Кинетическое разделение рацемических аминов в результате ацилирования

В. П. Краснов
Д. А. Груздев
Г. Л. Левит

КИНЕТИЧЕСКОЕ РАЗДЕЛЕНИЕ 
РАЦЕМИЧЕСКИХ АМИНОВ  
В РЕЗУЛЬТАТЕ АЦИЛИРОВАНИЯ

Екатеринбург
2017

УДК 544.12:66.095.11
ББК 24.23
         К78

Краснов, В. П.
Кинетическое разделение рацемических аминов в результате ацилирования / 
В. П. Краснов, Д. А. Груздев, Г. Л. Левит. – Екатеринбург : Изд-во Урал.   
ун-та, 2017. – 228 с.

ISBN 978-5-7996-2115-5

Монография посвящена кинетическому разделению рацемических аминов в результате 
ацилирования. Даются анализ и обобщение результатов изучения процессов кинетического разделения 
рацематов аминов при ацилировании в присутствии ферментов, выделенных из природных 
источников, синтетических катализаторов переноса ацильной группы, хиральных ацилирующих 
агентов. Показаны возможности применения метода для получения широкого круга энантио-
мерно чистых аминов –  ключевых полупродуктов синтеза лекарственных веществ, хиральных 
катализаторов, реагентов для дериватизации и разделения оптических изомеров. 
Книга ориентирована на специалистов, работающих в области органической, биологи-
ческой и фармацевтической химии, занимающихся синтезом и изучением оптически чистых 
органических соединений, преподавателей вузов, аспирантов и студентов.

Издание осуществлено при финансовой поддержке Российского фонда фундаментальных 
исследований (грант № 17–13–00137д), не подлежит продаже.

УДК 544.12:66.095.11
ББК 24.23

ISBN 978-5-7996-2115-5
© Уральский федеральный университет, 2017

К78

ВВЕДЕНИЕ

Разработка методов получения энантиомерно чистых соединений яв-
ляется одним из приоритетных направлений современной органической 
химии. Важность этой проблемы обусловлена, в первую очередь, исключи-
тельной ролью, которую играют оптически чистые соединения в процессе 
создания и использования новых лекарственных препаратов, современных 
средств защиты растений, поскольку энантиомеры хиральных биологиче-
ски активных соединений проявляют разную, порой противоположную, 
активность. Исключительно важным является также то, что разработка 
оригинальных методов синтеза стереоизомеров хиральных соединений 
способствует развитию новейших методов тонкого органического синте-
за и более глубокому пониманию особенностей механизмов химических 
и биохимических реакций.
Энантиомерно чистые вещества могут быть получены путем химиче-
ской трансформации природных соединений, методами асимметрическо-
го синтеза или путем разделения рацематов. Причем, методы разделения 
рацематов, особенно методы, основанные на использовании ферментов, 
применяются в промышленности значительно чаще других.
Кинетическое разделение (расщепление) рацематов является одним 
из важнейших современных подходов к получению оптически чистых ве-
ществ из рацематов. Этот метод основан на различии в скоростях превраще-
ний энантиомеров под действием хиральных нерацемических разделяющих 
агентов. И хотя этот метод был использован еще Луи Пастером, мощное 
развитие он получил лишь в последние годы. Кинетическое разделение ра-
цематов широко используется для получения энантиомерно чистых аминов, 
которые являются ценными предшественниками и структурными фраг-
ментами биологически активных соединений и лекарственных веществ, 
хиральных катализаторов, используются в качестве разделяющих и дери-
ватизирующих агентов в органическом синтезе.
Настоящая книга посвящена кинетическому разделению рацемических 
аминов в результате ацилирования. Эти процессы проводят в присутствии 
хиральных катализаторов (ферментов или синтетических катализаторов пе-
реноса ацильной группы) либо под действием энантиоселективных или диа-
стереоселективных ацилирующих агентов. В последние два десятилетия 
накоплен огромный опыт исследования этих реакций, выявлены некоторые 
закономерности их протекания, найдены оригинальные приемы и методы 
реализации в промышленном масштабе. Вместе с тем, одной из проблем, 
ограничивающих использование метода кинетического разделения, явля-
ется невозможность предсказать стереохимический результат процесса, 

