DIRECT. Результаты исследования эффективности кандесартана (блокатора рецепторов ангиотензина II) в профилактике развития и прогрессирования диабетической ретинопатии

3/2008

Доказательная диабетология

D
D

IRECT (DIabetic REtinopathy Candersantan Trials) –
программа, состоящая из трех многоцентровых,
двойных-слепых,  рандомизированных, плацебо-контролирумых исследований по оценке влияния кандесартана
на частоту развития и прогрессирование диабетической ретинопатии (ДР) у  пациентов с сахарным диабетом 1 и 2 типа
(СД 1, СД 2) с нормальным уровнем альбуминурии в сравнении с плацебо. DIRECT является первым крупным проектом
по изучению эффективности препаратов, блокирующих
ренин-ангиотензиновую систему (РАС), в развитии и прогрессировании ДР. В исследовании участвовали более 5000 пациентов из 309 медицинских центров 30 стран Европы, Америки,
Африки, Азии и Океании. 
ДР – специфическое позднее сосудистое осложнение СД,
являющееся основной причиной слепоты среди лиц трудоспособного возраста в экономически развитых странах.
Результаты крупных исследований (DCCT – The Diabetes
Control and Complications Trial, UKPDS – UK Prospective
Diabetes Study, WESDR – Wisconsin Epidemiological Study of
Diabetic Retinopathy) показали, что оптимальный контроль
гликемии и артериального давления (АД) снижает риск прогрессирования ДР как у больных СД 1, так и у больных СД 2,
но не предотвращает ее развитие. Исследования DRS
(Diabetic  Retinopathy Study) и ETDRS (Early Treatment
Diabetic Retinopathy Study) продемонстрировали позитивное влияние лазерфотокоагуляции сетчатки на зрительные
функции у пациентов с высоким риском пролиферативной
ретинопатии и отеком макулы. Однако этот вид лечения
рассматривается как деструктивный по форме и сопряженный с побочными эффектами. Ограниченные возможности
современной терапии ДР обусловили активное изучение
препаратов, способных включаться в сложные патогенетические механизмы развития и прогрессирования данного
осложнения (ингибиторы протиенкиназы С, аналоги соматостатина, тиазолидиндионы, статины,  ингибиторы фактора роста сосудистого эндотелия (VEGF), противовоспалительные средства). В этом ряду особое место занимают препараты, блокирующие РАС, как средства первичной и
вторичной профилактики ДР.  
Последние исследования экспрессии генов ренина, ангиотензиногена, ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)
демонстрируют существование независимой интраокулярной
РАС. Ангиотензин II (АII), локально продуцируемый, может
быть вовлечен в патофизиологический процесс развития ДР.
АII и VEGF являются важнейшими медиаторами  ангиогенеза и повышения проницаемости сосудов, ассоциированных с
пролиферативной 
ретинопатией 
и 
отеком 
макулы.
Блокирование негативных эффектов   АII – рациональный
подход в решении вопросов профилактики данного осложнения. Ранее был получен многообещающий результат у нормотензивных пациентов с СД 1 при применении ингибитора
АПФ лизиноприла в исследовании EUCLID (EUrolab

Controlled trial of Lisinopril in Insulin dependent Diabetes). Риск
развития ретинопатии был снижен на 30%, а прогрессирования ДР – на 50% у лиц, получавших лизиноприл в сравнении с
плацебо.  Исследование  EUCLID вместе с другими данными
показало, что ингибирование РАС может иметь эффекты,
независимые от снижения АД. Поскольку важнейшие негативные эффекты АII реализуются посредством влияния на
рецепторы АII типа 1 (АТ1), то применение препаратов, осуществляющих селективную блокаду этих рецепторов, представлялось наиболее предпочтительным. Более полную блокаду РАС по сравнению с ИАПФ могут обеспечить блокаторы рецепторов АII (БРА). Поэтому в проекте  DIRECT
использовался препарат обсуждаемой фармакологической
группы – кандесартан, характеризующийся высоко специфичным и продолжительным блокирующим влиянием на
АТ1-рецепторы. 
Программа DIRECT предполагала рекрутирование и рандомизирование в три исследования следующих групп пациентов:
1. DIRECT–Prevent 1 – пациенты с СД 1 без ДР согласно
протоколу ETDRS, с уровнем АД ≤130/85 мм рт. ст. 
2. DIRECT–Protect 1 – пациенты с СД 1 с непролиферативной ДР  согласно протоколу ETDRS, с уровнем АД
≤130/85 мм рт. ст.
3. DIRECT–Protect 2 – пациенты с СД 2 с непролиферативной ДР согласно протоколу ETDRS с АД ≤130/85 мм
рт. ст. без лечения или ≤ 160/90 мм рт. ст. при антигипертензивной терапии, исключающей ингибиторы АПФ и
БРА.
Для диагностики ДР согласно протоколу DIRECT использовалась 11-уровневая шкала ETDRS (Early Treatment of
Diabetic Retinopathy study) при 7-польном стереофотографировании глазного дна (табл. 1).
В исследование не включались пациенты с катарактой,
закрытоугольной глаукомой, наличием или анамнестическими данными отека макулы, предшествующей фотокоагуляцией сетчатки, другими проблемами сетчатки (окклюзия вен сетчатки), альбуминурией ≥20 мг/л при двух последующих определениях, беременностью или лактацией,
необходимостью приема ингибиторов АПФ, по мнению

DIRECT. 
Результаты исследования эффективности
кандесартана (блокатора рецепторов
ангиотензина II) в профилактике развития 
и прогрессирования диабетической ретинопатии

Таблица 1

Классификация  диабетической ретинопатии (по ETDRS)

Уровень (баллы)
Проявления
10
Отсутствие ДР
20
Только МА
35
Начальная НПДР
43
Умеренная НПДР
47
Значимая НПДР
53
Выраженная НПДР
61, 65, 71, 75, 81
Пролиферативная ДР 

МА – микроаневризмы
НПДР – непролиферативная ДР