой платизмографии (каждые 2 недели) АД,
уровень альбуминурии (АУ) иммуноферментным методом с
помощью прибора MRX Reveletion UV фирмы DYNEX,
Германия (1 раз в 4 недели), оценивали натощак уровни сыво-
роточного креатинина, мочевой кислоты, глюкозы однократ-
но в конце исследования. 
После 24 недель проводился забой животных с предвари-
тельной ретроградной перфузионной фиксацией. После
вскрытия оценивали морфометрические показатели почек:
массу каждой почки, количество нефронов в почках, величи-
ну почечных клубочков, вычисляли отношение массы почек к
общей массе тела крыс.
Оценку степени повреждения почек проводили на PAS-
окрашенных парафиновых срезах при помощи световой
микроскопии. Определяли индекс гломерулосклероза (иГС)
[11], индексы тубулоинтерстициальных (иТИИ) и сосудистых
(иСИ) изменений [12].
Статистический анализ. Все результаты представлены в
виде средних значений ± стандартное отклонение исследуе-
мых показателей в группе. При оценке достоверности разли-
чий групп друг с другом использовался метод One-Way
ANOVA, LSD-тест, статистическая программа SPSS Счетного
Центра Гейдельбергского Университета. Достоверными счи-
тались различия при р<0,05. 

Результаты и их обсуждение

В процессе проведения эксперимента установлено, что у
крыс штамма SHR/N-ср, страдающих прогрессирующим ожи-
рением с развитием СД 2, к концу периода наблюдения разви-
лось поражение почек. Клинически оно проявлялось повы-
шением уровня креатинина сыворотки крови, гиперурикеми-
ей и высоким уровнем суточной альбуминурии (табл. 1).
В почках этих особей выявлены выраженные морфологи-
ческие изменения в виде гипертрофии клубочков (гломеру-

2/2008
9

Нефрология
Сахарный диабет

ломегалия), расширения мезангия с пролиферацией мезанги-
альных клеток, диффузным склерозированием почечной
ткани, интерстициальным фиброзом, атрофией канальцев,
утолщением сосудистой стенки. У крыс с ожирением и СД 2
по сравнению с особями с нормальной массой тела эти изме-
нения проявлялись более высокими показателями иГС, иТИИ
и иСИ (рис.).
Данные морфометрии. Доля массы почек к общей массе
крыс с ожирением и СД 2 была значимо ниже по сравнению с
худыми особями. Абсолютное число клубочков в каждой
почке было одинаковым, независимо от массы тела
(32637±4224 vs 34368±4737). Средний объем клубочков был
достоверно выше у всех крыс с ожирением и СД 2 по сравне-
нию с худыми особями (3,45±0,88 vs 2,45±0,34 106 м3 соответ-
ственно), что указывало на их гипертрофию (гломеруломега-
лию) (табл. 2). 
Так как согласно законам математики давление пропор-
ционально поверхности, на которую оно распространяется
[13], было сделано заключение, что гипертрофированные
клубочки жирных особей находятся в состоянии внутриклу-
бочковой гипертензии.
Обращает на себя внимание факт, что, несмотря на гипер-
трофию клубочков, показатель доли массы почки к общей
массе тела у крыс с ожирением и СД 2 был достоверно ниже,
чем у худых крыс. Более того, у животных с ожирением и
СД 2 в сравнении с крысами с нормальной массой тела без

