3/2010
Сахарный диабет
Диагностика, контроль и лечение
Небольшая предыстория
РР
овно 35 лет тому назад коллективом, представителем ко-
торого является автор настоящей работы, была опублико-
вана одна из первых статей по результатам применения
бигуанидов в клинической онкологии [1]. Позднее, помимо кон-
статации того факта, что с помощью этих средств можно добиться
коррекции определенных гормонально-метаболических наруше-
ний, та же группа, включив бигуаниды (сначала фенформин и бу-
формин, а с середины 80-х гг. ХХ века – диформин/метформин)
в список препаратов для метаболической реабилитации онколо-
гических больных, обнаружила благоприятные сдвиги от их ис-
пользования и на уровне итоговых результатов лечения, включая
более высокую безрецидивную и кумулятивную выживаемость
при раке толстой кишки и молочной железы [2, 3]. В широко из-
вестном британском исследовании UKPDS (UK Prospective Dia-
betic Study) было отмечено, что применение метформина
у больных диабетом приводило к заметному снижению риска воз-
никновения инфаркта миокарда (39%) и смертности от всех при-
чин (36%), но частота онкопатологии и уровень смертности от нее
при этом специально не изучались [4]. Добавим, что ныне весьма
популярное и начавшееся с 90-х гг. ХХ века применение метфор-
мина при поликистозе яичников [5, 6] оправдано не только во-
влечением инсулинорезистентности и гиперандрогении в картину
этого заболевания, но и ролью последнего как фактора риска рака
эндометрия [7], что подтверждается и многочисленными ссыл-
ками, которые можно найти в поисковых системах типа PubMed
и MedLine. Тем не менее основные события, связавшие в новом
контексте в тесный узел слова «метформин» и «рак», произошли
в текущем десятилетии. Прежде чем перейти к анализу этих све-
дений, имеются основания кратко рассмотреть вопрос о том, есть
ли какая либо ассоциация между диабетом и раком и, если есть,
как она отражается не только на риске возникновения онкологи-
ческих заболеваний, но и на смертности от них.
Сахарный диабет и злокачественные
новообразования
Отмечаемое на протяжении достаточно длительного вре-
мени увеличение частоты заболеваемости сахарным диабе-
том (СД) в развитых и особенно в развивающихся странах [8,
9] оказалось основанием для серьезного беспокойства в от-
ношении роста числа других основных неинфекционных за-
болеваний, включая рак. Действительно, по данным
эпидемио логических исследований, проведенных на протя-
жении нескольких последних десятилетий, лица, страдаю-
щие СД (в первую очередь 2 типа (СД2)), в большей степени,
чем популяция в целом, предрасположены к развитию зло-
качественных опухолей определенных локализаций. В этом
ряду чаще всего упоминаются рак печени, почек, поджелу-
дочной и молочной железы, колоректальный рак и рак тела
матки, причем величина относительного риска варьирует –
в зависимости от локализации – в пределах 1,4-4,5 [10, 11,
12]. В отношении других новообразований опубликованные
сведения отличаются меньшим постоянством. Однако, даже
когда позитивная связь с пред существовавшим явным СД,
казалось бы, не обнаруживается, есть основания полагать,
что нарушенная толерантность к глюкозе и инсулинорези-
стентность сохраняют свое значение в качестве факторов по-
вышенного онкологического риска. С другой стороны, у
онкологических больных, страдающих СД, риск смерти при
прочих равных условиях более высок (ОР 1,25-1,40), чем у
больных без СД [10, 12], что подтвердил и недавний метаана-
лиз 23 публикаций по этой проблеме [13]. Существенно до-
бавить, что по материалам исследования, проводившегося
на базе Популяционного ракового регистра и Территориаль-
ного диабетологического центра (г. Санкт-Петербург), более
чем в 60% наблюдений злокачественное новообразование
выявлялось позже установления диагноза «СД» [14], что так
или иначе имеет отношение к основному вопросу настоящей
работы, обсуждаемому в следующем ее разделе.
Лечение больных диабетом метформином
и рак
В работе, опубликованной в 2005 г. Evans J. и соавт. [15],
было впервые обращено внимание на то, что прием метфор-
мина больными СД может сочетаться у них со снижением
риска развития злокачественных новообразований. В этой
публикации группа медицинских статистиков и диабетологов
Метформин и онкологическая заболеваемость
Берштейн Л.М.
