Основы получения и применения антибиотиков

Екатеринбург
Издательство Уральского университета
2021

МИНИСТЕРСТВО НАУКИ И ВЫСШЕГО ОБРАЗОВАНИЯ  
РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ  
ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б. Н. ЕЛЬЦИНА

Т. В. Глухарева, И. С. Селезнева, Е. Н. Уломский

ОСНОВЫ ПОЛУЧЕНИЯ  
И ПРИМЕНЕНИЯ АНТИБИОТИКОВ

Учебное пособие

Рекомендовано методическим советом
Уральского федерального университета в качестве учебного пособия
для студентов вуза, обучающихся по направлению подготовки
19.03.01 «Биотехнология»

УДК 577.18(075.8)
ББК 28.07я73-1
 
Г55

ISBN 978-5-7996-3190-1 
© Уральский федеральный университет, 2021

Г55
Глухарева, Т. В.
Основы получения и применения антибиотиков : учебное пособие / 
Т. В. Глухарева, И. С. Селезнева, Е. Н. Уломский ; Министерство науки и выс-
шего образования Российской Федерации, Уральский федеральный универ-
ситет. —  Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 2021. — 150 с. : ил. —  Библиогр.: 
с. 149. — 100 экз. —  ISBN 978-5-7996-3190-1. —  Текст : непосредственный.

ISBN 978-5-7996-3190-1

Учебное пособие посвящено изучению теоретических основ применения и получе-
ния антибиотиков. В нем подробно рассматриваются основные классы антибиотиков, 
строение, физико- химические и биологические свой ства, механизм действия, приме-
нение в лечебной практике и промышленные способы получения наиболее важных 
антибиотиков. Большое внимание уделяется связи между структурой и биологическим 
действием препаратов.
Пособие может быть полезно будущим специалистам в области разработки, проек-
тирования и производства биологически активных веществ.
УДК 577.18(075.8)
ББК 28.07я73-1

Рецензенты:
Г. Л. Русинов, кандидат химических наук, ведущий научный сотрудник
(Институт органического синтеза УрО РАН);
О. Е. Черепанова, кандидат биологических наук,
старший научный сотрудник лаборатории популяционной биологии
древесных растений и динамики леса (Ботанический сад УрО РАН)

ОГЛАВЛЕНИЕ

Предисловие 
5
1. Понятие об антибиотиках 
6
2. История открытия антибиотиков 
7
3. Классификация антибиотиков 
12
4. Общие сведения о действии антибиотиков 
13
4.1. Механизмы биологической активности антибиотиков 
13
4.2. Резистентность микроорганизмов к антибиотикам 
16
5. Значение антибиотиков в жизнедеятельности микроорганизмов-продуцентов 
17
5.1. Механизмы защиты микроорганизмов от вырабатываемых ими 
антибиотиков 
18
5.2. Роль антибиотиков в жизнедеятельности собственных продуцентов 
19
6. Антибиотики различных классов 
21
6.1. Пенициллины 
21
6.1.1. Природные пенициллины 
22
6.1.2. Неприродные пенициллины 
31
6.1.3. Связь строения пенициллинов с антибиотическими свойствами 
48
6.2. Цефалоспорины 
52
6.2.1. Природные цефалоспорины 
52
6.2.2. Полусинтетические цефалоспорины и их получение 
53
6.2.3. Связь химической структуры и биологического действия 
цефалоспоринов и цефамицинов 
69
6.3. Ингибиторы β-лактамаз 
73
6.3.1. Требования к потенциальным ингибиторам β-лактамаз 
75
6.3.2. β-Лактамазостабильные пенициллины и цефалоспорины 
76
6.3.3. Специфические ингибиторы 
76
6.4. Карбапенемные, пенемные и моноциклические β-лактамные 
антибиотики —  нетрадиционные β-лактамы 
79
6.4.1. Карбапенемы 
79
6.4.2. Пенемы 
81
6.4.3. Моноциклические β-лактамные антибиотики 
82

