М. Л. МАМАЛЫГА

ВОССТАНОВЛЕНИЕ ВНУТРИКЛЕТОЧНЫХ

ИЗМЕНЕНИЙ В ЦНС ПОСЛЕ СУДОРОГ РАЗНОГО

ГЕНЕЗА И ИХ СВЯЗЬ С РЕЗИСТЕНТНОСТЬЮ

ОРГАНИЗМА К ГИПОКСИИ

Монография

Москва – 2011

78-5-4263-0045-3

зистентностью организма к гипоксии: Монография.
– 
МПГУ, 2011.
– М.:

ISBN

УДК 572.788
ББК 28.991.7
М22

Рецензенты:
доктор медицинских наук, профессор В. Б. Любовцев;
доктор биологических наук, профессор Н. М. Кутузова.

Мамалыга М. Л. Восстановление внутриклеточных измене-
ний в ЦНС после судорог разного генеза и их связь с ре-

240 с.

В монографии изложены новые фундаментальные пред-
ставления о роли моноаминергических механизмов в прояв-
лении компенсаторно-восстановительных изменений в ЦНС 
после судорог разного генеза. Дан анализ этих процессов 
в зависимости от индивидуально-типологических особеннос-
тей организма, его устойчивости к гипоксии, особенностей 
адаптации к ней и деадаптации. На основании результатов 
собственных исследований, а также опубликованных дан-
ных, вскрыты основные закономерности внутриклеточных 
процессов, возникающих в разных системах нейрон-глия 
в постсудорожный период. Показана возможность пролон-
гирования антисудорожного эффекта адаптации к гипоксии 
с помощью модуляции активности моноаминергических сис-
тем. Изучена эффективность применения антисудорожных 
препаратов, по-разному модулирующих активность моно-
аминергических систем.
Книга предназначена для врачей, физиологов, биохими-
ков, преподавателей и студентов биологических факультетов 
и медицинских вузов.

9

© М. Л. Мамалыга, 2011
© МПГУ, 2011 
© Оформление. Издательство «Прометей», 2011

М22

-типологическими
индивидуально 

Влияние модуляции активности МА-ергических систем  
в постсудорожный период на изменения содержания РНК

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ................................................................................................. 5

1. Особенности компенсаторных и восстановительных
процессов в мозге при судорожных состояниях ..................................... 8

2. Влияние гипоксии/ишемии, а также адаптации к гипоксии
на проявление судорожной активности разного генеза .........................21

3. Динамика восстановления внутриклеточных изменений,
возникающих после судорог в системе нейрон-глия 
МА-ергических ядер мозга у высоко и низкоустойчивых 
к гипоксии животных............................................................................35

4. Влияние модуляции активности МА-ергических систем после
судорог на проявление судорожной готовности и восстановление
содержания РНК в клеточных структурах мозга..................................46

4.1. Влияние противосудорожных препаратов и других 
веществ медиаторного типа действия на содержание 
моноаминов в ЦНС высоко и низкоустойчивых 
к гипоксии животных...................................................................46
4.2.

 
в нейронах и сателлитных глиоцитах  
различных структур мозга............................................................52

4.3. Фракционный состав ядерных гистонов  мозга 
при модуляции активности МА-ергических систем
в постсудорожный период ...........................................................61

5. Роль моноаминергических и аминоацидергической систем
при адаптации к гипоксии животных с разными
 
особенностями ................................65

5.1. Влияние адаптации к гипоксии на метаболизм
 
моноаминов в ЦНС животных с высокими и низкими
 
адаптивными возможностями .....................................................65
5.2. Содержание медиаторных и нейромодуляторных
аминокислот в ЦНС животных, обладающих
 
индивидуальными адаптивными возможностями......................74
5.3. Влияние адаптации к гипоксии на проявление аудиогенной 
судорожной готовности и динамику восстановления
содержания РНК в клеточных структурах ЦНС
 
в постсудорожный период ...........................................................78

и его пролонгирование с помощью модуляции активности

Применение нефармакологических методов  
для пролонгирования следа адаптации и их влияние

Противосудорожный эффект адаптации к гипоксии  

6. Влияние адаптации к гипоксии  и  последующей  деадаптации  
на содержание моноаминов в ЦНС .......................................................85

7. Пролонгирование противосудорожного эффекта адаптации 
к гипоксии.............................................................................................97
7.1. 
 