СД 2 выявлены достоверно более высокие значения уровня
глюкозы крови, креатинина сыворотки, мочевой кислоты и
микроальбуминурии (табл. 1). Представленные данные дают
возможность обсуждать следующую последовательность раз-
вития дисфункции почек.
При развитии ожирения общая площадь поверхности
фильтрации обычного числа нефронов не способна длитель-
но выдерживать нагрузку избытком метаболитов на адекват-
ном уровне. В таких условиях действие гормонов и факторов
роста, продуцируемых жировой тканью (лептин, ангиотензин
II, фактор некроза опухоли-α), направлено на формирование
гипертрофии клубочков через гиперплазию их клеточного
состава [14]: мезангиальных клеток, клеток капиллярных
петель, что ведет к увеличению коэффициента ультрафиль-
трации и, как следствие, общей фильтрации на поверхность
тела. По-видимому, данный механизм первоначально носит
компенсаторный характер и направлен на обеспечение адек-
ватной депурационной функции почек. Для его поддержания
происходит подключение почечного резерва за счет функ -
ционально малоактивных нефронов. Однако при прогресси-
ровании ожирения гипертрофированные клубочки с увели-
ченной поверхностью фильтрации более не могут адекватно
обеспечивать функцию депурации, что ведет к постепенному
развитию недостаточности функции очищения крови. 
Данный механизм подтверждают наблюдения, когда при
нормальном числе нефронов при рождении, в условиях ожи-
рения постепенно развивается относительный дефицит
массы нефронов – состояние относительной олигонефронии,
т. е. снижение доли массы почек по сравнению с общей мас-
сой тела. В качестве реакции компенсации в этих условиях
происходит активация локально-почечной РАС и увеличение
внутриклубочкового давления, т.е. основного повреждающе-
го почки фактора при СД. Свойственная ожирению гипер-
лептинемия и другие вазоактивные факторы, вырабатывае-
мые адипоцитами, приводят к дальнейшему увеличению
объема жировой ткани. Нарастающее ожирение на фоне
развития относительной олигонефронии и уже имеющихся
нарушений внутрипочечной гемодинамики (внутриклубоч-
ковой гипертензии и гиперфильтрации) приводит к наруше-
нию депурационной функции и появлению альбуминурии, а
затем и протеинурии. 
Формирование внутриклубочковой гипертензии, которая
считается ведущим гемодинамическим фактором прогресси-
рования поражения почек, способствует развитию гломеру-
лосклероза [15, 16, 17]. Склерозирование почечных клубочков
приводит к уменьшению массы действующих нефронов, исто-
щению функционального почечного резерва и развитию
истинной олигонефронии. Данная концепция основывается
на гипотезе B. Brenner и соавт. (1997) о развитии АГ и патоло-
гии почек вследствие врожденного дефицита общего числа
функционирующих нефронов (истинная олигонефрония)
и/или сниженной площади поверхности фильтрации [18]. 

0

0,5

1

1,5

2

3

2,5

Рис. Сравнение морфологических индексов поврежденных почек

Значение индексов

1
2

иГС
иТТИ
иСГ

0,79

Группы животных: 1 – крысы с нормальной массой тела;
2 – крысы с ожирением и СД 2

Таблица 1

Биохимические параметры крови и уровень суточной альбуминурии

Фенотип
Крысы с нормальной
Крысы с ожирением
массой тела 
и СД 2
n
n=9
n=7
Глюкоза сыв. натощак, 
мг/дл (N до 110 мг/дл)
98±61)
252±53

Креатинин сыв., мг/дл 
(N до 1,2 мг/дл)
0,8±031)
2,6±0,6

Мочевая к-та сыв., мг/дл 
(N до 60 мг/дл)
56±71)
107±40

Альбуминурия, мг/24 ч
33,2±14,81)
176,3±76,5

1) р< 0,05, различия в средних значениях между особями с нормальной
массой тела и особями, страдающими ожирением и СД 2.

Таблица 2

Антропометрические и морфометрические параметры

Фенотип
Крысы с нормальной Крысы с ожирением
массой тела 
и СД 2
n
n=9
n=7
Масса тела, г
489±411)
674±60
Масса почки/масса 
тела х 1000
3,9±0,091)
3,46±0,56

Средний гломерулярный 
объем, 106 м3
4,74±0,411)
5,35±1,18

Абсолютное число 
клубочков в почке
28291±3595
27384±4375

1) р< 0,05, различия в средних значениях между особями с нормальной
массой тела и особями, страдающими ожирением и СД 2.

0,3

0,19

1,79

2,72

0,3