6.5. Антибиотики аминогликозиды 
85
6.5.1. Природные стрептомицины 
86
6.5.2. Неприродные стрептомицины 
91
6.5.3. Зависимость антибиотического действия стрептомицинов  
от их строения 
93
6.5.4. Стрептомициноподобные антибиотики.  
Аминогликозиды, содержащие 2-дезоксистрептамин 
94
6.5.5. Зависимость антибиотического действия 
стрептомициноподобных антибиотиков от их строения 
102
6.6. Тетрациклины 
103
6.6.1. Природные тетрациклины 
104
6.6.2. Неприродные тетрациклины 
108
6.6.3. Связь между структурой и функцией в ряду тетрациклинов 
116
6.7. Макролиды 
117
6.7.1. Макролиды 1-го типа. Противогрибковые макролиды-полиены 
117
6.7.2. Макролиды 2-го типа 
123
6.7.3. Новейшие макролиды —  производные эритромицина, азалиды. 
Цели при создании новейших макролидов 
129
6.8. Антибиотики полипептиды 
134
6.8.1. Грамицидины 
135
6.8.2. Полимиксины 
136
6.8.3. Бацитрацины 
138
6.8.4. Актиномицины 
139
6.8.5. Блеомицины 
139
6.9. Анзамицины 
139
7. Измерение биологической активности антибиотиков 
145
Заключение 
147
Библиографические ссылки 
148
Библиографический список 
149

ПРЕДИСЛОВИЕ

На современном этапе развития цивилизации ведущая роль в химиотера-
пии инфекционных заболеваний принадлежит антибиотикам. Наряду с этим 
не менее важное значение антибиотики имеют в сельском хозяйстве, ветери-
нарии и других областях экономики. С 90-х гг. ХХ в. получение субстанций 
антибиотиков в России стало уменьшаться, а в настоящее время практически 
прекратилось, и производство антибиотиков связано в основном с выпуском 
готовых лекарственных форм. Импорт субстанций антибиотиков осуществляется 
главным образом из Китая и Индии. Несмотря на сложившуюся ситуацию, 
производство субстанций и готовых лекарственных форм антибиотиков имеет 
стратегическое значение для обеспечения населения России отечественными 
лекарственными препаратами. В последние годы правительство России уделяет 
большое внимание развитию фармацевтической промышленности, создавая 
целевые программы и стратегии ее развития («Фарма 2020» и «Фарма 2030»). 
Решение этой проблемы невозможно представить без подготовки высококвалифицированных 
специалистов в области организации производства лекарственных 
средств, в частности антибиотиков.
Настоящее учебное пособие позволяет получить базовые знания об антибиотиках 
и предназначено для формирования у обучающихся компетенций 
в области химии и технологии антибиотиков. В нем подробно рассматриваются 
особенности строения, биологических и химических свойств, механизмов 
действия и методов получения антибиотиков различных классов. Большое 
внимание уделяется вопросам биотехнологии производства антибиотиков.
Для успешного освоения рассматриваемого материала необходимо наличие 
у обучающихся знаний органической химии, микробиологии и теоретических 
основ биотехнологии.
Учебное пособие будет полезно студентам, аспирантам, преподавателям 
и молодым научным сотрудникам и специалистам, связанным с подготовкой 
и деятельностью в области производства лекарственных средств.

1. ПОНЯТИЕ ОБ АНТИБИОТИКАХ

Название «антибиотики», предложенное 
в 1942 г. Зельманом Ваксманом 
[1], произошло от термина «антибиоз», 
введенного французским ученым 
Ж. Вильменом в 1889 г. (от лат. anti —  
против, греч. bios —  жизнь). Этот 
термин был применен для обозначения 
антагонистических отношений, 
существующих между различными 
видами микроорганизмов, т. е. явления 
угнетения одних микроорганизмов 
другими. В процессе длительной 
эволюции микроорганизмов борьба 
за существование выработала у них 
различные способы защиты и агрессии. 
Одним из средств такой борьбы 
за жизненное пространство, пищу 
и воздух являются химические средства 
защиты и нападения, которые 
синтезируются и выделяются в ходе 
жизнедеятельности микроорганизмов. 
Вот эти вещества, применяемые в качестве 
лекарственных препаратов для 
борьбы с инфекциями, и стали называться антибиотиками.
В настоящее время антибиотиками называют природные вещества (как 
правило, микробного, но также растительного и животного происхождения) 
и продукты их химической модификации, способные в низких концентрациях 
(10–3–10–2 мкг/мл) подавлять развитие бактерий, низших грибов, простейших 
или в некоторых случаях клеток злокачественных опухолей.

Зельман Эйбрахам Ваксман  
(1888–1973) —  американский 
микробиолог. В 1952 г. был награжден 
Нобелевской премией по физиологии 
и медицине за открытие стрептомицина, 
первого антибиотика, эффективного 
при лечении туберкулеза

