Лекарственные поражения печени и поджелудочной железы у животных при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов
Покупка
Основная коллекция
Тематика:
Ветеринария
Издательство:
Пермский институт ФСИН России
Автор:
Лазаренко Людмила Викторовна
Год издания: 2016
Кол-во страниц: 94
Дополнительно
Вид издания:
Монография
Уровень образования:
ВО - Магистратура
ISBN: 978-5-905976-78-0
Артикул: 667999.01.99
В монографии рассматриваются вопросы патологоморфологических изменений в пищеварительных железах животных, возникающих при длительном приеме нестероидных противоспалительных препаратов. Препараты данной группы широко применяются в клинической практике для лечения болезней опорно-двигательного аппарата, в послеоперационный период, при травмах.
Тематика:
ББК:
- 528: Фармакология. Фармация. Токсикология
- 5413: Болезни системы пищеварения. Гастроэнтерология. Болезни печени, желчного пузыря... Гепатология
УДК:
- 615: Лекарствоведение. Фармакология. Общая терапия. Токсикология
- 6163: Заболевания пищеварительной системы
ОКСО:
- ВО - Бакалавриат
- 34.03.01: Сестринское дело
- ВО - Магистратура
- 32.04.01: Общественное здравоохранение
- ВО - Специалитет
- 30.05.01: Медицинская биохимия
- 31.05.01: Лечебное дело
- 31.05.02: Педиатрия
- 32.05.01: Медико-профилактическое дело
- 33.05.01: Фармация
ГРНТИ:
Скопировать запись
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов.
Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в
ридер.
ФЕДЕРАЛЬНАЯ СЛУЖБА ИСПОЛНЕНИЯ НАКАЗАНИЙ ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России Л.В. Лазаренко ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ У ЖИВОТНЫХ ПРИ ИСПОЛЬЗОВАНИИ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ Монография Пермь 2016
УДК 615.06 ББК 53.52 Л17 Рецензенты: Косарева П.В. – заведующий отделом морфологических и патофизиологических исследований ЦНИЛ ГБОУ ВПО ПГМУ им. академика Е.А. Вагнера Минздрава России, доктор медицинских наук; Лойко В.С. – заместитель начальника главного центра – начальник ветеринарно-санитарного отдела – ветеринарный врач ФКУЗ ГЦГСЭН ФСИН России, полковник внутренней службы. Л17 Лазаренко Л. В. Лекарственные поражения печени и поджелудочной железы у животных при использовании нестероидных противовоспалительных препаратов: монография / Л. В. Лазаренко. – Пермь: ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России, 2016. – 94 с. ISBN 978-5-905976-78-0 В монографии рассматриваются вопросы патологоморфологических изменений в пищеварительных железах животных, возникающих при длительном приеме нестероидных противоспалительных препаратов. Препараты данной группы широко применяются в клинической практике для лечения болезней опорно-двигательного аппарата, в послеоперационный период, при травмах. Одобрено к печати решением Ученого совета ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России (протокол от 27 мая 2015 г. № 10). ISBN 978-5-905976-78-0 УДК 615.06 ББК 53.52 © Лазаренко Л.В., 2016 © ФКОУ ВО Пермский институт ФСИН России, 2016
СОДЕРЖАНИЕ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ....................................................................................4 ВВЕДЕНИЕ................................................................................................................5 ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ......9 1.1. Фармакокинетика и фармакодинамика нестероидных противовоспалительных препаратов....................................................................9 1.2. Современная классификация нестероидных противовоспалительных препаратов. Побочные эффекты при их применении ..................................... 12 ГЛАВА 2. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПОРАЖЕНИЯХ ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ, СВЯЗАННЫЕ С ПРИМЕНЕНИЕМ НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ ... 17 2.1. Реактивные изменения в печени и поджелудочной железе при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов..... 17 2.2. Патогенез НПВП-ассоциированного гепатита и НПВПассоциированного панкреатита.......................................................................... 24 ГЛАВА 3. ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ У ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ НИМЕСУЛИДА................................................... 28 3.1. Материалы и методы исследования, используемые для изучения изменений в печени и поджелудочной железе у опытных животных........... 29 3.2. Результаты гистологического исследования пищеварительных желез у интактных животных ....................................................................................... 32 3.3. Результаты гистологического исследования ткани печени у животных с экспериментальной НПВП-гепатопатией ................................... 37 3.4. Результаты гистологического исследования ткани поджелудочной железы у животных с экспериментальной НПВП-панкреатопатией............. 45 ГЛАВА 4. ГИСТОПАТОЛОГИЧЕСКИЕ ИЗМЕНЕНИЯ В ПЕЧЕНИ И ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЕ У ЖИВОТНЫХ ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРИЕМЕ КАРПРОФЕНА .................................................... 61 4.1. Результаты гистологического исследования ткани печени у животных с экспериментальной НПВП-гепатопатией ................................... 62 4.2. Результаты гистологического исследования ткани поджелудочной железы у животных с экспериментальной НПВП-панкреатопатией............. 69 ЗАКЛЮЧЕНИЕ ..................................................................................................... 81 СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................................... 84
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; АТФ – аденозинтрифосфат; НПВП – нестероидные противовоспалительные препараты; ЦОГ – циклооксигеназа; цАМФ – циклический аденозинмонофосфат.