моноаминергических систем .......................................................99
7.2. 
 
на метаболизм моноаминов в ЦНС ...........................................105
7.3. Пролонгирование внутриклеточных перестроек в ЦНС, 
обусловленных адаптацией организма к гипоксии ..................114 

8. Эффективность влияния противосудорожных препаратов 
на животных с разными адаптивными возможностями ......................135

9. Влияние веществ медиаторного типа действия 
на цитохимические изменения в ЦНС животных с разными  
адаптивными возможностями .............................................................142

10. Динамика изменения судорожной готовности в период 
деадаптации и ее влияние на восстановление содержание РНК 
в системе нейрон-глия МА-ергических ядер мозга после судорог ........158

11. Влияние хронической сердечной недостаточности 
на судорожную готовность и состояние медиаторных 
механизмов в мозге крыс ....................................................................165

ЗАКЛЮЧЕНИЕ........................................................................................173

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ........................................................................197

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ .....................................................................239

ВВЕДЕНИЕ

Согласно данных ВОЗ, эпилепсия является одним из наи-
более часто встречающихся тяжелых заболеваний нервной 
системы. Функциональное перенапряжение ЦНС, обуслов-
ленное судорожным состоянием, сопровождается истоще-
нием энергетических и пластических ресурсов клеточных 
структур мозга, что снижает его компенсаторно-восстанови-
тельные возможности в постсудорожный период и нередко 
вызывает гибель нейронов [59, 68, 81, 251, 282]. При этом 
тяжесть и объем повреждений мозга определяются не только 
судорожным припадком, но и в значительной степени вто-
ричными нарушениями, которые развиваются в ЦНС после 
судорог [196, 270, 355, 390, 439]. Если эти нарушения сохра-
няются длительное время, то они часто приводят к срыву 
компенсаторно-восстановительных механизмов и служат 
патогенетической основой для повторных судорог [251, 349, 
418]. В связи с этим существует понятие «постсудорожный 
синдром» [217]. Таким образом, при судорожных состояниях 
может возникать «порочный круг», когда постсудорожные 
нарушения в ЦНС становятся дополнительным провоцирую-
щим фактором, повышающим судорожную готовность.
Поэтому при коррекции судорожных состояний перед 
врачом стоят две взаимосвязанные задачи: снизить судорож-
ную готовность организма и повысить репарационные воз-
можности мозга после судорожного припадка. Первая за-
дача часто решается с помощью многочисленных противо-
судорожных препаратов, мишенью для которых являются 
тормозные механизмы. Эффективность такой коррекции 
контролируется инструментальными методами исследова-
ния, а в случае необходимости можно заменить препарат, 
изменить его дозу или комбинацию с другими препаратами. 
При решении второй задачи достаточно сложно объективно 
оценить влияние конкретных противосудорожных средств 
на характер восстановления структурно-метаболических из-
менений, возникающих в мозге человека после судорог. 
В связи с этим большинство авторов связывают перспективу 

исследований таких процессов с изучением эксперименталь-
ной эпилепсии на животных, которое позволяет понять глу-
бинные патофизиологические механизмы нарушений функ-
ций мозга [260, 338, 355, 396, 398].
В настоящее время глубоко и всесторонне изучена роль 
медиаторных систем в запуске и реализации судорожных ре-
акций разного генеза. Противосудорожные препараты, как 
и другие вещества медиаторного типа действия, изменяют 
характер межмедиаторных взаимоотношений в ЦНС. При 
этом активируя тормозную ГАМК-ергическую систему, они 
по-разному модулируют баланс активности МА-ергических 
систем [76, 283, 463].
Вместе с тем, результаты исследований свидетельствуют 
о том, что состояние МА-ергических механизмов существен-
но сказывается на внутриклеточном метаболизме мозга 
[54–57, 132, 137, 138, 231], характер которого в значительной 
мере определяет формирование восстановительных процес-
сов в постсудорожный период. Поскольку тяжесть функцио-
нального нарушения зависит от степени повреждения кле-
точных структур, можно полагать, что модуляция МА-
ергических механизмов, обусловленная введением разных 
противосудорожных препаратов, неодинаково влияет на 
характер восстановления внутриклеточных изменений, воз-
никающих после судорог.
Результаты действия этих препаратов в основном оцени-
вают по их способности снижать судорожную готовность. 
Однако мало изучена роль противосудорожных средств 
в реализации компенсаторно-восстановительных процессов 
в клеточных структурах мозга после судорог разного генеза. 
Решение этого вопроса важно для выяснения механизмов, 
обеспечивающих устойчивость физиологических функций 
организма после судорог, и разработки способов коррекции 
не только судорожной готовности, но и репарационных воз-
можностей ЦНС.
В связи с этим одна из актуальных задач восстановитель-
ной медицины заключается в индивидуальном подборе 
противосудорожных мероприятий, которые не только сни-
жают судорожную готовность организма, но и способствуют 
максимально эффективному восстановлению структурно-

