Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование



                PHARMACEUTICAL MANUFACTORING HANDBOOK





   Regulations and Quality




      SHAYNE СОХ ВА», PHIL. 1ШТ CM Cfcmtfgftj
           North Скга&в














   ®WILEY-INTERSaE№
   A XMEIN «ИХТ Л МЖ», JMC, POKUMIATBKIN

Ш.К. Гэд (ред.)



ПРОИЗВОДСТВО ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. Контроль качества и регулирование
Практическое руководство




Перевод с аъгмшекого языка падредакцией Береговых В. В.

Са нкт- Петербур г
2013

   ББК 35.66я2
   УДК 661.12.01/09







П78 Ш. К.Гад(ред.)
      Производство лекарственных средств. Контроль качества и регулирование.
      Практическое руководство : пер. с англ. / [Ш. К. ГЪд и др.] ; подред. В. В. Береговых — СПб. : ЦОП <|Профессия1ь 2013. — 960 с., ил.

      ISBN 978-5-91884-046-7
      ISBN 978-0-8031-7001-8 (англ.)



   В практическом руководстве раскрываются все основные вопросы по контролю качества н регулированию в производстве лекарственных средств - надлежащая производственная практика (G М Р), пронесено -аналитические технологии (РАТ), валидация методик, стабиль -ность лекарств и др. В отдельных разделах рассмотрены важнейшие вопросы загрязнения лекарств и его контроль, обучения персонала, введения систем контроля качествен аудита.
   Руководство предназначено сотрудникам производственных н аналитических лабораторий фармацевтических производств, R&D подразделений фармкомпаний, испытательных центров н надзорных органов, осуществляющих выпуск, контроль, испытания н обращение лекарственных средств.


ББК 35.66я2
УДК 661.12.01/09


                           Capyrigfa ФЗбС&Ьу/оЬп ff-ifej¹ & Sans, Inc.
  Allrightsreserved.  translatianjram йе-Езд/цй <j#e ti/irion published byУойл <£ iS’on.?, dhe
Jietpansibifayfar the accuracy af the translation г«х?н?йй SIC "Ihafessiy" and isnat therecponsibibfayafJohn Wiley & Sans, In c Na tpart of Й1? j?o ak may be repra du ced in anyfarm и?ый autthe written permission of the origin al capyrighfhalder, Jahn Wiley & Sans, dhc.
     Beeipcetinptfav^&aiaiefaiilaitimaiejiHiKexfwietapiOiteiateMm Av



Информация, содержащая я в данной книге, получен! из источников, рассматриваемых издательством как надежные. Тем те меьве, имея в виду возможные человеческие или технические ошибки, издательство не может гарантировать абсолютную точность и полноту приводимых сведении и не несет ответственности за возможные ошибки, связанные с использованием книги.



ISBN 978-0-470-25959-7 (англ.)
ISBN 978-5-9 1884-046-7

         ■©JohnWiley &Sons, Inc.,2008
         © Ц О П « Проф ессия» ,2013
                                        © Перевод, оф ормленне: Ц О П «Проф ессия », 2013

   Группа Компаний «ГалаХим» рада участвовать в издании книги Pharmaceutical Manufacturing Handbook: Regulations and Quality на русском языке и представить это уникальное издание вниманию российских читателей. «ГалаХим», много лет поставляя на российский рынок всё, что необходимо дня контроля качества в фармацевтической отрасли, отмечает растущий интерес к проблеме соответствия международным стандартам со стороны российских предприятий.
   Текущий уровень развития фармацевтической отрасли в нашей стране предполагает строгое регулирование всех этапов производства лекарственных средств и тщательный контроль качества продукции на каждом этапе. Для этой цели как нельзя лучше подходят международные правила Федерального управления США по контролю за пищевой продукцией и лекарствами       Издание носит энциклопедический и прикладной характер.
В книге обсуждаются все основные аспекты фармацевтического производства: надлежащая производственная и лабораторная практика (CLP), методы и со ■здание систем контроля качества, аналитические технологические процессы (£47), валидация методик, стабильность лекарственной продукции. Материал изложен ясно, последовательно и детально, что делает его незаменимым помощником и практическим руководством для широкого круга специалистов.
   Мы надеемся, что наша совместная работа принесет пользу как участникам фармацевтического рынка, так и потребителям лекарственных препаратов.                                      ..•«


   Группа Компаний -нГЪлаХим*.
   Директор поразвитию
   Андре сю к Алексей Николаевич

            Оглавление


Авторы статей ...........................................................21
Предисловие к русскому изданию...........................................24
Предисловие .............................................................26

Часть I
НО РИАТ И ВНО Е РЕГУЛ ИРО ВАН НЕ П РО ИЗ Б ОД СТ БА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
Глава 1.1. Надлежащая производственная практика и требования FZZ4........29
         1.1.1. Требования FDA: законы и рекомендации....................29
         1.1.2. Том 21 CF2?» разделы 210 и 211: Текущая надлежащая производственная практика для готовой фармацевтической продукции..................30
               1.1.2.1. Общие положения..................................30
               1.1.2.2. Организацияи персонал............................31
               1.1.2.3. Помещения и оборудование.........................32
               1.1.2.4. Оборудование.....................................34
               1.1.2.5. Контроль компонентов фармацевтической продукции» ее контейнеров» а также используемых укупорочных приспособлений.............................................36
               1.1.2.6. Технический контроль и управление производственным процессом..................................................38
              1.1.2.7. Контроль упаковки и маркировки....................40
              1.1.2.8. Хранение и распределение..........................45
              1.1.2.9  Лабораторный контроль.............................45
              1.1.2.10. Записи и протоколы...............................49
               1.1.2.11. В озвращ енные и переработанные ф армацевтические препараты..................................................54
         1.1.3. Руководство для промыш ленности « Системный подход к обеспечению качества и нормативы Текущей надлежащей практики производства фармацевтической продукции»......................................54
              1.1.3.1. Текущая надлежащая производственная практика
                     и концепции современных систем управления качеством.55
              1.1.3.2. Модель систем менеджмента качества................56
         1.1.4. Руководство для промыш ленности « РАТ — система инновационного развития фармацевтического производства и обеспечения качества» ... .57 1.1.4.1. Система РАТ..............................................38
         1.1.5. Руководство для промышленности «Часть 11. -Электронные записи» электронные подписи: возможности и применение»....................60
              1.1.5.1. Записи» регламентированные разделом 11 тома 21 CFP.61
              1.1.5.2. Подяод FDAк особым требованиям раздела 11 тома21 CFP ... .61
         1.1.6. Руководство для промыш ленности и FDA «Текущая надлежащ ая производственная практика для комбинированных продуктов».........62
         1.1.7. Руководство для промыш ленности « Порош ковые смеси и готовые единицы дозирования: стратифицированный отбор проб и оценка качества единиц д озирования в процессе производ ства»............63