2. ИСТОРИЯ ОТКРЫТИЯ АНТИБИОТИКОВ

Первые систематические наблюдения 
антагонизма в мире микроорганизмов 
и мысли о возможном использовании 
этого явления для лечения 
людей были сделаны в конце XIX в. 
Так, в 1871 г. Джозеф Листер [2] описал 
явление антагонизма между бактериями 
и плесенью рода Penicillium. Среди 
русских ученых приоритет в области 
изучения микробного антагонизма 
принадлежит врачам Военно-меди-
цинской академии В. А. Манассеину 
и А. Г. Полотебнову. Работа В. А. Ма-
нассеина «Об отношении бактерий 
к зеленому кистевику» вышла в 1871 г., 
а годом позже А. Г. Полотебнов опу-
бликовал сообщение о результатах 
лечения гнойных ран порошком и су-
спензией спор грибов пенициллов 
и аспергиллов. В 1877 г. эти сведения 
были подтверждены П. В. Лебединским 
и позже, в 1904 г., М. Г. Тартаковским.
В те же годы И. И. Мечников [3] наблюдал антагонизм между молочнокис-
лыми и гнилостными бактериями кишок. Преждевременное старение человека 
ученый связывал с интоксикацией организма продуктами жизнедеятельности 
гнилостных микробов и предложил употреблять молочнокислые продукты для 
подавления вредных гнилостных бактерий, находящихся в кишечнике человека. 
По результатам своих исследований он писал: «По всему нужно думать, что 
во внешней природе и в человеческом организме распространены микробы, 
оказывающие нам большую пользу в борьбе против заразных болезней» [4].

Джозеф Листер (1827–1912) —  
крупнейший английский хирург 
и ученый. Создал хирургическую 
антисептику

Начиная с 70-х г. XIX в. многие исследователи в России и за рубежом опи-
сывали свои наблюдения микробного антагонизма и предлагали использовать 
это явление для лечения ряда заболеваний. Постепенно накапливался опыт 
бактериотерапии.
Особенно велик вклад в развитие микробиологии и иммунологии Л. Пас-
тера. Его фундаментальные открытия явились основой прогресса в области 
химиотерапии инфекций [5].
В 1885 г. румынский исследователь В. Бабеш предугадал, что антагонизм 
между бактериями обусловлен выделением в окружающую среду химических ве-
ществ, что именно химические вещества наносят ущерб бактериям другого вида.
Таким образом, идея «носилась в воздухе», однако прошло еще более 40 лет, 
пока в 1928 г. английский врач и микробиолог Александр Флеминг ее реализовал.
А. Флеминг изучал культуру золотистого стафилококка [6]. Однажды он 
обнаружил, что в чашках Петри с культурой St. aureus выросли колонии зеленой 
плесени Penicillium и вокруг этих колоний образовались стерильные кольца, 
свободные от золотистого стафилококка [7]. Флеминг связал лизис культуры зо-
лотистого стафилококка с действием химического вещества, выделяемого зеле-

Луи Пастер (1822–1895) —  выдающийся 
французский микробиолог и химик. 
Один из основоположников 
микробиологии. Установил 
микробиологическую сущность 
брожения и многих болезней. Создатель 
научных основ вакцинации

Илья Ильич Мечников (1845–1916) —  

русский и французский биолог. 
Лауреат Нобелевской премии в области 
физиологии и медицины

ной плесенью, которое он назвал пенициллином. Флеминг поставил себе задачу 
выделить это соединение. Однако выделить чистое индивидуальное вещество 
Флемингу не удалось, и исследования in vitro и на подопытных животных in 
vivo были проведены им с питательным 
бульоном или водными средами, 
на которых выращивался гриб.
Даже в этих условиях, когда содержание 
действующего начала было 
очень мало, пенициллин показал высокую 
активность на патогенные стафилококки 
и стрептококки при практической 
безвредности.
В 1929 г. А. Флеминг опубликовал 
свои данные о чудодейственных свойствах 
пенициллина и высказал мысль 
использовать это вещество для лечения 
ран, зараженных чувствительными 
к пенициллину бактериями. Однако 
медики не заинтересовались этим 
открытием. Великое открытие нашло 
дорогу к людям во время Второй мировой 
войны.
В 1939 г. Говард Флори, заведовавший 
кафедрой патологии в Оксфорде, 
случайно увидел публикации Флемин-
га о пенициллине. Он поставил перед 
собой задачу выделить чистый пенициллин 
и пригласил принять участие 
в этом проекте Э. Чейни, Н. Г. Хитли 
и ряд других ученых (Оксфордская 
группа). Им удалось сконцентрировать 
антибиотик и частично очистить 
его. Активность пенициллина оказалась 
в 1 000 раз выше, чем в бульоне 
Флеминга и в 10 раз выше, чем сульфаниламидных 
препаратов. У пенициллина 
обнаружили дополнительную 
активность на возбудителя газовой 
гангрены, что имело большое значение 
в военное время. Решающие испыта-

Александр Флеминг (1881‒1955) —  
английский бактериолог, впервые 
выделивший из плесневых грибов 
пенициллин —  исторически первый 
антибиотик