ВВЕДЕНИЕ Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП, NSAID) – группа лекарственных средств, обладающих обезболивающим, жаропонижающим и противовоспалительным эффектами. НПВП относятся к числу наиболее распространенных лекарственных средств, назначаемых врачами для лечения различных заболеваний у пациентов всех возрастных групп (Hawkey C.I. et al., 2001). Также нестероидные противовоспалительные препараты относятся к числу наиболее распространенных лекарственных средств, назначаемых ветеринарными врачами для лечения различных заболеваний домашних и сельскохозяйственных животных (Albretsen J.C., 2002; Sharkey M. et al., 2006; Ягников С.А. Кулешова О.А., 2012). У животных препараты данной группы применяются в основном для устранения боли при травмах, в послеоперационный период, заболеваниях опорно-двигательного аппарата. В настоящее время в Российской Федерации для применения животным доступно несколько препаратов из группы НПВП, большая часть этих лекарственных средств предназначена для лечения людей. Традиционно назначаемыми медикаментами из этой группы являются: метамизол натрий (Metamizole sodium) – анальгин, «Баралгин», «Максиган»; индометацин (Indometacin) – «Метиндол»; диклофенак (Diclofenac) – «Вольтарен», «Диклонат П», «Ортофен»; кеторолак (Ketorolac) – «Кеторол», «Кетродол»; кетопрофен (Ketoprofen) – «Кетонал»; ведапрофен – «Квадрисол»; карпрофен – «Римадил Р». К специальным НПВП, предназначенныем эксклюзивно для мелких домашних животных, относится ведапрофен (квадрисол), кетопрофен (кетофен), карпрофен (Римадил Р) (Видаль Ветеринар, 2011). Все перечисленные препараты обладают анальгетическим эффектом различной силы (Справочник Видаль 2012; Видаль Ветеринар, 2011). К побочным эффектам, которые сопровождают прием НПВП, относят нарушения функции печени, почек, гематологические реакции, НПВНассоциированные патологии центральной нервной системы (Свинцицкий А.С., 2002; Муравьев Ю.В., 2002; Жолобова Е.С. и др., 2009). Общеизвестно, что прием НПВП приводит к развитию патологии желудочно-кишечного тракта через неделю после начала лечения практически в 100 % случаев (Дроздов В.Н., 2005). НПВП-гастропатия является важнейшей патологией, ассоциированной с НПВП (Каратеев А.Е., 2011). В то же время не менее важна другая НПВП-ассоциированная патология пищеварительной системы, возникающая у людей и животных, – поражение
печени в форме НПВП-ассоциированного гепатита, и поражение поджелудочной железы в форме НПВП-ассоциированного панкреатита. В 1985 г. Французским центром лекарственного контроля было зафиксировано 56 случаев гепатита, ассоциированного с применением нестероидных противовоспалительных препаратов (Жолобова Е.С. и др., 2009). В последнее время в специальной литературе появляется все больше работ, посвященных вопросам гепатотоксичности НПВП (Maddrey W.C. et al., 2000; Rostom А. et al., 2005; Sanchez-Matienzo D. et al., 2006; Traversa G. et al., 2003). При этом разные исследователи пришли к неоднозначным выводам. Так, некоторые авторы утверждают, что взаимосвязь между применением НПВП и заболеваниями печени еще недостаточно документирована; частота поражения печени при этом очень низка и относительно незначительна по сравнению с риском возникновения НПВП-гастропатий (Жолобова Е.С. и др., 2003). Тем не менее на сегодняшний день все больше специалистов приходят к выводу о несомненной взаимосвязи НПВП и гепатотоксичности. В литературе чаще стали появляться сообщения о поражениях печени на фоне приема препаратов данной группы, которые могут различаться от бессимптомных форм, склонных к спонтанному разрешению, до фульминантного гепатита, который без экстренной трансплантации печени приводит к гибели больного (Walker AM., 1997; Жолобова Е.