метаболических изменений, возникающих в мозге после 
судорожного припадка [338, 398].
Многочисленными исследованиями доказано травмиру-
ющее действие цереброваскулярной ишемии при эпилепсии, 
а также связь между устойчивостью организма к гипоксии 
и его судорожной готовностью [4, 7, 66, 172, 197, 198, 207, 
217]. Поэтому одним из способов нефармакологической кор-
рекции многих функциональных нарушений является адап-
тация организма к гипоксии. Фундаментальные основы этой 
проблемы хорошо описаны в ряде монографий и обзорных 
статей [6, 124, 179, 200, 205, 216, 238]. Однако до настоящего 
времени нет единых представлений о роли МА-ергических 
механизмов в восстановлении внутриклеточных нарушений 
в ЦНС, возникающих после судорог в зависимости от инди-
видуальной устойчивости организма к гипоксии, особеннос-
тей адаптации к ней и деадаптации, а также при сочетании 
повышенной судорожной готовности с факторами, отягоща-
ющими данную патологию.
Все исследования, результаты которых представлены в нас-
тоящей работе, проведены в строгом соответствии с основны-
ми биоэтическими «Правилами проведения работ с исполь-
зованием экспериментальных животных», «Международными 
рекомендациями по проведению медико-биологических ис-
следований с использованием животных» [148] и «Правилами 
лабораторной практики в Российской Федерации» (приказ 
МЗ РФ № 267 от 19.06.2003 г.).

1. Особенности компенсаторных 
и восстановительных процессов 
в мозге при судорожных состояниях

Понимание фундаментальных основ компенсаторно-
восстановительных механизмов мозга при его повреждении 
является наиболее сложной и актуальной задачей восстано-
вительной медицины и неврологии. В связи с этим на одной 
из сессий общее собрание Российской академии медицин-
ских наук приняло решение о создании программы по ней-
ронаукам, состоящей из 6-ти блоков, один из которых 
предусматривает изучение адаптивных и компенсаторно-
восстановительных процессов мозга.
Многочисленные экспериментальные и клинические 
исследования показали, что повреждения мозга часто соп-
ровождаются структурно-функциональной реорганизацией, 
в результате чего происходит полное или частичное восста-
новление функций. Первые представления об этих процессах 
были сформированы благодаря классическим работам 
И. П. Павлова [155], П. К. Анохина [14], Э. А. Асратяна [21] 
и других. Существенный вклад в решение этой проблемы 
внесла Н. П. Бехтерева [36], доказавшая полифункциональ-
ность одних и тех же структур мозга. Стал понятным патоге-
нез многих нарушений в ЦНС, когда повреждение одной 
структуры мозга влечет за собой целый ряд функциональных 
расстройств. Все это помогло выяснить глубинные механиз-
мы и особенности компенсаторно-восстановительных про-
цессов при различных мозговых повреждениях.
Одним из наиболее тяжелых и распространенных невро-
логических заболеваний, давно изучаемое врачами и нейро-
физиологами, является судорожное состояние. Согласно 
информации ВОЗ в мире насчитывается около 40 млн. чело-
век, страдающих эпилепсией. В Европе и США ежегодная 
заболеваемость составляет по разным данным свыше 50 че-

