Идентификация локуса, ассоциированного с диабетической нефропатией при сахарном диабете типа 1

Генетика 

Идентификация локуса, ассоциированного с 
диабетической нефропатией при сахарном 
диабете типа 1 

К.В. Савостьянов'. Д.А. Чистяков'. М.В. Шестакова\ 
О.Е. Воронько', J1.A. Чугунова\ 
М.Ш.Шамхалова
:, 
И.И. Дедов
;, В.В. Носиков' 

' Государственный 
научный 
центр РФ «ГосНИИ 
генетика» 
(дир. — член-корр. 
РАН 
В.Г.Дебабов), 

2 ГУ Эндокринологический 
научный 
центр 
(дир. - акад. РАМН И.И.Дедов) 
РАМН, 
Москва, 

ММ А им. И.М. 
Сеченова 
(ректор 
— акад. РАН и РАМН М.А. 
Пальцев) 

Й

иабетическая 
нефропатия (ДН) относится 
к 
«поздним» 
микрососудистым 
осложнениям 
лиабета, которые развиваются спустя годы пооявления основного заболевания. ДН является гетерогенной и этиологически 
многофакторной 
ангиопатией. Убедительным указанием на присутствие генетических факторов в развитии ДН явилось 
наблюдение случаев семейного накопления ДН и ее 
сцепленности с другими ангиопатиями, имеющими 
генетические факторы риска [4]. Кроме того, многие 
больные в течение десятилетий переносят возникающие при диабете метаболические нарушения без развития Д Н . что в сочетании с популяционными и семейными данными позволяет говорить о наличии 
значительного генетического компонента в патогенезе ДН. Вполне правомочным является использование подхода, основанного на изучении ассоциации 
полиморфных маркеров генома человека с ДН. 

Согласно гемодинамической концепции развития ДН. которая 
наиболее полно объясняет ранние события в станоазении патологии, важную роль в формировании внутриклубочковой 
гипертензии (ее стойкая форма ведет к структурным изменениям в базальной мембране эндотелия почечных микрососудов и т.д.) играет дисбаланс в действии сосудосуживающих 
и 
сосудорасширяющих 
агентов. Большое значение в патогенезе нефропатии могут иметь 
гены систем регуляции тонуса сосудов. Прежде всего это ренин — 
ангиотензиновая 
система (РАС), сужающая сосуды, и система 
окиси азота (N0). оказывающая релаксируюшее воздействие. 

Многочисленные ассоциативные исследования в разных популяциях подтверждают важную роль генов РАС в формировании предрасположенности к ДН. особенно это касается аллеля D 
и генотипа DD полиморфного маркера 1/D гена фермента, превращающего ангиотензин I (АСЕ), которые ассоциированы с повышенным риском развития данного осложнения [10]. По всей 
видимости, именно ген АСЕ является наиболее важным генетическим маркером ДН среди генов РАС. поскольку его продукт 
играет ключевую роль в общем и внутрипочечном синтезе сосудосуживающего пептида ангиотензина II |6. 8]. Так как генотип 

DD коррелирует с повышенным уровнем 
ангиотензинпреврашающего фермента в плазме, понятна предрасполагающая роль этого генотипа на ранних стадиях развития нефропатии (формирование внутриклубочковой гипертензии под действием высокого 
содержания ангиотензина II в почечных микрососудах) [7]. 

Проведение геномного поиска позволило обнаружить в человеческом геноме несколько областей предрасположенности к ДН на хромосомах 3, 7, 9. 12 и 20. 
тем самым наглядно подтверждая версию о полигенном характере данной ангиопатии [3]. Однако необходимы дальнейшие исследования по установлению четкой ассоциации этих областей с конкретными генами. 

Сравнение полученных нами данных с публикациями других исследователей выявляет значительную противоречивость результатов. Особенно 
это 
касается 
работ, 
посвяшенных 
ассоциации 
генов 
АСЕ, 
AGT, 
ALR2 
и MTHFR 
с заболеванием [1. 2]. 
Эта противоречивость и была одной из причин того, что в лаборатории Кролевского [9] (США) был 
проведен анализ сцепления с Д Н участков хромосом, содержащих гены АСЕ, 
AGT, 
и AT2R1, 
с использованием дискордантных семей из европейской 
популяции США. Анализ показал, что области генома, содержащие гены АСЕ и AGE, не сцеплены с ДН 
при СД типа 1. но указал на наличие сильного сцепления с Д Н участка хромосомы 3 (q21-q25) размером 20 сМ, содержащей ген AT:R1 
[9]. 

Для изучения ассоциации с ДН области хромосомы 
3, расположенной около гена AT;R1, мы использовали 
группу 
полиморфных 
микросателлитов 
D3S1512, 
D3S2326 и D3S1744 и обследовали 2 группы больных 
СД типа 1 с наличием и отсутствием ДН (табл. 1). 

Объем и методы исследования 

Для идентификации аллелей полиморфных маркеров использовали геномную ДНК. выделенную из крови 92 больных СД типа 1 с наличием (п=36) ДН. средний возраст 22.5=4.5 года (соотношение м/ж - 18/21) и отсутствием <n=56i ДН. средний возраст 37.9+9.4 года (соотношение м/ж - 28/34). Чтобы снизить 
маскирующее влияние негенетических факторов риска, при формировании 
групп пациентов 
использовали 
принцип 
крайних 

3/21