Противовирусные органические соединения

Екатеринбург

Издательство Уральского университета

2017

МИНИСТЕРСТВО ОБРАЗОВАНИЯ И НАУКИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

УРАЛЬСКИЙ ФЕДЕРАЛЬНЫЙ УНИВЕРСИТЕТ 

ИМЕНИ ПЕРВОГО ПРЕЗИДЕНТА РОССИИ Б. Н. ЕЛЬЦИНА

Е. Н. Уломский, В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ
ОРГАНИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ

Учебное пособие

Рекомендовано методическим советом УрФУ для студентов,
обучающихся по программам бакалавриата и магистратуры
по направлению подготовки
18.03.01, 18.04.01 «Химическая технология»

© Уральский федеральный университет, 2017

Р е ц е н з е н т ы:
кафедра химии Уральского государственного аграрного университета
(заведующий кафедрой
доктор технических наук, профессор Н. М. Барбин);
Г. В. Зырянов, доктор химических наук
(Институт органического синтеза УрО РАН)

Н ау ч н ы й  р е д а к т о р
доктор химических наук В. Н. Чарушин

ББК 24.2я73-1
УДК 547(075.8)
      У492

Уломский, Е. Н.
Противовирусные органические соединения : учеб. пособие / 
Е. Н. Уломский, В. Л. Русинов, О. Н. Чупахин ; [науч. ред. В. Н. Ча-
рушин] ; М-во образования и науки Рос. Федерации, Урал. федер. 
ун-т. — Екатеринбург : Изд-во Урал. ун-та, 2017. — 92 с.

ISBN 978-5-7996-2149-0

В учебном пособии описаны основные органические классы соединений, 
обладающих противовирусным действием. Материал пособия является до-
полнением к читаемым курсам лекций и предназначен для самостоятельного 
освоения студентами.
Для студентов, изучающих дисциплины «Химия биологически активных 
веществ», «Химия гетероциклических соединений», «Готовые лекарственные 
средства», «Химия химфармпрепаратов».

У492

ББК 24.2я73-1
УДК 547(075.8)

ISBN 978-5-7996-2149-0

ÎÃËÀÂËÅÍÈÅ

Предисловие ..........................................................................................................4
Введение ......................................................................................................... 5
1. Алифатические и алициклические производные ................................... 7
 
1.1. Алифатические соединения .............................................................. 7
 
1.2. Алициклические и родственные соединения ................................ 12

2. Пептиды и их аналоги ............................................................................. 22

3. Углеводы и полисахариды ...................................................................... 32

4. Ароматические и гетероциклические соединения ............................... 36
 
4.1. Ароматические соединения ............................................................. 36
 
4.2. Гетероциклические соединения ...................................................... 51

5. Аномальные нуклеозиды и родственные соединения .......................... 77
 
5.1. Модификация фуранозного фрагмента .......................................... 79
 
5.2. Модификация гетероциклического фрагмента .............................. 87

Библиографические ссылки ........................................................................ 90

Список рекомендуемой литературы ........................................................... 91

В настоящее время человечеству угрожают различные вирусы: 
гриппа, оспы, герпеса, гепатита. Они вызывают множество болез-
ней, которые весьма разнообразны и зависят от многих факторов.
Цель пособия — познакомить студентов с классами органиче-
ских веществ, проявляющих противовирусные свойства, с указани-
ем спектра их действия и эффективности. 
Учебное пособие посвящено описанию основных классов со-
единений, обладающих противовирусным действием. Соединения 
условно разделены на группы: алифатические и алициклические 
производные; пептиды; углеводы и полисахариды; гетероциклы; 
нуклеозиды, нуклеотиды и полинуклеотиды. Каждая группа рас-
сматривается в отдельном разделе.
Пособие рассчитано на студентов старших курсов классических 
и технических университетов, выполняющих свои научные работы 
в области биологически активных соединений. Оно может быть 
также полезно магистрантам, аспирантам и молодым научным 
работникам, занимающимся проблемами создания новых противо-
вирусных соединений.
Несмотря на актуальность темы, до сих пор не существует до-
ступного студентам учебного пособия, где было бы дано целостное 
представление об органических противовирусных соединениях.