ловек на 100 000 жителей [78, 84, 218]. Причем за последние 
5 лет заболеваемость эпилепсией увеличилась на 38,3%.
Согласно концепции В. А. Карлова [84], основой любых 
пароксизмальных состояний является компенсаторное нап-
ряжение гомеостатических механизмов. При срыве компен-
сации возникают припадки, а их прекращение обусловлено 
включением стабилизирующих механизмов, которые моби-
лизуют компенсаторные и восстановительные резервы орга-
низма. Существует мнение о том, что в процессе судорожно-
го припадка наблюдается гиперметаболизм в области эпи-
лептического очага и гипометаболизм в постсудорожный 
период [451]. При этом судорожные состояния истощают 
энергетические и пластические ресурсы клеточных структур 
мозга, что делает их наиболее уязвимыми в постсудорожный 
период. Поэтому основные усилия клинических и фундамен-
тальных исследований направлены на выяснение механиз-
мов, обеспечивающих активацию в постсудорожный период 
репарационных процессов, направленных на быструю лик-
видацию функциональных повреждений мозга, что значи-
тельно предотвращает возникновение повторных судорог.
Любые нарушения функций мозга, возникающие при не-
врологических заболеваниях, обусловлены, главным обра-
зом, нарушениями в деятельности нейромедиаторных сис-
тем. Многочисленные исследования этого вопроса сформи-
ровали фундаментальные представления о том, что одной из 
основных причин возникновения судорожного состояния 
являются рассогласования функциональных взаимоотноше-
ний между тормозными и возбуждающими механизмами. 
При этом важная роль в патогенезе эпилепсии отводится 
глутаматергической и ГАМК-ергической системам, состоя-
ния которых нередко предопределяют характер многих нев-
рологических заболеваний.
Повышенная судорожная активность стволовых структур 
мозга определяется высоким уровнем активности глутама-
тергической системы и снижением системы ГАМК [297, 410, 
467]. При аппликации возбуждающих аминокислот на кору 
мозга или введении их в желудочки мозга происходит пере-
возбуждение нейронов и формирование эпилептической 
активности [228, 298]. Аналогичные изменения возникают 

и при электрической стимуляции глутаматергических про-
екций [307]. Избыточная активация глутаматных рецепторов 
также сопутствует развитию некоторых форм эпилепсии 
и других неврологических заболеваний [157]. Вместе с тем на 
глутаматных рецепторах обнаружены участки, тормозящие 
их функцию и обеспечивающие противосудорожный эффект 
[408]. Эти участки имеют сродство к барбитуратам. Поэтому 
противосудорожное применение последних связано с их 
противоположным эффектом действия на ГАМК и глутама-
тергические рецепторы.
При исследовании различных видов судорог получено 
большое количество результатов, свидетельствующих о зна-
чительном противосудорожном действии антагонистов 
NMDA-рецепторов. Установлено, что повышение порога 
развития эпилептиформной активности в поле СА1 срезов 
гиппокампа крыс линии Крушинского-Молодкиной (К-М) 
связано с особенностями входа Са+2, опосредованного ак-
тивацией NMDA-рецепторов или L-типом потенциалзави-
симых Са+2 каналов [187]. Полученные результаты указыва-
ют на решающее значение инактивации кальциевых каналов 
для подавления острой генерализованной эпилептической 
активности [150]. Противосудорожные эффекты блокаторов 
кальциевых каналов (нимотопа и нифедипина) в условиях 
применения конвульсантов с различными механизмами 
провокации эпилептической активности свидетельствуют 
о том, что каждый препарат имеет зависимый от дозы харак-
тер и наиболее выражен в случае коразоловых судорог.
Экспериментальными исследованиями установлено, что 
у крыс с генетически детерминированной аудиогенной 
судорожной готовностью изменен фоновый уровень 
медиаторов в различных отделах мозга [168, 169, 400]. Для 
аудиогенной эпилепсии характерен дефицит ГАМК-
ергической передачи, сопровождающийся высокой возбуди-
мостью [319, 377]. Причем через 1 мес после судорожного 
припадка у крыс линии К-М обнаружено достоверное умень-
шение числа ГАМК-ергических клеток в слуховых релейных 
ядрах мозга [501]. Важное значение имеет не только уровень 
тех или иных нейротрансмиттеров, но и характер межмедиа-
торных взаимоотношений [489]. Выявлена прямая связь меж-

