Новые материалы: биологически активные гиперразветвленные полимеры и их металлокомплексы

Министерство образования и науки Российской Федерации
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение
высшего профессионального образования
«Московский педагогический государственный университет»

М. П. Кутырева, С. С. Бабкина, Т. К. Атанасян, 
Н. А. Улахович, Г. А. Кутырев

НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ: 
БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ 
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ 
И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ

Монография

МПГУ
Москва • 2014

УДК 678
ББК 24.7
 
Н766

Рецензенты:
Е. М. Мясоедов, доцент, кандидат химических наук, 
профессор кафедры общей и аналитической химии им. Н. Л. Глинки, 
ФГБОУ ВПО «Московский государственный 
машиностроительный университет (МАМИ)»
Т. П. Никифорова, доцент, кандидат технических наук, 
профессор кафедры общей химии 
ФГБОУ ВПО «Московский государственный строительный университет», 
Национальный исследовательский университет 

 
 
Новые материалы: биологически активные гиперразветвленные
Н766 полимеры и их металлокомплексы : Монография / Кутырева М. П., Бабкина С. С., Атанасян Т. К. и др.  – Москва : МПГУ, 2014. – 136 с. 
 
 
ISBN 978-5-4263-0179-5

 
 
В монографии дано общее представление о строении и физико-химических свойствах гиперразветвленных полимеров, в том числе полиэфирополиолов, методах их 
функционализации координирующими группировками. Отдельное внимание уделено 
функционализированным гиперразветвленным полимерам, содержащим ионы переходных металлов, в том числе наночастицам металлов в составе гиперразветвленных полиэфирополиолов. Рассмотрены методы моделирования сверхразветвленных структур. 
 
 
Сделан обзор методов синтеза и изучения физико-химических свойств полидентатных лигандов на основе гиперразветвленных полиэфирополикарбоновых кислот и полиэфирополиаминов с ионами переходных 3d-металлов. Представлены подходы к оценке 
процессов и параметров ионизации гиперразветвленных функционализированных полиэфирополиолов. Отдельное внимание уделено свойствам новых материалов на основе 
гиперразветвленных полимеров, обладающих биологической активностью. 
 
 
Монография предназначена для научных и инженерно-технических работников 
в области органической, неорганической и координационной химии, химии высокомолекулярных соединений, фармации и медицинской химии, а также для преподавателей 
и студентов соответствующих специальностей.
УДК 678
ББК 24.7
ISBN 978-5-4263-0179-5 
© МПГУ, 2014
© Кутырева М. П., Бабкина С. С., Атанасян Т. К., 
Улахович Н. А., Кутырев Г. А., 2014

СОДЕРЖАНИЕ

ВВЕДЕНИЕ  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 5

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8

1.1. Особенности структуры и методы синтеза 
сверхразветвленных полимеров  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .8

1.2. Синтез и физико-химические свойства 
гиперразветвленных полимеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .13

1.3. Коммерческие гиперразветвленные полимеры . . . . . . . . . . . . . . . . . . .20

ГЛАВА 2. СИНТЕЗ, СТРОЕНИЕ 
И ФИЗИКО-ХИМИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА 
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИЭФИРОПОЛИОЛОВ . . . . . . . . . . 25

2.1. Моделирование строения и физико-химических параметров 
гиперразветвленных полиэфирополиолов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .31

ГЛАВА 3. ФУНКЦИОНАЛИЗАЦИЯ 
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИЭФИРОПОЛИОЛОВ . . . . . . . . . . 34

3.1. Методы синтеза и физико-химические свойства
 гиперразветвленных полиэфирополиолов, 
функционализированных фрагментами карбоновых кислот . . . . . . . . . . .36

3.2. Методы синтеза и физико-химические свойства 
гиперразветвленных полиэфирополиолов, 
функционализированных аминами . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .44

3.3. Ионизация производных 
гиперразветвленных полиэфирополиаминов . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .49

ГЛАВА 4. САМОСБОРКА ФУНКЦИОНАЛИЗИРОВАННЫХ 
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

ГЛАВА 5. КОМПЛЕКСЫ ПЕРЕХОДНЫХ МЕТАЛЛОВ 
С ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫМИ ПОЛИМЕРАМИ . . . . . . . . . . . . . . . . 68

5.1. Металлополимерные комплексы 
карбоксилатных производных 
гиперразветвленных полиэфирополиолов  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .77