ФГУ НИИ онкологии им. Н.Н. Петрова, Санкт-Петербург
(директор – профессор А.М. Беляев)
Рассмотрены работы последнего пятилетия, в большинстве своем свидетельствующие о способности метформина снижать риск раз-
вития злокачественных новообразований или смертность от них у больных сахарным диабетом 2 типа (СД2). Обсуждаются история
вопроса (восходящая к применению бигуанидов как компонента метаболической реабилитации онкологических больных), роль диабета
как модификатора онкологической заболеваемости и смертности, механизмы и точки приложения противоопухолевого эффекта мет-
формина, возможность использования препарата у пациентов, не страдающих диабетом, а также необходимость поиска маркеров
чувствительности и резистентности к нему в онкологической клинике.
Ключевые слова: метформин, диабет, онкологические заболевания
Metformin and cancer mortality
Berstein L.M.
N.N.Petrov Research Institute of Oncology, St.Peterburg
The author analyses recent publications supporting the ability of metformin to decrease the risk of cancer morbidity and mortality in patients with type 2
diabetes mellitus. Pre-history of the problem (including the use of biguanides for metabolic rehabilitation of oncological patients), the role of DM as a risk
factor of cancer morbidity and mortality, mechanisms and targets of metformin anticancer effects, and potential use of this agent in non-diabetic patients
are discussed. The need for the search of the markers of sensitivity and resistance to metformin to be used in oncological practice is emphasized.
Key words: metformin, diabetes mellitus, oncological diseases
SD3_2010_H_DKL_07_Blok 11.1.10 1:22 PM Page 66
Сахарный диабет
Диагностика, контроль и лечение
67
3/2010
проанализировала базу данных 11 876 жителей района Тэй-
сайд (Шотландия), заболевших СД2 в 1993-2001 гг., и устано-
вила, что 923 человека позднее (не менее, чем через год после
выявления болезни) были госпитализированы по поводу рака.
Средний возраст этих людей был равен 73 годам, а средняя
протяженность заболеваемости диабетом – 8,4 года. После-
дующий анализ, учитывающий и некоторые «мешающие»
факторы (типа курения, индекса массы тела (ИМТ), артери-
ального давления (АД) и др.), показал, что у больных, полу-
чавших
хотя
бы
то
или
иное
время
метформин,
относительный риск развития злокачественных новообразо-
ваний по сравнению с больными, не принимавшими этот ле-
карственный препарат, равен 0,77, т.е. снижается на 23%.
По мере увеличения длительности приема метформина и ко-
личества принятого препарата за все время лечения ОР дости-
гал значений 0,56-0,57 (снижение – на 43,5%). Никаких
сведений о локализации опухолей при этом не приводилось,
но указывалось на необходимость продолжения подобного
рода исследований [15].
Второй по порядку и, не исключено, по важности следует
упомянуть работу Bowker S. и соавт. [16], вошедшей затем в
диссертацию [17]. К этому исследованию, проводившемуся в
Канаде, было привлечено 10 309 больных СД2 (средний воз-
раст – 63,4 года, 55% мужчин, средняя длительность наблю-
дения – 5,4 года). 6 969 человек лечились метформином, 3
340 – препаратами сульфонилмочевины (СМ). Среди лечив-
шихся метформином в 82,4% случаев (5 740 чел.) со временем
присоединялись препараты СМ, а в 16,3% случаев – инсулин;
в группе, получавшей препараты СМ, инсулин периодически
использовался в 9,2% наблюдений. При перерасчете на 1000
человеко-лет прослеживания выяснилось, что смертность, ас-
социированная с раком, равнялась 6,3 в группе метформина,
9,7 – в группе СМ (р<0,001) и 9,9 – в группе так или иначе
принимавших инсулин (по сравнению с 6,8 в группе, инсули-
ном не лечившейся, р<0,01). Сведений о локализации опухо-
лей опять-таки не приводилось, но делался вывод о том, что
лишь дальнейшие изыскания смогут установить, идет ли –
применительно к уровню смертности – речь о протективных
свойствах метформина или же о неблагоприятных эффектах
СМ и инсулина [16]. Наконец, в работе, опубликованной в
2010 г. и выполнявшейся в Нидерландах, было отмечено, что
у 1 353 больных СД, прослеженных в среднем в течение 9,5
лет, смертность от злокачественных новообразований
(n=122), природа которых не уточнялась, при приеме метфор-
мина была достоверно ниже, чем в случае, когда данное сред-
ство не использовалось (ОР=0,43), причем эффективность
препарата в этом отношении была вновь тем выше, чем боль-
шей была его суточная доза [18].
Прежде чем продолжить анализ имеющихся сведений
о метформине, нужно отметить, что задачей данной работы
не является рассмотрение онкологических последствий лече-
ния диабета инсулином, препаратами СМ, тиазолидиндио-
нами, инкретинами и т.д. Число таких публикаций (особенно
в отношении инсулинотерапии), как известно, в последнее
время неуклонно растет [12, 19-28]. Для настоящего анализа
как работы Evans J. и соавт. [15] и Bowker S. и соавт. [16], так
и исследования [12, 19-28], значимы, в частности, потому, что,
во-первых, они указали на необходимость при оценке связи
таких процессов, как рак и диабет, обращать внимание на ха-
рактер терапии последнего, а во-вторых, подметили желатель-
ность учета различий в механизмах действия и точках
приложения сравниваемых антидиабетических препаратов,
о чем речь пойдет ниже.