Оглавление

7

               1.1.7.1. В алидацня однородности серин порошкоо б разной смеси.64
               1.1.7.2. Верификация производственных критериев.................65
         1.1.8. Руководство для промыш ленности « Масштабирование производства твердых пероральных дозированных форм с немедленным высвобождением и порядок внесения пострегистрационных изменений (iStZPAQ: химия, производство и контроль, документирование исследований растворимости in pitrc и биоэквивалентности in pipe»...67
               1.1.8.1. Изменения в компонентах (вспомогательных веществах)
                      н составах...............................................67
               1.1.8.2. Изменение  производственной площадки...................71
               1.1.8.3. И зменения размеров производственных серий.............72
               1.1.8.4. Изменения  в производственном процессе.................73
         1.1.9. Другие руководящие документы, связанные с GMP..................7б
Глава 1.2. Внедрение те кущей надлежащей производственной практики.............78
         1.2.1. Введение.......................................................78
         1.2.2. Органы регулирования...........................................80
         1.2.3. Методы регулирования FZA.......................................8}
               1.2.3.1. Инспекции..............................................81
               1.2.3.2. После инспекции: Форма 483 ............................83
               1.2.3.3. Отзыв..................................................85
               1.2.3.4. П исьмо -предупреждение................................87
         1.2.4. Судебное правоприменение без письма-предупреждения.............88
               1.2.4.1. Введение...............................................88
               1.2.4.2. Гражданские иски.......................................91
               1.2.4.3. Уголовное преследование................................95
         1.2.5. Заключение...................................................101
Глава 1.3. Правила масштабирования производства п внесения постре нитрационных изменений                                                                     102
         1.3.1. Введение......................................................102
               1.3.2. На/чное и юридическое обоснование масштабирования производства и пострегистрационных изменений (5LZFA0. ... 104
               1.3.2.1. Документация, о босновывающ ая изменения, а также масштабы последних.............................................104
               1.3.2.2. Документация, о босновывающ ая внесение изменений в спецификации...............................................105
               1.3.2.3. П ротоколы сравнения..................................105
               1.3.2.4. Требования по проведению испытаний in pitre и in pfpo.106
         1.3.3. Регулирующие органы н руководства.............................107
               1.3.3.1. Правила 5С7£4С(ГП4)...................................107
               1.3.3.2. Руководство по iSCZPACФармацевтического союза ЕС......122
               1.3.3.3. Регулирующие указания по 5LZE4C Национального агентства
                      по контролю в области здравоохранения (Бразилия)........126
         1.3.4. Гармонизация                                                   |а
         1.3.5. Аспекты GMP: контроль изменений и валидация  процесса.........129
               1.3.5.1. Контроль изменений....................................129
               1.3.5.2. Валидация процесса....................................132
         1.3.6. Заключение....................................................134
         Литература ..........................................................135

Оглавление

Глава 1.4. Культивирование мул itiiпотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами (Ж?...................................137
         1.4.1. Введение....................................................137
         1.4.2. Сокращения и определения....................................139
               1.4.2.1. Мезенхимальные стромальные клетки...................139
               1.4.2.2. Клеточная терапия соматическими стволовами клетками.140
               1.4.2.3. Надлежащая производственная практика................141
               1.4.2.4. Лекарственные препараты для клеточной терапии.......141
               1.4.2.5. Лизат тромбоцитов человека..........................141
         1.4.3. Подходы.....................................................142
               1.4.3.1. Приверженность принципам СЖ? в процессе доклинической разработки.....................................142
               1.4.3.2. -Эффективное стандартизованное культивирование с низкой плотностью посева...................................143
               1.4.3.3. Более активная пролнф ерация клеток в питательных средах с лизатом тромбоцитов человека по сравнению
                      с питательными средами с фетальной бычьей сывороткой..143
               1.4.3.4. В озможность минимизации риска контаминации при использовании обоснованных (надлежащих) процедур культивирования ............................................144
         1.4.4. Методики испытаний..........................................146
               1.4.4.1. Безопасность н эффективность препаратов для клеточной терапии на доклинической стадии.............................146
               1.4.4.2. Контроль качествав процессе культивирования клеток (внутрипроизводственный контроль) н критерии выпуска готового продукта...........................................146
               1.4.4.3. И сследование ф ункциональности и биологической активности   стволовых клеток...............................147
         1.4.5. Заключение..................................................153
         Благодарность......................................................153
         Литература ........................................................153

Часть 2
МЕЖДУНАРОДНЫЕ ПРАВИЛА НАДЛЕЖАЩЕЙ ПРОИЗВОДСТВЕННОЙ ПРАКТИКИ
Глава 2.1. Национальные правила и требования GMP, международные требования GMP и руководящие документы: совпадения п различия............................159
         2.1.1. Введение....................................................159
         2.1.2. Национальные правилан требования СЖР........................159
               2.1.2.1. Соединенные Ш таты Америки..........................159
               2.1.2.2. Канада..............................................160
               2.1.2.3. Европейский Союз....................................162
               2.1.2.4. Страны Восточной Азии...............................165
               2.1.2.5. Индия...............................................166
               2.1.2.6. Австралия...........................................167
               2.1.2.7. Новая Зеландия......................................170
               2.1.2.8. Южная Африка........................................170
         2.1.3. Международные требования    и их координация................171
               2.1.3.1. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ).........171

Оглавление

9

              2.1.3.2. Программа сотрудничества фармацевтических инспекторате®

                      (ЛГад.................................................173
               2.1.3.3. Международная конференция по гармонизации (ZCZT).......175
               2.1.3.4. Ассоциация государств Ю го - В сеточной Азии (Л S£AJY).178
               2.1.3.5. Общин рынок государств Южной Америки            .......178
         2.1.1. Соответствие правил CZAfP США требованиям и правилам CZAfP других стран......................................................178
               2.1.4.1. Общие вопросы.......................................178
               2.1.4.2. Организация и персонал..............................179
               2.1.4.3. Здания и помещения..................................181
               2.1.4.4. Оборудование........................................184
               2.1.4.5. Контроль качества компонентов, первичной упаковки и укупорочных средств........................................186
               2.1.4.6. Производство и контроль процесса....................189
               2.1.4.7. Упаковкаи итоговый контроль продукта................192
               2.1.4.8. Хранение н поставки.................................195
               2.1.4.9. Контроль качества...................................195
               2.1.4.10. Документация.......................................198
               2.1.4.11. Возвращенные некачественные лекарственные препараты н лекарственные препараты с нарушением условий хранения ..201
         Литература ........................................................202

Часть 3 КАЧЕСТВО

Глава 3.1. Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования

         н контролирования фармаиевтшескпх систем обще го управления качеством.209
         3.1.1. Введение.......................................................209
         3.1.2. П роектирование ги бкой ф армацевтической производственной и с борочно- упаковочной системы...................................211
         3.1.3. Модель гибкого производства, интегрированная с проектированием .. .213
         3.1.4. О перационный контроль в режиме реального времени..........214
         3.1.5. Инновационное проектирование...................................216
         3.1.6. Открытая инновационная архитектура.............................218
         3.1.7. Типовой объектно -ориентированный метод моделирования инновационного процесса н о бразцовая модель ......................221
         3.1.8. С нс темный подход к управлению ф армацевтической производственной системой.........................................223
         3.1.9. Анализ требований при проектировании инновационной системы продукта, процесса и обслуживания.................................227
         3.1.10. Анализ инновационных рисков, метод возможностей н программное о беспеченне для ф армацевтическнх производственных систем........228
         3.1.11. Мультимедийные трехмерные н программные статистические приложения из открытых источников для инноваций фармацевтических производственных систем и взаимодействия при работе с проектом .. . .232
         3.1.12. Приложения KFZD...............................................234
         3.1.13. Примеры KFZD..................................................235
         3.1.14. М одели интеграции ЙЛГД в товаропроводящие сети компьютеризированных фармацевтических производственных и с борочно- упаковочных систем.....................................23 6