ВВЕДЕНИЕ

ВВЕДЕНИЕ

основываясь на структуре амина и разделяющего агента. Мы полагали, что 
обобщение и анализ имеющегося материала позволят в полном объеме оце-
нить достигнутые в этом направлении результаты и будут полезными как 
для специалистов, работающих в области синтеза и анализа энантиомерно 
чистых соединений, физиологически активных веществ, так и широкого 
круга химиков-органиков, биохимиков и специалистов смежных областей.

ГЛАВА 1
Оптическое кинетическое разделение.  
Основные принципы

Оптическое кинетическое разделение (КР) рацемических соединений –  это 
химический процесс, в котором под действием хирального нерацемического 
агента (реагента, катализатора, растворителя и др.) один из энантиомеров образует 
продукт быстрее, чем другой [1, 2]. Принципы метода КР, его разновидности, 
методы расчета основных параметров процессов подробно описаны в классических 
работах Анри Кагана [1, 3]. В настоящей главе приведены краткие сведения 
о методе КР, необходимые для лучшего понимания представленной информации.
Суть метода заключается в том, что под действием хирального нерацеми-
ческого агента один из энантиомеров рацемата реагирует быстрее, чем другой 
(схема 1–1) [1, 3–6]:

Схема 1–1

SR и SS –  (R)- и (S)-энантиомеры субстрата; PR и PS – продукты, образующиеся  
из (R)- и (S)-энантиомеров субстрата соответственно;  
kR и kS –  константы скорости реакции (R)- и (S)-энантиомеров субстрата  
соответственно

Эффективность КР определяется отношением констант скорости двух независимых 
реакций быстро и медленно реагирующих энантиомеров, называемым 
фактором селективности, s = kfast / kslow [1, 5]. Кроме того, для оценки 
эффективности процесса КР часто используют величины энантиомерного 
избытка (ee) и/или диастереомерного избытка (de) продуктов реакции и исходных 
веществ. Величину ee рассчитывают, исходя из относительного содержания 
энантиомеров в смеси: ee = ([R] –  [S]) / ([R] + [S]) (в случае, если в смеси 
преобладает (R)-энантиомер), где [R] и [S] –  содержание  (R)-энантиомера 
и  (S)-энантиомера в смеси соответственно. Аналогичным образом вычисляют 
значение de: de = ([R,S] –  [S,S]) / ([R,S] + [S,S]) (в случае преобладания 
 (R,S)-диастереомера в смеси), где [R,S] и [S,S] –  содержание (R,S)-диастереомера 
и (S,S)-диастереомера соответственно.
Величина фактора селективности s может быть рассчитана по формуле [1, 6]

s
eeS
=
−
−
−
+

ln
ln
[(1
)(1
)]
[(1
)(1
)]
C
C
eeS
,

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

ГЛАВА 1. ОПтИчЕСкОЕ кИНЕтИчЕСкОЕ РАзДЕЛЕНИЕ

где C –  степень превращения исходного рацемата (конверсия); eeS –  энантио-
мерный избыток непрореагировавшего субстрата; или в случае, если продукт 
реакции хирален, –  по формуле

                                       ,
s =
−
+

−
−

ln
ln

[1
(1
)]

[1
(1
)]

C
ee

C
ee

P

P

где eeP –  энантиомерный избыток продукта реакции.
Данное выражение применимо для реакций, отвечающих следующим требованиям: 
а) реакция должна иметь псевдопервый порядок по субстрату (и любой 
порядок по хиральному реагенту или катализатору); б) механизм реакции 
не должен изменяться со временем (продукты реакции не должны катализировать 
или ингибировать процесс) [3].
Следует отметить, что хотя порядок реакции не всегда известен и может 
отличаться от первого в силу разных причин, указанные соотношения используют 
для расчета величины s для сравнительной оценки однотипных реакций.
Конверсия (C) в произвольный момент времени может быть рассчитана 
по формуле
                         .
C
ee
ee
ee