Возвращаясь к метформину и к последствиям его примене-
ния у больных СД, следует рассмотреть группу работ, в которых
анализ онкологической заболеваемости базировался на регист-
рации локализации новообразований. В ретроспективном ко-
гортном исследовании, проводившемся в США с привлечением
191 233 больных СД (средний возраст – 56 лет, 49% женщин)
и анализом выписываемых им рецептов, в ходе наблюдения,
продолжавшегося в среднем 3,9 года, было выявлено 813 слу-
чаев рака. Хотя по большей части это исследование имело
целью оценить динамику онкологической заболеваемости
на фоне приема тиазолидиндионов, среди привлеченных боль-
ных была выделена группа пациентов, получавших монотера-
пию метформином. При изолированном приеме метформина
(по сравнению с больными, не получавшими этот препарат)
было отмечено отсутствие влияния на риск возникновения рака
мочевого пузыря (ОР=0,99), тенденция к повышению риска
возникновения рака поджелудочной железы (ОР=1,26) и к сни-
жению риска развития колоректального рака (ОР=0,67) и рака
печени (ОР=0,73) [29]. В двух других, относительно немного-
численных по количеству пациентов, исследованиях, проводив-
шихся на госпитальном уровне, соответственно, в США
и Италии, было, напротив, при приеме метформина больными,
страдавшими диабетом, установлено не повышение, а сниже-
ние риска возникновения рака поджелудочной железы
(ОР=0,38; р=0,001) [30] и подтверждено снижение риска разви-
тия гепатобластомы (ОР=0,33; р=0,006) по большей части
за счет больных мужчин [31].
В значительно более масштабной работе [21] к анализу
привлекали сведения о лечившихся в Великобритании 62 809
больных СД в возрасте старше 40 лет. Они были разделены
на 4 группы (монотерапия метформином – 31 429 чел., изо-
лированная терапия препаратами СМ – 7 439 чел., комбина-
ция метформина и СМ – 13 882 чел., инсулинотерапия –
10 067 чел.) со средним возрастом, соответственно, 58,6, 70,0,
64,4 и 63,7 года и долей женщин, варьировавшей между 42,1
и 48,9%. Результаты работы оценивали по риску «продвиже-
ния» к развитию любого солидного новообразования или опу-
холей молочной железы, толстой кишки, поджелудочной
и предстательной железы. Общая длительность наблюдения
составила 152 065 человеко-лет, что в пересчете на число боль-
ных СД давало в среднем величину в 2,42 года. После по-
правки на возраст, пол и фактор курения выяснилось,
что имеются, хотя и небольшие в количественном отноше-
нии, но достоверные различия в эффекте метформина (ОР
к 5-му году =0,96) – с одной стороны, и СМ или инсулина
(ОР=0,94) – с другой, а сочетание метформина с препаратами
СМ нивелировало неблагоприятный эффект последних,
в первую очередь, при раке поджелудочной железы, а также
толстой кишки (р=0,02), при котором и позитивный эффект
самого метформина был наиболее выраженным [21]. При дру-
гом и, несомненно, важном способе подсчета (сравнении
с группой больных СД, не подвергавшихся никакому лече-
нию) ОР в отношении риска возникновения любых злокаче-
ственных новообразований был равен: метформин – 0,90; СМ
– 1,23; комбинация метформина и препаратов СМ – 0,97; ин-
сулинотерапия – 1,28 [21]. Определенная вариабельность ре-
зультатов применительно к отдельным локализациям рака
была подтверждена в исследовании Wright J. and Stanford J.
[32], в котором, в отличие от работы Currie C. и соавт. [21],
при приеме метформина больными диабетом выявилось сни-
жение риска возникновения рака предстательной железы,
правда, только у европеоидов, но не у афроамериканцев. Еще
один заметный и пока не совсем понятный момент – отсут-
ствие, по ряду данных, у больных, страдающих диабетом и ле-
чившихся метформином, заметного влияния на риск
возникновения рака молочной железы [21, 29], чего можно
было ожидать на основании некоторых преклинических ис-
пытаний и что может объясняться различными причинами
[19, 33]. Тем не менее в работе Libby G. и соавт. [34] примене-
ние метформина большой группой лиц, страдающих диабетом
(свыше 4 000 чел.), привело у них при 10-летнем наблюдении
SD3_2010_H_DKL_07_Blok 11.1.10 1:22 PM Page 67