Пример явления микробного 
антагонизма. Подобную картину 
наблюдал А. Флеминг

ния на зараженных мышах были проведены 1 июля 1940 г. в разгар наступления 
немцев, на людях —  в августе 1942 г. Первым пациентом стал человек, умирающий 
от менингита, вызванного менингококком.
27 августа 1942 г. газета «Таймс» напечатала редакционную статью о чудо-
действенном свойстве пенициллина без упоминания имени А. Флеминга. Од-
нако 31 августа в той же газете появилась заметка, утверждавшая, что первым 
пенициллин открыл Александр Флеминг.
Пенициллин Флеминга был получен из штамма Penicillium notatum, который 
выделял пенициллин в небольшом количестве. Для организации промышлен-
ного производства был необходим более эффективный продуцент.
В Америке к работе по поиску высокоэффективного продуцента привлекли 
Мэри Хант, которой было поручено совершать ежедневные обходы пекарен, 
булочных и сыроварен в поисках сине-зеленой плесени. Работники этих заве-
дений прозвали девушку «плесневелой Мэри» и встречали ее крайне иронично. 
На сегодняшний день все штаммы плесневых грибов, продуцирующие целеб-
ный пенициллин, являются прямыми потомками той самой плесени, которую 
с усердием собирала Мэри Хант.
Организация промышленного производства пенициллина была осуществ-
лена в Америке под руководством Говарда Хитли с использованием штамма 
плесени Penicillium chrysogenum. Hесколько позже, в 1943 г., было организова-
но производство пенициллина в Англии. Полученный пенициллин с успехом 
применяли в армии для лечения раневых инфекций и гонореи.
В 1943 г. к Флемингу пришли слава и всемирная известность. Он был избран 
членом Лондонского королевского общества —  ведущего научного общества 
Великобритании, а в 1945 г. Флемингу, Флори и Чейну была присуждена Но-
белевская премия по медицине. К этому времени научились выделять кри-
сталлический пенициллин. Он оказался в 106 раз активнее первоначальной 
культуральной жидкости Флеминга. С помощью пенициллина излечивали 
сепсис, менингит, туберкулезный менингит, считавшиеся раньше смертельными 
заболеваниями, а также пневмонию, различные формы ангин, рожистые вос-
паления и многие другие инфекционные заболевания, вызванные патогенными 
грамположительными бактериями.
Открытие пенициллина было случайным явлением, однако, по словам Луи 
Пастера, «случай обычно подготовлен определенным ходом мыслей, судьба 
одаривает только подготовленные умы» [8, c. 8].
Успех пенициллина был фантастическим! Он спас миллионы человеческих 
жизней. Так биологический феномен микробного антагонизма был впервые 
использован в медицине.
В 1943 г. в Советском Союзе под руководством выдающегося русского 
микробиолога Зинаиды Виссарионовны Ермольевой был получен пеницил-

лин из другого оригинального штамма — Penicillium crustosum. В последний 
год Великой Отечественной войны этот отечественный пенициллин начали 
применять в условиях полевых госпиталей под руководством академика 
Н. Н. Бурденко.
После открытия противобактериальных свойств пенициллина развитие 
химии антибиотиков шло взрывообразно: в течение нескольких лет из других 
родов микроорганизмов выделено большое количество высокоэффективных 
веществ. В медицине началась эра антибиотиков. Химия антибиотиков выросла 
в самостоятельную отрасль химии, а производство —  в самую крупную подотрасль 
фармацевтической промышленности.
В настоящее время известно более 6 тыс. природных антибиотиков, из которых 
промышленность вырабатывает около 300 (ежегодно открываются 
200–300 новых антибиотиков). Исследователи постоянно ищут источники 
новых антибиотиков. Поле деятельности —  огромно, так как из 11 тыс. видов 
актиномицетов (лучистых грибков) на способность выделять антибиотики пока 
исследовано около 2 %, а именно актиномицеты являются главными продуцентами 
антибиотиков (70,3 % описанных антибиотиков —  из актиномицетов). 
На втором месте стоят бактерии рода Bacillus (7 % известных антибиотиков), 
затем псевдомонады (1,3 %), а на долю всех остальных эубактерий приходится ~
1,7 %. Небольшое количество антибиотиков образуют грибы, лишайники, 
высшие растения.
Антибиотики, внедрявшиеся в медицинскую практику до 1960-х гг., сейчас 
называют антибиотиками 1-го поколения. В 1960-х гг. появились антибиотики 
2-го поколения, получаемые путем полусинтеза, так называемые полусинтетиче-
ские антибиотики, наконец, сейчас начинают входить в практику антибиотики 
3-го и 4-го поколений.