Оглавление

         3.1.15. Оценка результатов имитации работы сети.....................241
         3.1.16. Заключение..................................................243
         3.1.17. Дополнительные видеоматериалы на 2) ГР......................243
         Литература .........................................................244
Глава 32. Значение систем обеспечения качества н аудитов в фа рмаце этическом п ронзводстве...........................................249
         3.2.1. Требования с(ЖР..............................................250
               3.2.1.1. О бязанностн подразделения по контролю качества в правилах cCZAfP............................................25 1
         3.2.2. Деятельность по обеспечению качества.........................252
         3.2.3. Концепция систем качества...................................25 3
         3.2.4. Ответственность руководства..................................256
         3.2.5. Ресурсы......................................................258
         3.2.6. П ронзвсдственные операции...................................260
               3.2.6.1. П роектнрованне, разработка и д окументирование процесса и продукта....................................................261
               3.2.6.2. Входы................................................263
               3.2.6.3. Выполнение и мониторинг операций.....................264
               3.2.6.4. Рассмотрение несоответствий..........................265
         3.2.7. Оценка деятельности..........................................266
               3.2.7.1. Анализ основной тенденции (тренда)...................266
               3.2.7.2. П роведенне внутренних аудитов.......................267
               3.2.7.3. Управление рисками качества..........................271
               3.2.7.4. Корректирующие и предупреждающие действия............273
               3.2.7.5. Стимулирование улучшений.............................273
         3.2.8. П ерехсд к модели системы качества...........................274
         3.2.9. П еречень вопросов для аудита в ф армацевтической промышленности......................................................276
               3.2.9.1. И нструкция по применению перечня вопросов для аудита.276
               Литература....................................................290
Глава 3.3. Создан не системы менеджмента качества и управление ею............292
         3.3.1. Введение.....................................................292
         3.3.2. П снимание системы менеджмента качества......................293
               3.3.2.1. Определение термина «система менеджмента качества»...294
               3.3.2.2. Целое н часть целого.................................297
               3.3.2.3. Система и процесс....................................298
               3.3.2.4. Преимущества для коммерческой деятельности организации при установлении надежной системы менеджмента качества.. .300
               3.3.2.5. Ожидания промышленности н регуляторных агентств.......305
         3.3.3. Руководство н персонал: лидерство и поддержка................307
               3.3.3.1. Описание выгод для организации.......................308
               3.3.3.2. О бщ ение на языке менеджмента.......................309
               3.3.3.3. О бъясненне выгод для персонала.......................310
               3.3.3.4. Обеспечение поддержки персонала и лидерство руководства.. .310
               3.3.3.5. Ловушки, которых следит избегать.....................311
         3.3.4. Установление области применения системы менеджмента качества .. . .313
               3.3.4.1. Определение требований коммерческой деятельности......314
               3.3.4.2. И нтеграция системы менеджмента качества в планы качества.......................................................315

Оглавление

11

               3.3.4.3. О пределение требований по декомпозиции процесса......316
               3.3.4.4. Масштабируемость процессов на предприятии.............318
         3.3.5. Владение системами и процессами: функции и ответственность....319
               3.3.5.1. Владение и управление системой менеджмента качества...319
               3.3.5.2. Владение процессом....................................321
               3.3.5.3. Выбор владельца процесса..............................321
               3.3.5.5. Право принятия решений................................323
               3.3.5.6. Отраслевой опыт.......................................324
               3.3.5.7. Регуляторные инспекции и аудиты ......................325
               3.3.5.8. Технические эксперты..................................326
               3.3.5.9. Владение показателями.................................326
               3.3.5.10. Владение документацией...............................327
               3.3.5.11. Обучение.............................................327
               3.3.5.12. Управление рисками...................................328
               3.3.5.13. Непрерывное улучшение н управление проектами.........328
               3.3.5.14. Н есоответствия, корректируют не и предупреждающ не действия (С4Л4) и владение планируемыми отклонениями .. . .329
         3.3.6. Управление изменениями и распространение информации...........330
               3.3.6.1. Управление организационными изменениями...............331
               3.3.6.2. Распространение инф ормации...........................332
               3.3.6.3. О братная связь и корректировка программы.............333
               3.3.6.4. Обучение..............................................335
         3.3.7. И змерение успеха с помощ ью инф орматнвных показателей эффективности........................................................336
               3.3.7.1. Разработка показателей эф ф ективности................336
               3.3.7.2. Анализ показателей....................................337
               3.3.7.3. Модель зрелости системы...............................338
               3.3.7.4. Выполнение требований к зрелости процесса.............340
         3.3.8. Обеспечение постоянного улучшения: проекты....................341
               3.3.8.1. Улучшение процессов...................................341
               3.3.8.2. П редложения по улучш ению процессов..................342
               3.3.8.3. Задача и проект.......................................343
               3.3.8.4. Показатели проекта....................................344
         3.3.9. О беспеченне постоянного успеха...............................344
               3.3.9.1. Установка совместных целей............................345
               3.3.9.2. Награды нпрнзнанне....................................346
               3.3.9.3. Обеспечение совместимости действующ ей программы......347
               3.3.9.4. Привыкание к программе................................347
               Литература.....................................................348
Глава 3.4. Улучшение качества процесса........................................349
         3.4.1. Диагностика процесса..........................................349
               3.4.1.1. Введение..............................................349
               3.4.1.2. Основные инструменты диагностики процесса.............349
         3.4.2. С табилиьацня и улучшение процесса............................354
               3.4.2.1. Введение..............................................354
               3.4.2.2. Контрольные карты для качественных данных.............356
               3.4.2.3. Контрольные карты для количественных данных...........359
               3.4.2.4. Специальные контрольные карты.........................364
         3.4.3. Повышение эффективности процесса..............................367

Оглавление

                3.4.3.1. Введение................................................367
                3.4.3.2. Изучение возможностей процесса н его улучшение..........369
                Литература.......................................................372


Часть 4 ПРОЦЕССНО-АНАЛИТИЧЕСКИЕ ТЕХНОЛОГИ И
Глава 4.1. Аргументы в пользу процессно-аналптшескоП технологии: юридические