S

S
P

=
+

Идеальная ситуация складывается, когда в реакцию вступает только один 
из стереоизомеров, например, SR (kR >> kS) (схема 1–1). Тогда при C = 50 % будет 
получена смесь, содержащая 50 % РR и 50 % SS. Такую смесь можно разделить 
и получить (S)-энантиомер субстрата и в ряде случаев – (R)-энантиомер после 
дополнительных превращений продукта PR.
Если рацемический субстрат и хиральный реагент взяты в эквимолярных количествах, 
то через какое-то время оба энантиомера рацемата превратятся в продукты, 
и не будет осуществлено разделение. Поэтому важно остановить реакцию 
до полного превращения рацемата, что достигается подбором мольного соотношения 
субстрат – реагент или сокращением времени реакции до оптимального [1, 6].
В целом метод КР имеет ряд ограничений: теоретический выход каждого 
из энантиомеров не может превысить 50 %; в большинстве случаев только один 
стереоизомер необходим, а другой («хиральный балласт») мало или совсем 
не используется; во многих случаях при конверсии, близкой к 50 %, ееP или ееS 
довольно малы [7]. Принципиально важным для повышения эффективности КР 
является возможность выделения и рацемизации «хирального балласта» с целью 
его повторного использования в КР.
Принято считать, что процесс КР может быть полезным с препаративной 
точки зрения в случаях, когда s > 10. Если величина s превышает 50, при конверсии, 
близкой к 50 %, возможно выделить в оптически чистом виде и продукт 
реакции, и непрореагировавший субстрат [4, 8]. Следует отметить, что определение 
величины s свыше 50 не является вполне точным вследствие погрешностей 
при логарифмировании и недостаточной точности определения ee (или de) 
и конверсии [9, 10].

В случае биокаталитических процессов для оценки стереоселективности 
принято использовать параметр «энантиомерное отношение» (enantiomeric 
ratio) E [11]. Величина E тождественна фактору селективности s для реакций первого 
и псевдопервого порядка и представляет отношение констант специфичности 
фермента в отношении (R)- и (S)-энантиомеров субстрата: E = (kcat/Km)R / (kcat/Km)S  
(при условии, что (R)-энантиомер вступает в реакцию быстрее), где kcat и Km –  число 
оборотов и константа Михаэлиса фермента соответственно [11, 12]. Расчет величины 
E чаще всего проводят, исходя из величин энантиомерного избытка (ee) 
продукта реакции и непрореагировавшего субстрата и конверсии (C) 1 [11, 13]:

E
C
C
C
C
=
−
−
−
+
=
−
+
−
−
ln
ln
ln
ln
[(1
(1
)]
[(1
(1
)]
[1
(1
)]
[1
(1
)
)
ee
ee
ee
S

S

P

eeP)]

[(1
(1
)]

[(1
(1
)]

ln

ln
=
−
+

+
+

ee
ee

ee

ee
ee
ee

S
S

P

S
S

P

)

)
.

Строго говоря, расчет величины E корректен только в случае ферментативных 
реакций, подчиняющихся требованиям кинетики Михаэлиса – Ментен. 
Ряд ферментативных процессов, лежащих в основе КР рацематов (например, 
реакции ацильного переноса с участием липаз), не подчиняются данным требованиям [
14–16]. Тем не менее, параметр E, рассчитанный по приведенным 
формулам, широко применяется для оценки стереоселективности и сравнения 
стереоизбирательности в различных условиях и для различных субстратов.
Для того, чтобы повысить селективность процесса и увеличить выход целевых 
продуктов, предложены и активно исследуются некоторые модификации 
метода КР, например, динамическое КР и параллельное КР.
Динамическое кинетическое разделение (ДКР) –  разновидность метода КР, 
предусматривающая рацемизацию in situ медленно реагирующего изомера субстрата (
схема 1–2) [17–20]:

Схема 1–2

SR и SS –  (R)- и (S)-энантиомеры субстрата; PR и PS –  продукты,  
образующиеся из (R)- и (S)-энантиомеров субстрата соответственно;  
kR и kS –  константы скорости реакции (R)- и (S)-энантиомеров субстрата соответственно;  
krac –  константа скорости рацемизации

Если скорость рацемизации субстрата S (krac) значительно выше скорости образования 
продуктов PR и PS, а стереоселективность высока (например, kR >> kS), 
то данный процесс, в принципе, может приводить к энантиомерно чистому 

1 В некоторых работах конверсию субстрата обозначают также символом ξ.

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

ГЛАВА 1. ОПтИчЕСкОЕ кИНЕтИчЕСкОЕ РАзДЕЛЕНИЕ

продукту PR с выходом до 100 %. Использованию метода ДКР для дерацемиза-
ции хиральных соединений, в том числе аминов и их производных, посвящен 
ряд обзоров [21–25].
Параллельное кинетическое разделение (ПКР) представляет собой реакцию 
рацемата со смесью квазиэнантиомерных [26] разделяющих агентов Z1 и Z2 
(реагентов или, реже, катализаторов), обладающих одинаковой стереоселек-
тивностью по отношению к противоположным энантиомерам субстрата SR 
и SS (схема 1–3) [27–30]. В этом случае соотношение энантиомеров субстрата 
на протяжении всего процесса не изменяется и составляет около 1 : 1, в то вре-
мя как продукты реакции PR и QS, различающиеся по структуре, имеют высо-
кую оптическую чистоту, не зависящую от конверсии рацемического субстра-
та S. Разделяющие агенты Z1 и Z2 имеют очень похожее химическое строение 
и противоположную стереоконфигурацию (квазиэнантиомеры).

Схема 1–3

SR и SS –  (R)- и (S)-энантиомеры субстрата; PR и QS –  продукты, образующиеся  
из (R)- и (S)-энантиомеров субстрата соответственно;  
Z1 и Z2 –  квазиэнантиомерные разделяющие агенты;  
kR и kS –  константы скорости реакции (R)- и (S)-энантиомеров субстрата

Основные требования к параллельным реакциям в ходе ПКР заключаются 
в следующем: 
1) параллельные реакции не должны конкурировать друг с другом; 
2) должны иметь близкие скорости; 
3) протекать с комплементарной стереоселективностью; 
4) приводить к продуктам, различающимся по структуре [27]. Во многих 
случаях различия в структуре продуктов ПКР P и Q позволяют легко выделять 
их с высокими выходами и ee. В целом ПКР позволяет получить различающиеся 
по структуре продукты PR и QS с выходами до 50 % и с оптической чистотой 
большей, чем в случае традиционного КР [29]. Однако недостатком подхода 
является сложность подбора и получения в оптически чистой форме квазиэнан-
тиомерных разделяющих агентов Z1 и Z2.
Для скрининга эффективных разделяющих агентов и изучения факторов, 
влияющих на стереохимический результат КР, используется еще одна разновид-
ность метода –  взаимное КР. Данный подход основан на реакции между раце-
мическим субстратом S и рацемическим разделяющим агентом Z, приводящей 
к смеси четырех стереоизомеров: PR,R, PR,S, PS,R и PS,S (схема 1–4). Соотношение 
продуктов реакции PR*,R* и PR*,S* не зависит от соотношения реагентов S и Z 
и в любой момент времени остается постоянным, а не вступивший в реакцию 
субстрат остается рацемическим. Соотношение образующихся диастереомеров 