С. и др., 2009). Наибольшее внимание в настоящее время уделяется вопросу гепатотоксичности нимесулида (Van Steenbergen W. et al., 1998; Traversa G. et al., 2003), ибупрофена (Sanchez-Matienzo D. et al., 2006), диклофенака натрия (вольтарена) (Муравьев Ю.В., 2002; Муравьев Ю.В. и др., 2002; Bort R. et al., 1999; de Abajo F.J. et al., 2004), рофекоксиба (Rostom А. et al., 2005), сулиндака и индометацина (Rubenstein J., Laine L., 2004). Клинические и экспериментальные исследования показывают, что как иммунологические, так и идиосинкратические реакции могут участвовать в патогенезе, вызываемых селективными (избирательными) НПВП-поражениями печени (Муравьев Ю.В., 2002; O'Connor N. et al., 2003; Greaves R.R. et al., 2001). Не исключено, что токсическим влиянием на митохондрии обладают и нативные НПВП (Bort R. et al., 1999; Cantoni L. et al., 2003; Scully L.J. et al., 1993). Возможно, что в процессе дезорганизации цитолемма гепатоцита приобретает антигенные свойства, что приводит к индукции аутоиммунного ответа, и морфологически проявляется как перипортальный отек и мононуклеарная инфильтрация (Жолобова Е.С. и др., 2009).
В патогенезе НПВП-ассоциированного поражения печени обсуждается роль блокады ферментных систем цикла Кребса и разобщения окислительного фосфорилирования (по типу синдрома Рейе) в митохондриях гепатоцитов (Bort R. et al., 1999; Полунина Т.Е., Маев И.В., 2007), блокады фосфодиэстеразы IV, нарушения экскреции желчи вследствие образования объемных комплексов метаболитов НПВП с желчными кислотами, энтеропеченочной рециркуляции НПВП, а также иммунологических нарушений (Циммерман Я.С., 2009; Федотова А.П. и др., 2010). Недавние лабораторные исследования на животных способствовали определенному прогрессу в понимании механизмов НПВП-гепатотоксичности, но в настоящее время требуется проведение дальнейших исследований для полного представления патогенеза этого явления, что обеспечит лучшее понимание факторов риска и патофизиологии этого явления (O'Connor N, et al., 2003), а следовательно, будет способствовать разработке путей направленной патогенетической коррекции НПВП-ассоциированного гепатита. Сведения о поражении поджелудочной железы у людей и животных при длительном приеме НПВП в современной научной литературе крайне немногочисленны. Однако вопрос этот также представляет несомненный интерес. В современной научной литературе встречаются сообщения о том, что НПВП может быть фактической причиной развития острого панкреатита. Зарубежными авторами проведен масштабный поиск по результатам исследований, представленных в PubMed/MEDLINE (использовались полные тексты статей, опубликованных с января 1966 по ноябрь 2009 года), в отношении НПВП как причины острого панкреатита. Обнаружено, что самый высокий риск развития острого панкреатита при приеме НПВП связан с диклофенаком, а самый низкий – с напроксеном (Pezzilli R. et al., 2010). Индуцированные приемом НПВП панкреатиты достаточно редки, как правило, они сопровождаются ростом амилазы (или липазы) в течение 48 часов после приема препарата, а также характерными болями в животе (UK Working Party on Acute Pancreatitis, 2005). Чаще встречается панкреатит при пероральном приеме ибупрофена (Ruppert G.B. et al., 1981; Eland I.A. et al., 1999). Угрожающей по развитию осложнений дозой в этом случае для человека является доза 51,4 мг/кг ибупрофена в сутки (UK Working Party on Acute Pancreatitis, 2005). Имеются сведения о препаратах группы НПВП, употребление которых также является возможной причиной острого панкреатита (Eland I.A. et al., 1999; Singh S. et al., 2004; Antonopoulos S. et al., 2005; Nigwekar S.U. et al., 2004; Trivedi C.D. et al., 2005).