         п промышленные перспективы..........................................375
         4.1.1. Введение.....................................................375
         4.1.2. Основы процессно-аналитической технологии....................375
               4.1.2.1. Процессно-аналитическая химия........................376
               4.1.2.2. Управление качеством.................................377
               4.1.2.3. Ресурсосберегающее производство......................380
         4.1.3. И сторические ф акторы, ограничивающие внедрение РАТ.........383
               4.1.3.1. Реальные н субъективно воспринимаемые технологические барьеры......................................................384
               4.1.3.2. Отсутствие экономических стимулов....................385
               4.1.3.3. Юридические препятствия..............................389
         4.1.4. И нициатива FDA по с CZAfP двадцать первого века.............389
               4.1.4.1. Концепция инициативы.................................390
               4.1.4.2. Ориентация с учетом рисков...........................392
               4.1.4.3. Системы обеспечения качества.........................393
               4.1.4.4. Стратегия, основанная на научном подходе.............395
               4.1.4.5. Международное сотрудничество.........................397
         4.1.5. Развитие РА Тъ ф армацевтическом производстве................401
               4.1.5.1. Понимание процесса...................................402
               4.1.5.2. П ринципы и инструменты РА Т.........................406
               4.1.5.3. Стратегия внедрения..................................408
         4.1.6. Процесс внедрения РАТ........................................410
               4.1.6.1. Подготовка...........................................411
               4.1.6.2. Оценка...............................................412
               4.1.6.3. Анализ...............................................413
               4.1.6.4. Контроль.............................................413
               4.1.6.5. Философ ня выпуска продукции.........................413
               4.1.6.6. Оптимизация..........................................413
               4.1.6.7. П ерспективы внедрения РА Т..........................414
         Благодарность.......................................................416
         Литература .........................................................416
Глава 4.2. Процессно-аналитшеская технология ................................420
         4.2.1. Основные принципы и эф ф ект от внедрения......................42 0
               4.2.1.1. Определение..........................................420
               4.2.1.2. Что способствовало появлению РА 7?...................420
               4.2.1.3. Анализ корневых причин н процессный контроль.........421
               4.2.1.4. Когда следует внедрять РА Т...........................421
               4.2.1.5. РА Т способствует углублению понимания процесса......422
               4.2.1.6. И зменение действующей практики при помощи РА Т......423
               4.2.1.7. Продвижение физической фармакологии и фармацевтики .. . .424
               4.2.1.8. Глубинный анализ данных..............................425
               4.2.1.9. Хранение данных.......................................425

Оглавление

13

               4.2.1.10. Методы глубинного анализа данных применительно к фармацевтическим процессам...................................427
               4.2.1.11. Практика глубинного анализа данных...................428
               4.2.1.12. Комментарии к глубинному анализу данных..............42 9
               4.2.1.13. Методы Л4 Т..........................................430
               4.2.1.14. Заключение...........................................43 0
         4.2.2. Колебательная спектроскопия..................................432
               4.2.2.1. Введение.............................................432
               4.2.2.2. Теория И К-спектроскопии.............................435
               4.2.2.3. Механическая модель И К -коле баний...................43 6
               4.2.2.4. Квантово-механическая модель.........................438
               4.2.2.5. Ангармоничность......................................441
               4.2.2.6. П рнмененне спектроскопии в среднем И К -диапазоне для структурных исследований..................................442
               4.2.2.7. Расширение области применения спектроскопии в среднем И К-диапазоне.................................................443
               4.2.2.8. Рамановская спектроскопия............................445
               4.2.2.9. Введение в Б ИК-спектроскопню........................448
               4.2.2.10. Преимущества БИ К-спектроскопии.....................448
               4.2.2.11. В ведение в химическую визуализацию методом спектроскопии в Б И К- и средней И К -о бластн.................45 1
               4.2.2.12. Типы инструментов для спектроскопии в среднем И К-диапазоне.................................................452
               4.2.2.13. Заключение.........................................45 6
         4.2.3. Хемометрика..................................................457
               4.2.3.1. Введение.............................................457
               4.2.3.2. От одномерной регрессии к многомерной................459
               4.2.3.3. Качество про б н погрешность данных..................460
               4.2.3.4. П редварнтельная математическая обработка данных спектроскопии.................................................462
               4.2.3.5. П редварнтельная обработка данных БИК -спектроскопии..463
               4.2.3.6. Математическая о бработка и прео бразования..........464
               4.2.3.7. Метод главных компонент.............................46 6
               4.2.3.8. П рнмененне метода главных компонент в БИ К-спектроскопии..........................................469
               4.2.3.9. Распознавание паттернов..............................471
               4.2.3.10. Классификация ДЛИСЛ.................................472
               4.2.3.11. Регрессия...........................................473
               4.2.3.12. Множественная линейная регрессия....................474
               4.2.3.13. R CR и PLS' регрессии...............................475
               4.2.3.14. Практика построения регрессий в БИК-спектроскопии...476
               4.2.3.15. Н екоторые «подводные камни ».......................480
               4.2.3.16. Примеры аналитического применения БИК -спектроскопии ... 48 1
               4.2.3.17. Заключение...........................................48 4
         Литература ..........................................................485
Глава 4.3. Химическая визуализация н хемометр нка: полезные инструменты процессно-аналитшескоП технологии.............................................487
         4.3.1. Введение......................................................487
         4.3.2. Построение гиперспектральных изображений......................487

Оглавление

         4.3.3. О борудование для получения гиперспектральных иго браженнй......489
               4.3.3.1. П рннципы получения гиперспектральных изо браженнй......489
               4.3.3.2. Спектроскопическое оборудование.....................49 О
         4.3.4. Применение хемометрики для построения изображений............492
               4.3.4.1. Предварительная обработка данных.....................492
               4.3.4.2. Классификация пикселей...............................494
         4.3.5. П рактика химической визуализации в режимах ai-lint и ок- lin е.497
               4.3.5.1. П рактические инструменты анализа карт распределения.497
               4.3.5.2. В ы бор длины волны н химическая интерпретация.......499
               4.3.5.3. Классификация «без обучения» для поисков сбоев процесса.. .502
               4.3.5.4. Классиф икация «с обучением», Б И К -визуализация и планирование процесса....................................504
               4.3.5.5. Перспективные разработки: анализ гиперспектральных изображений в реальном времени.............................506
         4.3.6. Выводы.......................................................507
         Благодарность.......................................................508
         Литература .........................................................509

Часть 5
ПЕРСОНАЛ

Глава 5.1. Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве.........513
         5.1.1. Обзор .......................................................513
               5.1.1.1. Общаячасть...........................................513
               5.1.1.2. Требования к обучению................................513
               5.1.1.3. Н адлежащая практика о бучения в ф армацевтическом производстве...............................................516
               5.1.1.4. Понятие обучения, основанного на компетенциях........516
               5.1.1.5. Почему так важно обучение, основанное на компетенциях? .. .517
         5.1.2. Разработка плана о бучения: стратегия о беспечения соответствия требованиям к обучению на фармацевтическом предприятии¹..........³¹⁷
               Раздел 1. Организация обучения...................................519
               Раздел 2. Программы обучения.....................................525
               Раздел 3. Разработки учебных программ............................528
               Раздел 4. Реализация программ обучения...........................530
               Раздел 5. Ведение записей, относящихся к обучению................53 1
         Литература .........................................................533

