Возможность эффективной терапии неонатального сахарного диабета препаратами сульфонилмочевины при наличии мутации в гене KCNJ11: собственные наблюдения

И
И

нтерес к неаутоиммунным, в том числе к синдромальным формам сахарного диабета, значительно повысился в последнее десятилетие на фоне бурного
развития молекулярной генетики, позволяющей установить
природу заболевания. Особый интерес представляет неонатальный сахарный диабет (НСД) – очень редкое клинически полиморфное заболевание. 
НСД встречается с частотой от 1/300 000 до 1/500 000 новорожденных. Выделяют две основные формы, характеризующиеся главным образом клиническими различиями по
продолжительности инсулинозависимости после манифестации: транзиторный НСД (ТНСД) и перманентный НСД
(ПНСД) [1]. Согласно данным Aguillar-Brayn, ~57% случаев
приходится на ТНСД, когда изначально требуется инсулинотерапия, но менее чем через 18 месяцев заболевание проходит
и возвращается вновь через несколько лет [2]. 
При всей своей редкости НСД оказался удивительно гетерогенным заболеванием. К настоящему времени выявлено порядка десяти локусов, мутации в которых ведут к развитию
неонатального сахарного диабета. Stоy с соавт. (2008) провели
генетическое исследование 77 пациентов с сахарным диабетом
в возрасте до 1 года. Из них у 32 детей НСД был диагностирован
в возрасте до 6 месяцев, у 45 детей – в возрасте 6–12 месяцев.
Проводилось секвенирование генов KCNJ11, INS и ABCC8. Мутации были обнаружены у 63% пациентов в возрасте до 6 месяцев, из них у 50% – в гене KCNJ11, у 13% – в гене INS,
у остальных мутации не найдены. Интересно, что в руппе пациентов старше 6 месяцев мутации в гене KCNJ11 найдены
не были, мутации в гене INS найдены у 6,5% пациентов [3].
В исследовании Babenko с соавт. (2006), проведенном у 34 пациентов с НСД, в гене ABCC8, кодирующем SUR1 (сульфонилмочевинный рецептор), мутации были выявлены у семи
пациентов [4]. 
Наиболее клинически значимыми среди известных генов
являются мутации в генах KCNJ11 и ABCC8, отвечающих за активность АТФ-зависимых калиевых каналов. 

АТФ-зависимые калиевые каналы играют центральную роль
в глюкозо-стимулированной секреции инсулина в β-клетках
поджелудочной железы: секреция инсулина инициируется закрытием каналов и ингибируется их открытием (рис. 1). Калиевые каналы состоят из четырех субъединиц SUR1 и четырех
субъединиц Kir6.2 сульфонилмочевинных рецепторов. При поступлении глюкозы в β-клетку с помощью GLUT-2 глюкозного
транспортера она метаболизируется, что приводит к накоплению АТФ. Последний, в свою очередь, ингибирует АТФ-зависимые калиевые каналы, приводя к их закрытию. Закрытие
каналов ведет к деполяризации клеточной мембраны. Этот процесс вызывает изменение потенциалов кальциевых каналов,
приводя к увеличению концентрации ионов Са++ внутри
клетки. Повышение концентрации ионов кальция является
пусковым механизмом для выхода инсулина из клетки. При активирующей мутации в гене калиевые каналы остаются открытыми, несмотря на поступление глюкозы в клетку, вследствие

86
3/2009

Возможность эффективной терапии
неонатального сахарного диабета препаратами
сульфонилмочевины при наличии мутации 
в гене KCNJ11: собственные наблюдения

А.О. Емельянов1, Е.Е. Петряйкина2, Т.Л. Кураева1, Е.Ю. Захарова3, В.А. Петеркова1

1ФГУ Эндокринологический научный центр, Москва
(директор – академик РАН и РАМН И.И. Дедов)
2Морозовская городская детская клиническая больница, Москва
(главный врач – М.А. Корнюшин)
3Медико-генетический научный центр, Москва
(директор – академик РАМН Е.К. Гинтер)

Ключевые слова: неонатальный сахарный диабет, мутации в гене KCNJ11, препараты сульфонилмочевины

Feasibility of efficacious therapy of diabetes mellitus by sulfonylurea agents in neonates with KCNJII gene mutation: original
observation
A.O. Emel’yanov1, E.E. Petryaikina2, T.L. Kuraeva1, E.Yu. Zakharova3, V.A. Peterkova1

1Endocrinological Research Centre, Moscow
2Morozov Children’s Clinical Hospital, Moscow
3State Research Institute of Genetics, Moscow

Key words: neonatal diabetes mellitus, KCNJ11 gene mutation, sulfonylurea agents

Клинический случай

деполяризация
мембраны

сульфонилмочевина
Потенциалзависимые
Са++ каналы
(д-типа)

Инсулин

Увеличение АТФ
Уменьшение Mg-АДФ

Метаболизм

Глюкозо-6фосфат

глюкокиназа

глюкоза

АТФ-зависимые К+ каналы

β-клетка

GLUT2
глюкозный
транспортер

Увеличение
внутриклеточного
Са++

Рис. 1. Схема, иллюстрирующая роль АТФ-зависимых калиевых каналов
в секреции инсулина

Сахарный диабет

19_Emelyanov_E1:SD-2009new  16.10.09  13:06  Page 86