Локус генетической предрасположенности к диабету 1 типа IDDM2 (Сообщение 2)

О б з о р литературы 

Л
о
к
у
с 
г е н е т и ч е с к о й 
п
р
е
д
р
а
с
п
о
л
о
ж
е
н
н
о
с
т
и 

к 
д и а б е т у 
1 
т и п а 
I D D M 2 
(
С
о
о
б
щ
е
н
и
е 
2 ) 

Д.А. Чистяков, И.И. Дедов 

Государственный научный центр Российской Федерации «ГосНИИ генетика» 

(дир.-чл.корр. РАН В.Г.Дебабов), 
Эндокринологический научный центр 
(дир. - акад. РАМН И. И.Дедов) РАМН, Москва I 

П

редпринятый в 1994 г. широкомасштабный 
генетический поиск областей сцепленности 
генов с инсулинзависимым сахарным диабетом (ИЗСД) позволил обнаружить в геноме человека 
12 локусов предрасположенности к заболеванию на 9 
различных хромосомах (см. таблицу) [12, 42]. Из них с 
определенными генами соотнесены лишь три: 1DDM1 
(6р21) связан с генами HLA, a IDDM2 (11р15) - с геном инсулина (1NS); на хромосоме 7р расположен локус предрасположенности, сцепленный с геном глюкокиназы (GSK). Главный вклад в генетический компонент развития ИЗСД вносит локус IDDM1, определяющий, насколько риск развития заболевания у потомков больных ИЗСД превышает величину среднего 
риска для популяции. В настоящем обзоре мы рассмотрим IDDM2 - другой генетически детерминированный локус предрасположенности. 

Локус предрасположенности 1DDM2 расположен 
в гене (INS) на хромосоме 11р15.5 [6]. В различных 
популяциях IDDM2 определяет от 5 до 15% семейной сегрегации ИЗСД [7J, а вместе с IDDM1 эта доля колеблется от 40 до 60% [42]. 

Локусы генетической предрасположенности 
к ИЗСД в ДНК человека 

Хромосома 
Локус 
\$ 

Is при 95% 
доверительном 
интервале 

Ссылка 

6р21 
IDDM1 
2.60 
1.7-4.2 
[12] 

11р15 
IDDM2 
1.29 
1.0-1.7 
[7, 12] 

15q 
IDDM3 
[13] 

1 1 я
1 з 
IDDM4 
1.07 
1.0-1.5 
[12, 15] 

6q25 (ESR) 
IDDM5 
1.16 
1.0-1.7 
[12] 

18q 
IDDM6 
1.10 
1.0-1.5 
[12] 

2q31 
IDDM7 
1.13 
1.0-1.6 
[12, 14] 

6q27(D6S264) 
IDDM8 
1.42 
1.0-2.2 
[27] 

2q21-q25 
IDDM9 
1.26 
1.0-1.7 
[14] 

Xq 
Dxsl068 
1.21 
[И] 

lOpl 1.2-qll.2 
IDDMIO 
1.45 
1.0-2.2 
[12, 15] 

7p 
GCK 
[39] 

Ген INS находится между генами тирозингидроксилазы (ТН) и инсулиноподобного фактора роста II 
(IGF2) [22]. Область предрасположенности IDDM2 
длиной 4,1 т.п.н. (тысяч пар нуклеотидов) содержит 
ген INS, был впервые описан в 1981 г. [4]. Он состоит из тандемно повторяющихся единиц размером 
14-15 п.н. с консенсусной 
последовательностью 
AGAGGGGTGTGGGG [5]. Число повторов в составе VNTR может варьировать от 26 до более чем 
200. В зависимости от их числа аллели VNTR подразделяют на 3 класса. Аллели класса I содержат от 
26 до 63 повторяющихся единиц, тогда как аллели 
класса III включают от 141 до 209 звеньев. Промежуточный по длине класс II редко встречается у европеоидов и состоит из аллелей, содержащих около 
80 тандемных повторов [5]. 

Исследования в европейских популяциях обнаружили достоверное увеличение частоты встречаемости гомозигот класса I у больных ИЗСД по сравнению со здоровыми людьми [6, 19, 33], что свидетельствует об ассоциации 5'VNTR с предрасположенностью к диабету. При этом гомозиготный генотип 
VNTR класса I выступает в качестве генетического 
фактора риска развития патологии. Анализ диабетических семей, имеющих хотя бы одного гетерозиготного родителя, выявил повышенную частоту передачи предрасполагающих аллелей класса I детям, больным диабетом, что дополнительно 
подтверждает 
связь между локусом INS и заболеванием [3, 35]. 

Показана способность аллелей VNTR модулировать экспрессию инсулина в тимусе. У индивидов, 
имеющих аллели класса III, уровень мРНК проинсулина в тимусе в 2-3 раза превышает аналогичные 
показатели у носителей аллелей класса I. Это свидетельствует о защитной роли аллелей класса III в развитии диабета. На основании этих данных выдвинуто предположение о том, что активация экспрессии 
инсулина в тимусе плода способствует индукции 
иммунной толерантности, нарушение которой ведет 
к появлению аутоантител и развитию аутоиммунных 
заболеваний, к которым относится и ИЗСД [43]. 

53