Часть 6
КОНТАМИНАЦИЯ И ЕЕ КОНТРОЛЬ

Глава 6.1. Источники контаминации............................................537
         6.1.1. Введение.....................................................537
         6.1.2. В нутренние источники контаминации...........................538
               6.1.2.1. Исходные материалы...................................539
               6.1.2.2. Вспомогательные вещества.............................548
               6.1.2.3. П родукты разложения вещ еств, вхсдящ их в состав продукта ... 55 6
         6.1.3. В нешние источники контаминации..............................564
               6.1.3.1. О статочные органические растворители...................564
               6.1.3.2. Контейнеры...........................................565
               6.1.3.3. Системы доставки.....................................596

Оглавление

15

               6.1.3.4. Механические включения................................605
         6.1.4. Заключение....................................................615
         Литература ..........................................................616
Глава 6.2. Количественное определение маркеров грамотрп нательных н грамположительных эндотоксинов при мониторинге производственной рабочей среды н контроле микробной контаминации фармацевтических продуктов методом ГХ-МС/МС. ... 620 6.2.1. Введение............................................................620
         6.2.2. Анализ маркеров для липополисахаридов и пептидогликанов
               методом ГХ-МС/МС и его применение..............................623
         6.2.3. Рабочие параметры.............................................626
         6.2.4. Заключение....................................................628
         Литература ..........................................................629
Глава 63. Микробиологические аспекты нестерпльногофармацввт1пеского производства ..............................................................631
         6.3.1. Введение......................................................631
         6.3.2. М еждунарсдные правила и регуляторные руководства в отношении контроля микробиологической чистоты в нестерильном
               производстве...................................................633
               6.3.2.1. П равила CZAfP для готовых продуктов и их компонентов.633
               6.3.2.2. П равила CZAfP для действующих ф армацевтических вещ еств
                      (фармацевтических субстанций)...........................635
               6.3.2.3. Правила (йИРдля фармацевтических вспомогательных веществ......................................................636
         6.3.3. Фармакопейные требования в отношении микробиологических аспектов нестерильного производства................................63 6
               6.3.3.1. Фармакопея США........................................637
               6.3.3.2. Европейская ф армакопея...............................639
               6.3.3.3. Японская фармакопея...................................640
         6.3.4. Действующ не ожидания регуляторных органов в отношении контроля микробиологической чистоты при нестерильном
               производстве...................................................640
         6.3.5. Промышленные перспективы контроля микробиологической
               чистоты для нестерильного фармацевтического производства.......642
               6.3.5.1. Результаты опроса.....................................643
               6.3.5.2. Рекомендации..........................................643
         6.3.6. Контроль микробиологической чистоты в течение срока годности ф армацевтических продуктов.......................................644
         6.3.7. Заключение и выводы...........................................645
         Литература ..........................................................645

Часть 7 СТАВ ИЛ ЬНО СТ Ь Л ЕКАРСТ В
Глава 7.1. Стабильность и сроки годности фармацевтических продуктов...........649
         7.1.1. Введение......................................................649
         7.1.2. Требования к стабильности в нормативах/руководствах по CZAfP.65 1
               7.1.2.1. Готовые препараты ....................................651
               7.1.2.2. В спомогательные материалы............................652
               7.1.2.3. Активные фармацевтические ингредиенты.................652
         7.1.3. Тре бования к стабильности вспомогательных вещ еств...........653

Оглавление

         7.1.4. Тре бования к стабильности лекарственных вещ еств (API).......654
               7.1.4.1. Выбор серин н первичной упаковки.....................654
               7.1.4.2. Условия ранения и частота тестирования...............654
               7.1.4.3. Стресс -испытание и методы оценки стабильности при анализе стабильности API...................................656
               7.1.4.4. О ценка результатов исследования стабильности API....657
               7.1.4.5. О бязательства продолжать испытания стабильности......657
               7.1.4.6. Формулировка условий хранения и указание длительности хранения в маркировке...........................................65 8
         7.1.5. Требования к стабильности лекарственных препаратов.............65 8
               7.1.5.1. Выбор серий н первичной упаковки.....................658
               7.1.5.2. Брекетинг н построение матриц..........................65 9
               7.1.5.3. Выбор условий хранения и частоты тестирования........659
               7.1.5.4. Стресс -испытание и методы оценки стабильности при анализе стабильности лекарственной продукции..........................662
               7.1.5.5. О ценка результатов исследования стабильности........663
               7.1.5.6. О бязательства продолжать испытания стабильности......663
               7.1.5.7. Формулировка условий хранения и надписей в маркировке .. .664
         7.1.6. Исследование фотостабильности................................664
               7.1.6.1. Фотостабильность API.................................666
               7.1.6.2. Фотостабильность лекарственных препаратов............667
         7.1.7. О ценка данных исследований стабильности и определение срока
               хранения......................................................668
               7.1.7.1. О пределение сроков хранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенныхдля хранения при комнатной температуре.....................................668
               7.1.7.2. Определение сроков ранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенныхдля хранения в холодильнике.................................................670
               7.1.7.3. Определение сроков ранения лекарственных веществ н препаратов, предназначенныхдля хранения в морозильной камере........................................................671
               7.1.7.4. Оценкасроков хранения лекарственных веществ или лекарственных препаратов, предназначенных
                      для хранения при температуре ниже - 20 °C...............671
         7.1.8. Рекомендованные условия хранения в исследованиях стабильности с учетом установленных климатических зон.............................671
         7.1.9. Исследуемые параметры (характеристики) при изучении стабильности различных лекарственных форм............................672
               7.1.9.1. Характеристики, проверяемые при изучении стабильности всех лекарственных форм.......................................673
               7.1.9.2. Характеристики, проверяемые при исследовании стабильности определенных лекарственных форм..................673
         7.1.10. Заключение н выводы.........................................674
         Литература .........................................................675
Глаьа7.2. Стабильность лекарств..............................................677
         7.2.1. О бщие вопросы стабильности..................................677
               7.2.1.1. Введение.............................................677
               7.2.1.2. Требования регуляторного органа......................678
               7.2.1.3. Стабильность н срок годности.........................679