Схема 1–4

SR и SS –  (R)- и (S)-энантиомеры субстрата; ZR и ZS –  (R)- и (S)-энантиомеры разделяющего 
агента Z; PR,R и PR,S –  продукты, образующиеся из (R)-энантиомера субстрата; PS,R и PS,S –  
продукты, образующиеся из (S)-энантиомера субстрата; kR-R, kR-S, kS-R и kS-S –  константы 
скорости реакции между (R)- и (S)-энантиомерами субстрата S и разделяющего агента Z

9

PR*,R* / PR*,S* в этом случае равно фактору селективности s [2, 31, 32]. Поэтому 
взаимное КР является удобным и точным методом определения фактора се-
лективности и позволяет проводить скрининг стереоселективных реагентов.
В случае традиционного КР (схема 1–1) медленно реагирующий энантиомер 
субстрата накапливается по мере протекания процесса, и при конверсии, близ-
кой к 50 %, различие в скоростях образования продуктов PR и PS существенно 
меньше, чем в начале реакции [2, 3, 28]. Динамическое, параллельное и взаимное 
КР (схемы 1–2–1–4) лишены данного недостатка, поскольку в любой момент 
времени энантиомеры субстрата присутствуют в реакционной смеси в равных 
количествах. Вследствие этого ДКР и ПКР представляют существенный интерес 
с препаративной точки зрения.
Метод кинетического разделения занимает особое место среди методов по-
лучения энантиомерно чистых аминов. К настоящему времени исследованы 
процессы, основанные на реакциях ацилирования, гидролиза или алкоголиза 
N-защищенных N-карбоксиангидридов [33–36], восстановления иминов [37–40], 
ДКР азлактонов [41–46], энантиоселективном образовании N-оксидов [47, 48] и др.
КР в результате ацилирования является одним из важнейших современных 
подходов к получению оптически чистых аминов и их производных из рацема-
тов. Процессы проводят в присутствии хиральных катализаторов (ферментов 
или синтетических катализаторов переноса ацильной группы) (схема 1–5) или 
под действием хиральных разделяющих ацилирующих агентов.

Схема 1–5

ОСНОВНЫЕ ПРИНЦИПЫ

ГЛАВА 1. ОПтИчЕСкОЕ кИНЕтИчЕСкОЕ РАзДЕЛЕНИЕ

Высокая стереоизбирательность ферментов делает ферментативное КР очень 
привлекательным промышленным методом получения оптически чистых соеди-
нений [49]. В последнее время активно развивается метод ферментативного ДКР 
в реакциях ацилирования, что позволяет существенно повысить эффективность 
процесса. К недостаткам использования ферментов можно отнести отсутствие 
возможности получения с их помощью соединений произвольной стереоконфи-
гурации и ограниченную субстратную специфичность.
Разработанные к настоящему времени подходы к КР при ацилировании 
с помощью хиральных низкомолекулярных катализаторов (катализаторов пе-
реноса ацильной группы) уступают по стереоселективности ферментативным 
(схема 1–5). Однако и в этой области в последнее время наблюдается значи-
тельный прогресс.
Хиральные ацилирующие агенты могут быть отнесены к 2 основным 
группам: 
1) энантиоселективные реагенты (хиральный центр реагента остается в ухо-
дящей группе; в результате реакции образуется смесь энантиомерно обогащен-
ного амида и непрореагировавшего амина с противоположной конфигурацией) 
(схема 1–6); 
2) диастереоселективные реагенты (хиральный центр ацильного фрагмента 
переносится в продукт реакции; в результате реакции образуется смесь диасте-
реомерно обогащенного амида и энантиомерно обогащенного непрореагировав-
шего амина) (схема 1–7).

Схема 1–6

Схема 1–7

Стереоселективность ацилирования существенно зависит от многих фак-
торов: структуры рацемического амина, ацилирующих агентов, катализаторов 
переноса ацильной группы, а также условий проведения процесса (раствори-
тель, температура, время, соотношение реагентов, продолжительность реакции).