На сегодняшний день патогенез этого явления неизвестен, одной из гипотез является возможность индуцирования НПВП окислительной стрессреакции (Memis D. et al., 2005; Pezzilli R. et al., 2010). Таким образом, в последние годы внимание исследователей все больше привлекают проблемы патогенеза, патоморфологии и поиск новых методов лечения НПВП-ассоциированного поражения печени и поджелудочной железы. Это объясняется прежде всего тем, что многогранность патогенетических механизмов повреждения паренхиматозных органов пищеварительной системы при длительном приеме НПВП дает возможность коррекции различных звеньев патогенеза этих патологических состояний и служит обоснованием проведения комплексной терапии, учитывающей возможность сочетанного воздействия на механизмы патологического процесса. Вместе с тем на сегодняшний день патогенез поражения тканей печени и поджелудочной железы у животных, сопровождающий длительный прием нестероидных противовоспалительных препаратов, остается до конца невыясненным. Представленная работа посвящена изучению реактивных изменений, происходящих в паренхиматозных органах пищеварительной системы у животных при длительном приеме нестероидных противовоспалительных препаратов. Изучение проводили в условиях эксперимента. Задача исследования – разработать экспериментальную модель поражения паренхиматозных органов пищеварительной системы (печени и поджелудочной железы), индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных средств, применяемых в ветеринарной и медицинской практике, оценить характер поражения ткани печени и поджелудочной железы у животных в условиях эксперимента при помощи рутинных гистологических методов. Было установлено, что течение реактивных процессов в паренхиматозных органах пищеварительной системы (печени и поджелудочной железе) у животных при длительном применении разных нестероидных противовоспалительных препаратов имеет определенные отличия, но имеется ряд общих тенденций, отражающих основные звенья патогенеза НПВПассоциированных гепатита и панкреатита. Разработанные экспериментальные модели НПВП-индуцированного гепатита и НПВП-индуцированного панкреатита могут быть использованы для дальнейшего изучения патогенеза этих патологических состояний, апробации в доклинических исследованиях новых лекарственных средств и методов профилактики поражения ткани печени и поджелудочной железы у людей и животных при длительном использовании нестероидных противовоспалительных препаратов.
ГЛАВА 1. ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА НЕСТЕРОИДНЫХ ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ В настоящее время спектр применения нестероидных противовоспалительных препаратов в медицинской и ветеринарной практике достаточно широк. В 1829 г. была впервые выделена салициловая кислота из коры ивы, после чего НПВП прочно заняли свое место в фармакотерапии различных заболеваний, проявляющихся болью или воспалением. Они получили широкое рапространение, т. к. в отличие от анальгетических опиатов не имеют побочных эффектов, таких как седация, угнетения дыхания и привыкание. Большинство этих препаратов считаются достаточно безопасными и продаются без рецепта. Наиболее известные представители: аспирин, ибупрофен, диклофенак. Распространение НПВП в клинической практике заставило обратить внимание на нежелательные изменения, возникающие, как правило, при длительном применении этих относительно безопасных препаратов. 1.1. Фармакокинетика и фармакодинамика нестероидных противовоспалительных препаратов Фармакокинетика изучает химические превращения лекарственных веществ в организме, фармакодинамика – это наука о механизме действия лекарства на организм. Большинство препаратов НПВП являются неселективными (неизбирательного действия) ингибиторами фермента циклооксигеназы, подавляя действие обеих его изоформ (разновидностей) – ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Циклооксигеназа отвечает за выработку простагландинов из арахидоновой кислоты, которая в свою очередь получается из фосфолипидов клеточной мембраны за счет фермента фосфолипазы A2. Простагландины, наряду с другими функциями, являются посредниками и регуляторами в развитии воспаления. Данный механизм был открыт Джоном Робертом Вейном, получившим Нобелевскую премию за свое открытие. По клиническуму действию все НПВП обладают похожими признаками, к которым относятся: неспецифичность противовоспалительного эффекта, то есть тормозящее влияние на любой воспалительный процесс независимо от его этиологических и нозологических особенностей; сочетание противовоспалительного, болеутоляющего и жаропонижающего действий;
