Сравнение нефропротективных эффектов селективного блокатора эндотелиновых рецепторов и ингибитора АПФ на модели экспериментального сахарного диабета типа 2

Экспериментальная диабетология 

Сравнение нефропротективных эффектов 
селективного блокатора эндотелиновых 
рецепторов и ингибитора АПФ на модели 
экспериментального сахарного диабета типа 2 

Е.Ю. Федорова
1, Гросс M.-JI.
2, Шооф А.
2, Аманн К.
4, 
Хельмке Б.
2, Ритц Е.\ И.М. Кутырина
1, М.Ю. Швецов
1 

' Кафедра нефрологии и гемодиализа ФППО ММ А им. И.М. Сеченова, Москва, Россия; 

2 Департамент патологии, Гейдельбергский университет, 
Ггрмания; 

3 Департамент внутренней медицины, Гейдельбергский университет,, 
Германия; 

4 Департамент патологии, Университет Ерлангена, Германия 

В

настоящее 
время 
все 
больше 
внимания 
уделяется изучению механизмов развития и 
прогрессироваиия диабетического поражения почек [1, 5, 17, 23-25]. Это делает возможным поиск новых методов лечения такого осложнения сахарного диабета (СД), как диабетическая 
нефропатия (ДН), доля которой возрастает с каждым годом среди причин терминальной почечной недостаточности, требующей применения гемодиализа [17]. 

Развитие ДН начинается с функциональных почечных нарушений, которые включают в себя увеличение скорости клубочковой фильтрации («гиперфильтрация») 
и внутриклубочковой 
гипертензии 
(повышенное гидравлическое давление в капиллярах клубочков почек) [1, 3, 18]. Эти факторы способствуют быстрому развитию таких структурных 
изменений в почках, как гипертрофия клубочков, 
утолщение базальных мембран клубочков, расширение мезангиального матрикса, атрофия почечных 
канальцев [19]. 

Развивающиеся нарушения почечной гемодинамики и почечных функций связывают с активацией 
локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС), в частности, с синтезом и активацией в 
ткани почек ангиотензина II (AT И) [3, 13, 27]. Эта 
позиция подкреплена многочисленными данными 
об успешном применении при ДН блокаторов РАС 
— ингибиторов ангиотензинпреврашающего 
фермента (иАПФ) и блокаторов рецепторов к AT II 
(БРА) [2, 35, 36]. 

В условиях нарушения метаболизма и гемодинамики эпителиальные клетки клубочков, почечных 
канальцев и мезангиальные клетки клубочков вырабатывают еще более активный, чем АТП, вазоконстриктор - эндотелии -1 (ЭТ1) [21-23, 27, 37]. 

Рецепторы к ЭТ1 подразделены на 2 вида — Э Т Д и ЭТ В — в 
зависимости от их относительной аффинности к разным изоформам ЭТ. Стимуляция ЭТ А рецепторов вызывает вазоконстрик
цию, клеточную пролиферацию и отложение внеклеточного матрикса |27, 28]. Основными эффектами ЭТ1, опосредованными 
стимуляцией ЭТВ рецепторов, являются выработка вазодилататоров и активация разрушения ЭТ1 в легких. 

Таким образом, ЭТ1 обладает свойствами как вазоактивного 
гормона, так и свойствами фактора роста; пролиферативное действие ЭТ1 не связано с его прессорными эффектами |14]. Учитывая роль ЭТ В рецепторов в вазодилатации, а также их способность стимулировать разрушение ЭТ1, закономерной является 
блокада именно ЭТ А рецепторов, посредством стимуляции которых ЭТ1 и оказывает свое негативное действие. На данный момент медикаментозные средства, корригирующие функцию эндотелия, находятся на стадии экспериментальных разработок |12] и 
требуют дальнейшего изучения как средства для профилактики и 
лечения ангиопатий, в том числе диабетического генеза. 

Для изучения механизмов развития ДН используют различные модели животных [6]. В настоящее 
время известны лишь единичные экспериментальные модели СД 2 типа, достаточно полно отображающие клинико-морфологическую картину, характерную для этого заболевания у человека |6, 7]. 

Морфологические изменения в почках, схожие с таковыми 
у человека, обнаружены у крыс штамма SHR-N/cp, которые 
были выведены Хансеном |16|. Эти крысы имеют ген ср (ген 
корпулентности, или ожирения), который наследуется по аутосомно-рецессивному пути и обусловливает развитие инсулинорезистентности тканей, нарушения толерантности к глюкозе или гипергликемии и склонность к гиперлипидемии и 
ожирению |15|. Крысы — гомозиготы ср/ср — являются нерепродуктивными, их выводят путем скрещивания гетерозиготных особей. Пенетрантность ср-гена составляет 100%. При 
разведении получают три генотипа в соотношении 1:2:1 с двумя фенотипами: I) крысы с ожирением, развивающие в возрасте 8-10 нед. СД 2 типа, — гомозиготы (ср/ср) — составляют 25%, 2) крысы с нормальной массой тела, не развивающие 
СД, — гетерозиготы (ер/+) и гомозиготы (+/+) — составляют 
50 и 25% соответственно. 

Цель исследования — сравнить влияние терапии 
селективным 
блокатором 
Э Т А 
рецепторов 
(LU 

2