5.2. Металлополимерные комплексы аминопроизводных 
гиперразветвленных полиэфирополиолов с ионами Cu (II) . . . . . . . . . . . .90

НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ: БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ

ГЛАВА 6. БИОМЕДИЦИНСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ 
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ 
И ИХ ПРОИЗВОДНЫХ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

6.1. Перспективы биомедицинского применения дендримеров 
и гиперразветвленных полимеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .96

6.2. Разветвленные полимерные носители для трансфекции ДНК . . . . . .99

6.3. Биологически активные 
гиперразветвленные полиэфирополиолы 
и их производные . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .102

6.4. Биологически активные наночастицы металлов 
на платформе гиперразветвленных полимеров . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .106

ЗАКЛЮЧЕНИЕ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

ЛИТЕРАТУРА  . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

ВВЕДЕНИЕ

Полимерные макромолекулы, имеющие высокоразветвленное 
строение, обладают набором свойств, существенно отличающих 
их от линейных аналогов. В последние годы интенсивно исследуются азотсодержащие дендримеры, обладающие высокой растворимостью, низкой вязкостью, биодеградируемостью, малой токсичностью, выраженными комплексообразующими свойствами 
и совместимостью со многими биосубстратами. Благодаря этому 
они находят широкое применение в таких областях, как производство новых полимерных материалов, биоинженерия, медицина 
и фармация. Однако получение подобных 3D-структур сопряжено 
с синтетическими трудностями и высокой стоимостью получаемых 
продуктов. Поэтому в последнее десятилетие особое внимание уделяется наноструктурированным полимерам со сложной архитектурой макромолекул – гиперразветвленным полимерам. 
Направленная химическая модификация гиперразветвленных полимеров позволяет осуществлять архитектурный дизайн этих соединений, устанавливая размер, форму, соотношение длины и плотности, 
функциональность их поверхности, что также  является эффективным методом, обеспечивающим контроль амфифильного баланса полифункциональных макромолекул. А высокий локальный удельный 
вес активных групп, приводящий к наличию множества идентичных 
лигандов в одной молекуле, обеспечивает повышенное связывание 
специфического субстрата. Все это четко определяет гиперразветвленные полимеры как уникальные реагенты для разработки новых композитных материалов конструкционного назначения и системы для 
транспортировки молекул (хромофоров, фототропов, катализаторов, 
фармакологических препаратов) с обеспечением выбора способа доставки специфических соединений.   Полифункциональность структурированных полимеров в сочетании с их малой токсичностью позволяет получать их модифицированные производные, которые способны 
действовать как высокоэффективные наноразмерные антираковые, 
бактерицидные и антивирусные  препараты, а также  проявляющие 
реагенты для томографии. Все это указывает на их особое значение 
в решении современных проблем биомедицинской химии. 
Наличие технологически значимых способов синтеза гиперразветвленных полимеров нескольких типов дает возможность осуществлять их промышленное производство в масштабах, достаточных для 

НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ: БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ

6

практического применения в самых различных областях. Особое место в последнее время занимают гиперразветвленные полиэфирополиолы. Это обусловлено широким спектром их генераций, термической 
стабильностью, реологическими свойствами, наличием в терминальном положении гидроксильных групп, а следовательно, возможностью 
дополнительной модификации полиэфирополиола с последующим получением соединений с программируемым набором свойств и характеристик. 
Наноразмерность и полифункциональность гиперразветвленных 
полимеров обуславливают несомненную привлекательность данных 
реагентов в плане направленного синтеза веществ с заданными координационными свойствами. Возможности функционирования координационно-активных структурированных лигандов в качестве наноконтейнеров, инкапсулирующих целевые соединения, или наноплатформ, 
удерживающих молекулы «гостя» или функциональные группы на поверхности, позволят получить и охарактеризовать новые гетеро- и полиядерные металлокомплексы. 
Проблемы химии макромолекулярных металлохелатов в последние годы все больше привлекают внимание исследователей. 
Это объясняется, прежде всего, практической значимостью таких 
соединений, которые нашли широкое применение в самых различных областях науки и техники. Фиксация катионов металлов 
полимерными лигандами в результате хелатообразования приводит к улучшению многих характеристик полимерных материалов 
и возникновению новых важных свойств. Поэтому изучение закономерностей реакций комплексообразования полимерных лигандов является одним из актуальных и фундаментальных научных 
направлений современной координационной химии, которое неразрывно связано с реализацией инновационных химических технологий. Исследование подобных координационных соединений 
имеет большое теоретическое значение, поскольку развивается на 
стыке неорганической и органической химии и позволяет не только устанавливать влияние лигандного окружения на структуру 
координационного узла и физико-химические свойства полимерметаллических комплексов, но и оценивать реакционную способность и формы существования макромолекул, входящих в состав 
комплексных соединений.
Металлокомплексы на основе гиперразветвленных полимеров также могут выполнять роль «нанореакторов» с образованием металлических наночастиц в полимерной матрице, служить модельными объек