Оглавление

17

               7.2.1.4  Краткосрочные н долгосрочные исследования стабильности...679
               7.2.1.5. Статистическая обработка................................680
         7.2.2. Планирование исследований стабильности..........................684
               7.2.2.1. Введение...............................................684
               7.2.2.2. Основные принципы планирования исследования............685
               7.2.2.3. Методы планирования исследований стабильности..........686
         7.2.3. Анализ данных исследования стабильности при долговременном хранении .............................................................695
               7.2.3.1. Введение...............................................695
               7.2.3.2. Сроки хранения одной партии лекарств...................696
               7.2.3.3. Расчет срока годности по данным изучения стабильности нескольких серий препарата.....................................699
               7.2.3.4. Определение срока хранения с учетом множества факторов... .713
         7.2.4. Анализ данных исследования стабильности при краткосрочном хранении ..............................................................722
               7.2.4.1. Введение................................................722
               7.2.4.3. Оценка скорости процесса разложения поданным исследования стабильности при ускоренном хранении................724
               7.2.4.4. П редьарнтельные расчеты срока хранения на основании данных стрессовых испытаний.....................................729
         7.2.5. Заключительные замечания........................................730
         Компьютерные программы.................................................73 1
         Литература ............................................................736
ГлаваУЗ. Влияние упаковки на стабильность фармацевтических субстанций н лекарственных препаратов......................................................738
         7.3.1. Введение........................................................738
               7.3.3.1. О сновные про блемы, связанные со стабильностью лекарственных средств............................................73 8
         7.3.2. Факторы, влияющие на стабильность лекарственных средств.........741
               7.3.2.1. Влажность, гидролиз н pH...............................741
               7.3.2.2. Кислород и окисление...................................744
               7.3.2.3. Свет...................................................745
               7.3.2.4. Температура............................................747
               7.3.2.5. Микроорганизмы.........................................748
               7.3.2.6. Активные ф армацевтнческне ингредиенты н наполнители....75 0
         7.3.3. Упаковка для лекарственных средств н упаковочные материалы......75 3
               7.3.3.1. Введение...............................................753
               7.3.3.2. Материалы, применяемые при изготовлении компонентов упаковки.......................................................754
         7.3.4. В лияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов......75 7
               7.3.4.1. Введение...............................................757
               7.3.4.2. Твердые лекарственные ф ормы..........................75 7
               7.3.4.3. Нестерильные жидкие лекарственные формы................761
               7.3.4.4. Стерильные жидкие лекарственные формы..................762
               7.3.4.5. В лнянне вещ еств, выделяющихся из материала упаковки, на стабильность лекарственного препарата.......................766
               7.3.4.6. Биотехнологические препараты...........................770
               7.3.4.7. Влияние упаковки на стабильность лекарственных препаратов: взгляд в будущее....................................773
         Литература ...........................................................780

Оглавление

Глава?.4. Стабильность фа рмацБвтпческцх препаратов........................789
         7.4.1. Введение...................................................789
         7.4.2. Кинетические уравнения и срок годности.....................790
               7.4.2.1. Уравнение скорости реакции.........................790
               7.4.2.2. О пределение порядка реакции.......................792
               7.4.2.3. Прогнозирование срока хранения.....................792
              7.4.2.4. Уравнение Аррениуса и ускоренное испытание стабильности.................................................793
         7.4.3. Механизмы разложения лекарственных средств.................795
         7.4.4. Химическое разложение......................................795
               7.4.4.1. Сольволиз..........................................795
               7.4.4.2. Окисление..........................................796
               7.4.4.3. Фотолиз............................................797
               7.4.4.4. Дегидратация.......................................798
               7.4.4.5. Рацемизация........................................798
         7.4.5. Физическое разложение......................................798
               7.4.5.1. Полиморфизм........................................798
               7.4.5.2. Испарение..........................................799
         7.4.6. Микробиологическое разложение..............................799
         7.4.7. Руководства и требования в отношении стабильности..........799
         7.4.8. Руководства ZCff по качеству...............................800
         Литература .......................................................801
Глава 7.5. Альтернативные ус коренные методы изучения стабильности лекарств: исследования кинетики разложения с переменными параметрами.................804
         7.5.1. Введение...................................................804
         7.5.2. Теоретические положения....................................805
         7.5.3. -Экспериментальная часть...................................810
               7.5.3.1. Компьютерное моделирование.........................810
              7.5.3.2. Устройства для достижения условий переменных параметров...................................................812
               7.5.3.3. Аналитические приборы..............................814
               7.5.3.4. Программное обеспечение для обработки экспериментальных данных....................................815
         7.5.4. Примеры кинетических экспериментов с переменными параметрами.......................................................816
               7.5.4.1. Кинетические эксперименты с переменным параметром температуры.................................................816
               7.5.4.2. Кинетические эксперименты с переменным параметром концентрации................................................819
               7.5.4.3. Кинетические эксперименты с переменным параметром ионной силы.................................................824
         7.5.5. Заключение.................................................825
         Литература .......................................................825

Часть 8
ВАЛИДАЦИЯ
Глава 8.1. Валидация аналитжескпх методнк: принципы п подходы..............831
         8.1.1. Введение....................................................831
         8.1.2. Цели валидации аналитических методик........................831

Оглавление

19

        8.1.3. Действующ не правила надлежащ ей производственной практики в двадцать первом веке................................................83 1
         8.1.4. Цикл аналитической методики.................................832
         8.1.5. В алндационньте характеристики аналитической методики.......833
               8.1.5.1. Правильность........................................833
               8.1.5.2. Прецизионность методики.............................833
               8.1.5.3. Специфичность.......................................835
               8.1.5.4. Предел обнаружения..................................836
               8.1.5.5. Предел количественного определения..................837
               8.1.5.6. Линейность..........................................838
               8.1.5.7. Диапазон............................................839
               8.1.5.8. Робастность.........................................840
         8.1.6. П роцесс валидации аналитической методики...................841
         8.1.7. Н ео бходимая для аналитической методики инф ормация........843
         8.1.8. Валидация методик на стадии разработки......................843
         8.1.9. Верификация методики........................................845
         8.1.10. Ревалидация методики.......................................846
         8.1.11. Заключение.................................................847
         Литература ........................................................847
Глава 8.2. Валидация аналитшескнх методик и обеспечение качества............848
         8.2.1. Введение....................................................848
         8.2.2. Прослеживаемость и неопределенность измерений...............849
               8.2.2.1. В ведение: качество аналитических результатов.......849
              8.2.2.2. Роль валидации методики в прослеживаемости и неопределенности измерений..................................850
              8.2.2.3. Руководства по прослеживаемости и погрешности результатов...................................................852
               8.2.2.4. Концепция прослеживаемости..........................854
               8.2.2.5. Концепция неопределенности измерений................857
               8.2.2.6. Различные рабочие определения неопределенности
                      измерения.............................................859
               8.2.2.7. П одяоды к нахождению неопределенности измерений....860
               8.2.2.8. Значение прослеживаемости и неопределенности
                      измерения.............................................863
               8.2.2.9. Заключение..........................................864
         8.2.3. Валндацня методики и обеспечение качества...................865
               8.2.3.1. Роль валидации методики в о беспечении аналитического качества.....................................................865
               8.2.3.2. Руководства и рекомендации по обеспечению аналитического качества......................................867
               8.2.3.3. Псдяоды к оценке приемлемых методов анализа.........867
              8.2.3.4. Рабочие характеристики методик и подход оценки по критериям..................................................869
               8.2.3.5. О беспечение аналитического качества................891
         8.2.4. Заключение..................................................898
         Литература ........................................................898
Глава 8.3. Валидация лабораторного оборудования.............................904
         8.3.1. Введение....................................................904
         8.3.2. О бласть применения.........................................905