ду судорожной активностью и повышением в гиппокампе 
внеклеточной концентрации глутамата, ГАМК и дофамина, 
но не серотонина [410].
Важную роль в реализации судорожных реакций и фор-
мировании постсудорожных восстановительных процессов 
мозга имеют генетически детерминированная плотность до-
фаминергических рецепторов [276, 473]. Различные отделы 
мозга крыс WAG/Rij с генетически детерминированной 
absence эпилепсией имеют более низкую плотность рецеп-
торов D-1, чем крысы Wistar. С другой стороны, у крыс 
WAG/Rij в корковой области плотность рецепторов D-2 
выше, а в CA3 области гиппокампа ниже, чем у Wistar. Эти 
результаты свидетельствуют о том, что у крыс линии WAG/Rij 
нарушения дофаминергических механизмов ЦНС могут слу-
жить патогенетической основой судорожных состояний.
На модели коразоловых судорог показано, что функцио-
нальная активность дофаминергических нейронов сущест-
венно сказывается на репарационных процессах в постсу-
дорожный период [306]. Так, спустя семь дней после введе-
ния судорожной дозы пентилентетразола возбудимость 
мезокортикальных и нигростриатных дофаминергических 
нейронов существенно повышается. При этом внеклеточ-
ные концентрации дофамина в височной коре, прилежащем 
ядре и стриатуме киндлинговых крыс значительно выше 
контрольных животных, а обратный захват дофамина за-
метно более выражен в височной коре, прилежащем ядре 
и стриатуме. Кроме того, длительность сохранения судо-
рожной готовности после введения коразола крысам линии 
Вистар, чувствительным к этому препарату, коррелирует 
с плотностью бензодиазепиновых рецепторов [27, 28, 30, 
268]. Подпороговая доза коразола (20 мг/кг), введенная этим 
животным, в течение 24 дней сопровождается судорожной 
реакцией и снижением на 80% плотности бензодиазепино-
вых рецепторов в коре мозжечка. Причем повышенная судо-
рожная готовность крыс к низкой дозе пентилентетразола на 
фоне сниженной плотности бензодиазепиновых рецепторов 
сохраняется в течение 6 мес.
Кроме того, функциональный дефицит НА-ерической 
и СТ-ерической систем у других линий животных также 

может формировать предрасположенность к эпилептичес-
ким судорожным припадкам, тогда как фармакологическая 
активация этих систем приводит к антиконвульсивному 
эффекту [302, 364]. Разрушение НА-ергических и СТ-
ергических нейронов у крыс предотвращает или значитель-
но уменьшает эффект антиконвульсантов [287], а предвари-
тельное введение 6-ГДА крысам с врожденной склонностью 
к тяжелым эпилептическим припадкам потенцирует данный 
эффект [462].
При сопоставлении двух групп крыс линии GEPRs (груп-
пы GEPR-9 и GEPR-3), имеющих разную генетическую 
склонность к эпилепсии, установлено, что первые имеют 
более явный дефицит НА-ергической передачи и сниженный 
по сравнению с крысами линии Wistar метаболизм дофамина 
в ЦНС, поэтому первые проявляют более тяжелые судороги, 
чем вторые [362, 363].
Аналогичные результаты получены при исследовании мы-
шей специальных линий, у которых генетически сниженное 
содержание НА, сопровождается высокой предрасположен-
ностью к коразоловым судорожным припадкам [478]. Введе-
ние этим животным веществ, увеличивающих содержание 
НА в мозге, или стимуляция синего пятна, где находится 
основная масса тел НА-ергических нейронов в ЦНС, снижа-
ют судорожную активность, тогда как введение 6-ГДА уве-
личивает ее. При этом постсудорожный период сопровожда-
ется длительно сохраняющимися нарушениями, что свиде-
тельствует о снижении репарационных возможностей. 
Поэтому полагают, что функции НА-ергической системы 
связаны с антиконвульсивными механизмами. Однако нет 
единого мнения о том, оказывает ли НА-ергическая система 
непосредственное антиконвульсивное действие или она мо-
дулирует активность других антиконвульсивных систем.
Изучение метаболизма моноаминов в эпилептических 
очагах височной области коры мозга, удаленных в период 
ремиссии хирургическим путем у 23-х пациентов с височ-
ной эпилепсией, показало высокую активность КА-
ергической системы [334]. При этом обнаружены значи-
тельные различия по сравнению с неэпилептическими 
участками: ДОФА – 142 ± 60 нг/г белка в эпилептическом