относительно хорошая переносимость, что связано с быстрым выведением из организма; тормозящее влияние на агрегацию тромбоцитов; связывание с альбуминами сыворотки (между различными препаратами существует конкуренция за места связывания). Это имеет существенное значение, поскольку, с одной стороны, несвязанные лекарства быстро выводятся из организма и не оказывают дополнительного действия, а с другой – освобожденные из связи с альбумином лекарственные средства могут создать необычно высокую концентрацию и вызвать побочные эффекты. Основные механизмы универсальны для большинства препаратов, хотя различная их химическая структура предполагает преимущественное воздействие на какие-то определенные процессы. В действии НПВП выделяют следующие центральные звенья: Предупреждение повреждения клеточных структур, уменьшение проницаемости капилляров, наиболее отчетливо ограничивающее экссудативные проявления воспалительного процесса (торможение перекисного окисления липидов, стабилизация лизосомальных мембран, препятствующая выходу в цитоплазму и во внеклеточное пространство лизосомальных гидролаз, способных разрушать протеогликаны, коллаген, хрящевую ткань). Снижение интенсивности биологического окисления, фосфорилирования и гликолиза, что приводит к торможению выработки макроэргов, необходимых для биосинтеза веществ, транспорта жидкости и ионов металлов через клеточную мембрану, и для многих других процессов, играющих важную роль в патогенезе воспаления (снижение энергообеспечения воспалительной реакции). Кроме того, влияние на тканевое дыхание и гликолиз изменяет пластический обмен, т. к. промежуточные продукты окисления и гликолитических превращений субстратов служат строительным материалом для различных синтетических реакций (например, биосинтез кининов, мукополисахаридов, иммуноглобулинов). Торможение синтеза или инактивация медиаторов воспаления (гистамин, серотонин, брадикинин, лимфокины, простагландины, факторы комплемента и другие, неспецифические эндогенные, повреждающие факторы). Модификация субстрата воспаления, т. е. некоторое изменение молекулярной конфигурации тканевых компонентов, препятствующее вступлению их в реакцию с повреждающими факторами. Цитостатическое действие, приводящее к торможению пролиферативной фазы воспаления и уменьшению поствоспалительной фазы склеротического процесса.
Торможение продукции ревматоидного фактора у больных ревматоидным артритом. Нарушение проведения болевых импульсов в спинном мозге (метамизол). Тормозящее влияние на гемокоагуляцию (прежде всего на угнетение агрегации тромбоцитов), оказывается дополнительным, вторичным фактором противовоспалительного эффекта: уменьшение интенсивности свертывания в капиллярах воспаленных областей препятствует нарушению микроциркуляции. Факмакодинамика (механизмы действия). Наиболее важным механизмом действия НПВП является способность ингибировать ЦОГ – фермент, катализирующий превращение свободных полиненасыщенных жирных кислот (например, арахидоновой) в простагландины. К другим механизмам НПВП относят следующие: являются медиаторами воспалительной реакции: они накапливаются в очаге воспаления и вызывают локальное расширение сосудов, отек, экссудацию, миграцию лейкоцитов и другие эффекты (в основном ПГ-Е2 и ПГ-I2); сенсибилизируют рецепторы к медиаторам боли (гистамину, брадикинину) и механическим воздействиям, понижая порог чувствительности; повышают чувствительность гипоталамических центров терморегуляции к действию эндогенных пирогенов (интерлейкина-1 и др.), образующихся в организме под влиянием микробов, вирусов, токсинов (главным образом ПГ-Е2); играют важную физиологическую роль в защите слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (увеличение секреции слизи и щелочи; сохранение целостности эндотелиальных клеток внутри микрососудов слизистой оболочки, способствующее поддержанию кровотока в слизистой; сохранение целостности гранулоцитов и, таким образом, сохранение структурной целостности слизистой оболочки); влияют на функцию почек: вызывают вазоделятацию, поддерживают почечный кровоток и скорость клубочковой фильтрации, повышают высвобождение ренина, выделение натрия и воды, участвуют в гомеостазе калия. Большинство НПВП неселективно ингибируют изоэнзимы ЦОГ-1 и ЦОГ-2, что может привести к язвенной болезни и кровотечениям в желудочно-кишечном тракте. Для уменьшения вредного воздействия на ЖКТ были разработаны селективные НПВП (коксибы), которые избирательно (селективно) ингибируют только циклооксигеназу-2.