Оглавление

         8.3.3. Классификация лабораторного оборудования...................905
         8.3.4. Этапы валидации............................................906
               8.3.4.1. Этап планирования и определения тре бований.......906
               8.3.4.2. Этап квалиф икации (проверки).....................910
               8.3.4.3. Этап функционирования.............................918
               8.3.4.4. Завершение жизненного цикла.......................922
         8.3.5. Заключение................................................922
         Литература ......................................................922
Глава 8.4. Принципы валидации фармацевтического производства..............924
         8.4.1. Введение..................................................924
         8.4.2. О бласть применения процессов валидации...................926
         8.4.3. С водный план валидации (КМ?).............................926
         8.4.4. В алндационные протоколы и отчеты.........................928
               8.4.4.1. В алндационные протоколы..........................928
               8.4.4.2. В алндационные отчеты.............................931
         8.4.5. Валидация производственных зданий........................93 1
               8.4.5.1. О бщие положения.................................93 1
               8.4.5.2. П роектирование производственных зданий...........932
         8.4.6. Валидация процесса производства...........................937
         8.4.7. Аналитические методики....................................940
         8.4.8. Комплексы о борудования и компьютерные системы............942
               8.4.8.1. Комплексы о борудования...........................942
               8.4.8.2. Компьютерные системы..............................945
         8.4.9. Валидация очистки.........................................953
         8.4.10. Заключение...............................................954
         Литература .......................................................95 6
Список сокращений.........................................................957

        АВТОРЫ СТАТЕЙ


   Андреас Райниш, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMT
   Б. Сараменто, Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы валидации фармацевтического производства
   Гарри Родригес, CordL? LLC, Johnson & Johnson Company, Сан-Хуан, Пуэрто-Рико. Стабильность лекарств
   Герман Л эм,   Crane Horizon, Рпс. (Скарборо, Онтарио, Канада), Ралидация лабораторного оборудования
   Грегори Н. Рэнки, Общественный исследовательский университет Нью-Джерси, (Ньюарк, Нью-Джерси). Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и контролирования фармацевтических систем общего управления качеством
   Д. С. Феррейра, Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы валидации ф/армацевтического производства
   Д/ншз Борер, Федеральный университет Санта Мария (Санта Мария, Бразилия). Источники контаминации
   Джеймс М. Барквест, Ground Zero Pharmaceuticals, Рпс. (Ирвин, Калифорния). систем обеспечениякачества и аудитов в фармацевтическом производстве
   Джеймс Р. Харрис,                    Рпс. (Дарем, Северная Каролина). Надлежащая производственная практика (GMP) и требования PDA
   Джузеппе Алибранди, Университет Мессины (Мессина, Италия). Альтернативные ускоренные методы изучения стабильностилекарств: исследования кинетики разложения с переменными параметрами
   Дирк Струнк, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMP
   Дэвод А. Гэллап, Training and Communications Group, Рпс. (Беруин, Пенсильвания). Сбучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве
   Е. Б. Соуго, Свободный университет Берлина (Берлин, Германия); Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы валидации фармацевтического производства
   Ева Роде, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMT
   Жи-хон Ванг, Университет Род-Айлецца (Кингстон, Род-Айлецц). Улучшение качества процесса
   Ив Рогто, Л Hoffinan-La RocheLid (Базель, Швейцария). Процессно-аналитическая технология; Химическая визуализация и хемометрика: полезные инструменты пр оцессно-ана/штической технологии

Авторы статей

   Изабель Таверньерс, Институт исследований в области сельского хозяйства и рыбоводства (ZZFC¹), Научно-исследовательский институт Фламацдс кого сообщества (Мерелбек, Бельгия), .Валидация аналитических методик и обеспечение качества
   Катарина Шалмазер, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMT
   Катрин В. Доменик, ТЪзгл.гл£ and Communications Group, Inc. (Беруин, Пенсильвания). Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве
   Катрина Нордстрем, Технологический университет Хель синки (Хельсинки, Финляндия). Национальные правила и требования GMT, международные требования GMT ируководящие документы: совпадения и различия
   Кеннет Дж. Нолан, Nolan & Auerbach (Форт Лодердейл, Флорцда). Тлефелие те-Кущейнадлежащей производственной практики
   Кристина Бартманн, Медицинский университет Граца (Грац, Австрия). Культивирование мультипотентных мезенхимальных стромальных клеток человека в соответствии с правилами GMT
   Л. Антонио Эстевес, Университет Пуэрто-Рико, (Маягуэс, Пуэрто-Рико). Стабильность лекарсте
   Мардж ТЪллис, Training and Communisations Group, Inc. (Беруин, Пенсильвания). Обучение персонала, занятого в фармацевтическом производстве
   Марк д е Лууз, Институт исследований в области сельского хозяйства и рыбоводства (ТТЮ), Научно-исследовательский институт Фламацдс ко го сообщества (Мерелбек, Бельгия). Валидация аналитических методик и обеспечение качества
   Марко Нярхи, Технологический университет Хельсинки (Хельсинки, Финляндия). Национальные правила и требования GMT,             требования GMT и
руководящие документы: совпадения и различия
   Мишель Е. Доулинг, Amgem, Inc. (Саузецд Оукс, Калифорния). Создание системы менеджмента качества и управление ек>
   Мишель Ульмшнайдер, Л Hoffman-La Roche Ltd (Базель, Швейцария). Процессноаналитическая. технология; Химическая визуализация и хемометрика: полезные инструменты процессно-аналитическойтехнологии
   Назарио Д. Рамирес-Белтран, Университет Пуэрто-Рико (Маягуэс, Пуэрто-Рико). Стабильность лекарсте
   Пот А Фрэнкел, Amgem, Inc. (Саузецд Оукс, Калифорния). СезАзлие системы менеджмента качества и управление ек>
   Пол Дж. Рэнки, Технологический университет Нью-Джерси (Ньюарк, Нью-Джерси); Аналитические и вычислительные методы и примеры проектирования и контролирования фармацевтических систем общего управления качеством
   Пункт Шарма, Университет Окленда (Окленд, Новая Зелацдия). Правила масштабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUIAC)
   Ранга Велагалети, BAST Corporation (Флорэм Парк, Нью-Джерси). Микробиологические аспекты нестерильного фармацевтического производства; Стабильность и сроки годности фармацевтических продуктов

