Роль Na+-H+ обменника в патогенезе сахарного диабета 2 типа

• 

Р о л ь 
N a
+ - H
+ 
о
б
м
е
н
н
и
к
а 
в 
п а т о г е н е з е 

с а х а р н о г о 
д и а б е т а 
2 
т и п а 

М.И. Балаболкин, М.Ф. Белоярцева 

Кафедра эндокринологии и диабетологии 
(зав.-проф. М.И. Балаболкин) 
ФППО 
ММ А им. И.М.Сеченова, 
Москва I 

К

леточный гомеостаз поддерживается синтезом 
АТФ, 
созданием 
мембранного 
градиента, 
транспортом солей и нутриентов и др. Часть 
этих функций осуществляется группой белков — 
ионных транспортеров. И хотя аминокислотная последовательность большинства из них уже изучена, 
структурные аспекты, определяющие их ионную 
специфичность, функцию и регуляцию, предстоит 
еще уточнить. Необходимо понять, как простые полипептидные 
цепи 
осуществляют 
транспортную 
функцию. Так как большинство этих транспортеров 
участвует в осуществлении жизненно важных биологических процессов, данные исследования прольют свет на суть патологических изменений, лежащих в основе многих заболеваний [34]. 

Цель обзора — представить последние достижения в изучении структурно-функциональных взаимоотношений и регуляции Na
+-H
+ обменника — 
специфического ионного транспортера. 

Na
+-H
+ обменники (NHE) составляют группу интегральных мембранных белков, экспрессируемых 
во всех тканях организма, которые осуществляют 
трансмембранный обмен ионов Na
+ на ионы Н
+. Их 
основная физиологическая функция — регуляция 
внутриклеточного рН, защита клетки от закисления 
цитоплазмы, контроль клеточного объема и трансэпителиальный транспорт Na
+, Н
+, О 
[14, 49, 53]. 
Накоплены данные об участии Na
+-H
+ антипортера 
в клеточной дифференцировке [1, 19, 20, 49, 59]. 

Впервые Na
+-H
+ противотранспорт был описан 
Murer и соавт. в 1976 г. Они исследовали обмен радиоактивного Na
+ на протоны в пузырьках, приготовленных из щеточной каемки мембран. В дальнейшем NHE-активность была охарактеризована в 
различных тканях на основании потребления ими 
радиоактивного Na
+ в условиях ацидоза [19]. Шесть 
различных типов Na
+-H
+ белков-обменников были 
клонированы из тканей млекопитающих и эти изоформы обычно обозначают как NHE-1,2,3,4,5,6, соответственно [14, 37, 38]. Они различаются по аминокислотному составу, тканевой 
специфичности, 
механизмам внутриклеточной регуляции вторичными посредниками и чувствительности к ингибирую
щему влиянию амилорида и его аналогов [54, 58, 
61]. Наиболее широко распространена NHE-1 изоформа, которая была первой клонирована из тканей 
человека [41]. В настоящий момент она является наиболее изученной и полно охарактеризованной [14, 
34, 39, 53]. NHE-1 осуществляет электронейтральный обмен внутриклеточных протонов на внеклеточные ионы натрия. Этот процесс не требует специальных энергетических затрат. Энергия для изгнания Н
+ обеспечивается направленным 
внутрь 
клетки электрохимическим 
градиентом 
Na
+ [53]. 
Приведение в действие Na
+-H
+ обменника — процесс электрически нейтральный со стехиометрией 
1:1. Эта система аллостерически регулируется внутриклеточными протонами [49]. Кроме того, Na
+-H
+ 

обмен 
модулируется 
уровнем 
внутриклеточного 
Са
2 +. Li
+ и NH4
+ могут являться альтернативными 
субстратами для Na
+-H
+ антипортера [49]. Амилорид 
и его аналоги обладают способностью ингибировать 
Na
+-H
+ обмен в плазматических мембранах [53]. 

Предполагается, что Na
+-H
+ обменник состоит из 
мембранного домена, представленного двенадцатью 
сегментами, и большого внутреннего цитоплазматического домена [19]. Показано, что трансмембранные сегменты вовлечены в процессы катионного 
транспорта и ингибирования амилоридом и его аналогами, тогда как цитоплазматический «хвост» регулирует функционирование цитоплазматического домена. Удаление «хвоста» опытным путем приводит к 
исчезновению ответа на гормональные стимулы и 
снижает чувствительность антипортера к протонам 
[14]. В дистальных отделах цитоплазматического домена определены места фосфорилирования серина 
и участки связывания Са
2 +-кальмодулинового комплекса, ответственные за активацию обменника [3]. 

Внутриклеточная регуляция NHE-1. Одним из наиболее интересных свойств NHE-1 является его регуляция 
внеклеточными 
стимулами, такими 
как 
гормоны, факторы роста, цитокины и фармакологические агенты [16,53]. В 90-х годах значительно возрос интерес к Na
+-H
+ обменнику после того как было показано, что NHE-1 регулируется тромбином, 
ангиотензином II, тромбоцитарным фактором роста, 

4 9