ВВЕДЕНИЕ

тами биологических систем и проявлять ряд важнейших биофункций. 
Поэтому при изучении свойств металлокомплексов на основе сверхразветвленных полимеров важно использовать подходы и методы 
различных разделов химии и смежных наук. Междисциплинарный 
характер подобных исследований позволит наиболее успешно применять полимерметаллические комплексы в различных областях 
науки и техники. 

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ
ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ

1.1. ОСОБЕННОСТИ СТРУКТУРЫ И МЕТОДЫ СИНТЕЗА 

СВЕРХРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ

В настоящее время в химии интенсивно развивается направление, 
связанное с синтезом соединений, обладающих сверхразветвленной биоподобной структурой и комплексом заданных практически полезных 
свойств. Одним из ярких примеров таких соединений являются гиперразветвленные полимеры (ГРП) [1–8]. Они обладают уникальным комплексом свойств. Наноразмерные частицы ГРП растворяются практически 
в любых средах и имеют высокую сорбционную емкость [9]. Наноразмерность и полифункциональность молекул ГРП обуславливают несомненную привлекательность реагентов в плане направленного синтеза 
веществ с заданными координационными свойствами [10], способных 
к специфическому образованию супрамолекулярных комплексов, наночастиц и структур, аналогичных белкам живых организмов [7, 8, 11].
Макромолекулы, обладающие специфической (в основном шарообразной) плотноупакованной формой, трехмерный каркас которых 
представляет собой концентрические слои разветвляющихся элементарных звеньев, столь необычны и трудно описываемы в рамках номенклатуры ИЮПАК, что потребовалась разработка новой терминологии для их обозначения. В настоящее время этот процесс еще не 
закончился и многие из применяемых терминов, обозначений и символов еще нельзя считать общепринятыми. Единственным утвердившимся названием для самих соединений этого класса является термин 
«дендримеры» или «звездчато-взрывообразные дендримеры» (starburst 
dendrimers), предложенный Томалиа [12]. Менее употребимы термины 
«арборолы» (предложен Ньюкомом [13]) и «каскадные соединения», 
применяются также и более общие обозначения, такие, как наномолекулы, наноскопические объекты. Выбор терминов обусловлен структурой макроцепей, напоминающей строение кроны дерева (dendron 
(греч.), arbor (лат.) – дерево) или каскады повторяющихся структурных 
элементов, и средними размерами молекул этих веществ (1–100 нм). 
В последнее время для группы дендримеров, отличающихся меньшей 
упорядоченностью молекулярного каркаса, стали употреблять термины «гиперразветвленные» и «сверхразветвленные полимеры» (ГРП) 
[14].

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ

Одним из принципиальных различий между классическими дендримерами и сверхразветвленными полимерами является метод их 
синтеза. Первые получают путем многократного повторения выбранной последовательности реакций, что позволяет ступенчато наращивать новые слои поколения элементарных фрагментов вокруг 
центрального атома (или молекулы), называемого начальным ядром 
дендритной молекулы (дивергентная схема), или используют обратный прием: формирование молекулы начинается с ее периферии 
и протекает с укрупнением на каждой стадии интермедиатов-дендронов, имеющих условную форму конуса, и лишь на последней стадии 
дендроны присоединяются к ядру, образуя законченную дендритную 
макромолекулу (конвергентная схема) [14].
Достоинством дивергентной схемы является высокая функциональность в поверхностном слое. Первый направленный синтез полиаминоамидного дендримера по этой схеме был осуществлен в 1980-х гг.
Томалиа [16]. Для формирования центра (или ядра) макромолекулы 
был использован аммиак, который количественно реагирует с метилакрилатом (А) по реакции Михаэля, образовавшееся трехфункциональное соединение после очистки было подвергнуто обработке избытком 
диамина (В) при комнатной температуре, в результате чего сформирован зародыш макромолекулы:

Рис. 1. Многостадийные методы синтеза дендримеров [15]

НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ: БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ

Рис. 2. Схема синтеза полиамидоамина

Далее путем последовательно повторяющихся операций:  очистка – А – очистка – В – очистка и т.д. был получен дендример с молекулярной массой, доходящей до 7×105 D  [16].
Основным достоинством конвергентного метода, описанного 
Фретчетом и др. в 1990 г. [17], является возможность синтезировать 
монодендроны – идеальные строительные блоки для капсулирования 
конкретного центра внутрь структуры [15].
И в том и в другом случае формирование каждого поколения включает, как правило, не менее двух реакций, например, присоединение 
исходного мономера с защищенными функциональными группами 
к растущей молекуле и снятие защиты с функциональных групп. Таким образом, оба подхода являются не только многоступенчатыми, 
но и многостадийными. Следует отметить, что комбинация этих методов, т.е. получение гигантских молекул путем присоединения молекул мономера или дендронов к предварительно синтезированной 
дивергентным или конвергентным методом молекуле дендримера, 
позволяет синтезировать гетерослойные дендримеры с большой молекулярной массой [14].
В противоположность этому гиперразветвленные полимеры получают в условиях неконтролируемого одностадийного синтеза, исполь

ГЛАВА 1. ОСНОВНЫЕ ТИПЫ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫХ ПОЛИМЕРОВ

зуя в качестве исходных мономеров соединения типа A–R–Bx (x > 2), 
где A и B – функциональные группы двух различных типов, вступающие при различных условиях в реакцию поликонденсации или полиприсоединение с образованием связи A–B [14].
Гиперразветвленные полимерные структуры были впервые предсказаны в 1952 г. Флори [18], который теоретически смоделировал 
структуру, образующуюся посредством межмолекулярной конденсации АВx-мономеров, имеющих одну функциональную группу одного 
вида и две и более другого вида. В 1990 г. Ким и Вебстер [19] возобновили изучение подобных структур и получили высокоразветвленные полифенилены с интересными свойствами. Они же ввели термин 
“hyperbranched polymer” – «гиперразветвленный полимер» (ГРП). 
ГРП являются наноразмерными макромолекулами, которые имеют 
топологическое сходство с дендримерными структурами, однако 
обладающие рядом специфических физико-химических и практически полезных свойств. Как и дендримеры, ГРП содержат в своей 
структуре множество точек ветвления, которые сочетаются с линейными звеньями, как у линейных полимеров (рис. 3).

Рис. 3. Общая схема синтеза гиперразветвленного полимера на основе АВ2-мономера методом 
неконтролируемой полимеризации и типы структурных единиц [15]

НОВЫЕ МАТЕРИАЛЫ: БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫЕ ГИПЕРРАЗВЕТВЛЕННЫЕ ПОЛИМЕРЫ И ИХ МЕТАЛЛОКОМПЛЕКСЫ

ГРП отличаются от линейных полимеров наличием существенно 
разветвленной структуры, в которой каждое звено может теоретически сформировать точку ветвления. Для описания строения ГРП Фречет и др. в 1991 г. ввели термин «степень разветвления» (degree of 
branching, DB). В общем случае степень разветвления определяется 
соотношением дендримерных (D) и терминальных (Т) мономерных 
звеньев к общему числу мономерных звеньев, включая и линейные (L) 
(рис. 4): 
DB = (D + T) / (D + L + T).
Наличие большого количества линейных звеньев приводит к уменьшению степени разветвленности. Степень разветвленности лежит 
в пределах от 0 до 1. 

                     Дендример  
       Гиперразветвленный полимер

Рис. 4. Схематическое изображение макромолекул ГРП и дендримера и типы структурных звеньев

Макромолекулы дендримеров имеют DB = 1, и они отличаются строго 
регулярной топологической структурой. В отличие от ГРП, дендримеры 
содержат только дендрические (D) и терминальные (T) единицы. Сверхразветвленными или гиперразветвленными полимерами считаются макромолекулы с DB < 1. Как правило, специфические свойства ГРП, отличающие их от обычных линейных полимеров и микрогелей, проявляются 
при достижении параметра степени разветвленности 0.4–0.8 [20].
Для количественного определения степени разветвленности используют спектроскопию ЯМР 1Н и 13С. По соотношению интегральных интенсивностей пиков вычисляют количественные значения D, L 
и T [21–23].