Авторы статей 23

   Ричард Г. Рэнки, Технологический университет Нью-Джерси (Ньюарк, Нью-Джерси). Аналитические w вычис/штельные методы и примеры проектирования тролирования ф/армацевтических систем общего управления качеством
   РобертП. Кощилл, Центр фармацевтических технологий Университета Дьюкей-на, (Питтсбург, Пенсильвания). Аргументы в пользу процессно-аналитической техно-логии¹ юридические и промышленные перспективы
   Санджей Парг, Университет Окленда (Окленд, Новая Зелацдия). Правила масштабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC)
   Т. Баск он сел ос, Лаборатория фармацевтических разработок, 3I4L (Мамеде де Коронадо, Португалия); Факультет фармацевтики, Университет Порто (Порто, Португалия). Принципы ва/шдации фармацевтического производства
   Чунг Чжон Чан, Azopharma Contract Pharmaceutical Services (Мирамар, Флорцда). Ралидация аналитических методик: принципы и подходы
   Шринивас Ганта, Университет Окленда (Окленд, Новая Зеландия). Правила масштабирования производства и внесения пострегистрационных изменений (SUPAC)
   Эван Б. Сигель, Ground Zero Pharmaceuticals, Inc. (Ирвин, Калифорния). Злсзчзлие систем обеспечения качества и аудитов в фармацевтическом производстве
   Эдвард Р. Арлинг, Amgen, Inc. (Саузецд Оукс, Калифорния). Сездсзлие системы менеджмента качества и управление ею
   Элвин Фокс, Университет Южной Каролины (Колумбия, Южная Каролина). Количественное определение маркеров грамотрицательных и грамположительных эндотоксинов при мониторинге производственной рабочей среды и контроле микробной Контам инации форм ацевтическ их продуктов м етодом IX-MC/MC
   Эммануэль О. Акала, Фармацевтический факультет университета Говарда (г Вашингтон, О1фуг Колумбия). Рлияние упаковки на стабильность фармацевтических субстанций илекарственных препаратов
   Эндрю Вебстер, Фармацевтический факультет имени Мак-Хортера, Сэмфорд-ский университет (Бирмингем, Алабама). Стабильность фармацевтических препаратов
   Эрик ван Бокстель, Институт исследований в области сельского хозяйства и рыбоводства (ТДИЗ), Научно-исследовательский институт Фламандского сообщества (Мерелбек, Бельгия). Ралидация аналитических методик и обеспечение качества
   Эш ли Джон, Техно логичес кий универе итет Н ь ю-Джерс и (Н ью арк, Нью -Джер си). Аналитические и вычислительные методы и примеры проектированияиконтро/шрова-ния фармацевтических систем общего управления качеством

        Предисловие к русскому изданию

Настоящее издание является трэдом большого коллектива авторов — специалистов по промышленной фармации. В нем рассмотрены вопросы организации производства и системы обеспечения качества лекарственных средств. Материалы книги ре-комецдуется использовать при обучении специалистов фармацевтической отрасли как на этапе вузовского, таки послевузовского образования.
   Федеральное управление США по контролю за пищевой продукцией и лекарствами (-РЯД) издает руководств а, представляющие собой инструкции для производителя.
   Правила сGMP пришли на смену старым системам контроля качества, сводившимся к изъятию тех лекарств, несоответствие которых спецификациям было уже подтверждено. Новые же Правила были призваны исключить поступление в продажу некондиционных лекарственных средств. Таким образом, американских производителей обязали соблюдать Надлежащие производственные практики, разработанные для предотвращения загрязнений фармацевтических продуктов, их ненадлежащей биодоступности или эффективности.
   Конгресс США аргументировал необходимость внедрения с GMT в фармацевтическое производство следующим образом: «Производство лекарственной продукции требует привлечения высококвалифицированного и специально обученного персонала, наличия специализированной лаборатории и тщательного контроля производства, упаковки и маркировки. Выполнение этих требований необходимо для гарантирования безопасности лекарственного продукта для потребителя, а также соответствия таким заявленным параметрам, как идентичность, содержание активного компонента, качество, чистота и эффективностью.
   Целью cGMP является интеграция системы менеджмента качества в планирование и производство фармацевтической продукции, гарантирующая, что рецептурные лекарственные средства, не соответствующие стацдартам, не будут угрожать здоровью потребителей.
   Правила cGMP требуют от производителей наличия соответствующего производственного оборудования, специально обученного персонала, точного контроля производственных процессов, надлежащего лабораторного контроля, ведения полных и точных записей и протоколов, надлежащего исследования готовой продукции и т д. Не претецдуя н а роль эталон них пр оцедур, эти П ра вила с корее уста нав лив а ют пороговые, или.мг^има'йлае, стацдарты, обязательные для фармацевтических производственных операций.
   Внедрение пр оце с сн о-а на литической технологии (-РА7) происходит в период наиболее интенсивных изменений в фармацевтическом производстве, наблведающийся последние три десятилетия. Главной движущей силой этих изменений является инициатива FDA по внедрению современных, основанных на оценке рисков, способов контроля и надзора за фармацевтическим производством. В книге описано историческое развитие процессной аналитики; дано общее представление о применении РАТ в фармацевтической промышленности и бизнес-стимулах, способствующих внедрению изменений; изложена сущность новой инициативы PDA и требований J^T¹, а также представлен базовый план внедрения РАТ
   Пятая глава описывает общие требования к обучению персонала в условиях фармацевтического производства; далее описание сосредотачивается на методах

Предисловие к русскому изданию

25

планирования и реализации стратегии обучения, которое гарантирует соответствие фармацевтических предприятий законам, внесенньп^ в Свод федеральных нормативных актов (CFJ? — Code of Federal Regulations), а также Правилам надлежащей практики обучения (Ст 7?).
   В соответствии с требованиями закона и этическими нормами, компании, производящие фармацевтические продукты, должны гарантировать эффективность и безопасность своей продукции. Уверенность в том, что персонал, занятый в фармацевтическом производстве, обладает компетенцией, необходимой для правильного и эффективного выполнения своих обязанностей, критически важна для обеспечения безопасности и эффективности производственного процесса. При обучении в окружении, ориентированном на соблюдение правил надлежащей производственно й пра ктики, критичес ки в ажн о с овер шен ств о вать нео бходимые для ра боты н ав ы-ки, углублять знания и прививать персоналу ответственное отношение к-труду
   Шестая глава рассматривает проблемы контаминации фармацевтических продуктов. Несмотря на то, что источники контаминации легко можно выявить, используемые в этой области определения можно рассматривать с нескольких позиций. Во-первых, контаминация фармацевтического продукта может рассматриваться в рамках терминов «родственные вещества* и «технологические примеси*. При этом            вещества по своей структуре близки к действующему
веществу а технологические примеси вносятся в ходе технологического процесса или обработки. Эти два термина включают все типы загрязнений, но не содержат их полного описания.
   Фармакопея США с Национальньп^ формуляром содержит определение терминов, связанных с контаминацией продукта, в статьях примесив фармакопейных продуктами обычные примеси.
   Поскольку нормативы GMP требуют оценки параметров стабильности фармацевтического лекарственного препарата, то в главе 7 приведен их краткий обзор. Особое внимание авторы обращают на отбор проб для изучения стабильности. Пробы, отобранные для оценки стабильности лекарственного препарата, должны храниться в упаковке, аналогичной той, в которой препарат поступает на рынок. Условия хранения проб, предназначенных для оценки стабильности, должны соответствовать пробам, определенным в спецификации. Результаты тестирования стабильности используют для определения надлежащих условий хранения и сроков хранения препарата.
   В восьмой главе рас смотрены вопросы в а лццаци и аналитических методик Валида ция а на литичес ко й методи ки пред ста в ляет с обо й до каз ате ль ств о того, что хар ак-теристики методики со ответствуют требованиям предполагаемого применения. Все ан алитиче ские метод ики, предназ н аче иные для ан ализа лю бых клин иче ских о браз -цов, должны быть отвалццированы. Валццация аналитических методик — важная, но -трудоемкая процедура, требующая детального понимания возможностей оптимального использования а на литических ресурсов испытательной лаборатории.
             Редактор русского издания, член-корреспондент РАМН, профессор, лауреат премииПравительства РФ в области образования Б. Б. Береговых