ÏÐÅÄÈÑËÎÂÈÅ

На сегодняшний день существует множество противовирусных 
препаратов с разным механизмом действия. Объем литературы, 
посвященной борьбе с вирусными заболеваниями, чрезвычайно 
широк. Достаточно сказать, что раздел реферативного журнала 
«Chemical Abstracts», посвященный противовирусным средствам 
(раздел «Antiviral agents»), только в 1999 г. содержал более 2 тыс. 
литературных ссылок [1]. Диапазон исследований в этой области 
чрезвычайно многообразен: химический синтез или биосинтез со-
единений, выделение индивидуальных веществ или смесей из при-
родного сырья, первичные испытания полученных субстанций in 
vitro в отношении отдельных типов вирусов, изучение механизма 
действия субстанций, исследования действия in vivo соединений 
или композиций, выявление побочных эффектов и пр. Особое место 
во всей этой массе данных занимают исследования, посвященные 
молекулярному дизайну и анализу соотношения между строением 
и противовирусным действием органических соединений. Такие 
работы призваны направлять внимание и фантазию исследовате-
лей на создание наиболее эффективных веществ, однако нередко 
их содержание сводится к расчету физико-химических или так 
называемых «структурных» дескрипторов [2–4], что существенно 
снижает их ценность для потребителей этой информации — химиков 
и биологов. Другим распространенным видом аналитических работ 
являются исследования противовирусного действия конкретных 
классов соединений [5–10], а также обзоры, посвященные отдель-
ным вирусам или группам вирусов [11–13]. Последний вариант 

ÂÂÅÄÅÍÈÅ

особенно интересен и глубок, поскольку здесь, как правило, приво-
дится наиболее полный спектр активных соединений, дается анализ 
строения этих соединений и раскрываются биохимические причины 
их поведения. Тем не менее и такой подход не лишен ограничен-
ности, поскольку целые классы соединений оказываются зачастую 
обойденными вниманием. Так, среди анти-ВИЧ-препаратов прак-
тически отсутствуют производные адамантана [9]. В то же время 
рассмотрение широкого спектра химических классов соединений, 
обладающих противовирусным действием, позволяет выделить наи-
более перспективные группы, их характерные черты и возможные 
(оптимальные) варианты структурной модификации. 

Этот раздел включает широкий спектр соединений: производные 
алифатических углеводородов, каркасные соединения, терпены, 
простагландины и стероиды. 

1.1. Алифатические соединения

Одним из наиболее простых соединений этой группы является 
докозанол-1. 

Спектр его активности весьма широк: вирус гриппа типа А, 
HIV-1, HSV-1, HCV-1, CMV, VZV, HHV-6, RSV. 
Соли тетраалкиламмония также способны подавлять герпес-
вирусную инфекцию, причем наиболее активным является ди-н-
децилдиметиламмоний хлорид.

В экспериментах на морских свинках показано, что эффективная 
доза этого соединения составляет 0,050 мг/день. 
Другой вариант противовирусных солей аммония представлелен 
бис-бетаинами.

1. ÀËÈÔÀÒÈ×ÅÑÊÈÅ È ÀËÈÖÈÊËÈ×ÅÑÊÈÅ 
ÏÐÎÈÇÂÎÄÍÛÅ

Производные миристиновой кислоты [H3C(CH2)12COOH] способ-
ны подавлять in vitro репродукцию вируса ВИЧ, HBV и гепатита В 
уток. Испытанные соединения содержат терминальные (концевые) 
функциональные группы различной природы: азот-, галоген-, серо- 
и кислородсодержащие фрагменты. 
Х: (CH2)nCOOH, n = 10–12, 
Х: (CH2)k-Y-(CH2)mCOOH;
Y: O, S, k = 4–9, m = 2–7, (k + m + 1) = 11–12;
X: NH2, N3, F, Cl, Br, I, CH3, C6H5, OH, OCH3, OC6H5.
Наименее токсичны соединения, содержащие в качестве группы 
Х фтор, амино-, метокси- или гидроксигруппу. Наиболее активно 
соединение, содержащее этилтиогруппу (n = 11, EC50 — 9,37 μM). 
В концентрациях, соизмеримых с токсичными (20 μM, 12-этил-
тиододекановая кислота) степень защиты Т-лимфоцитов составляет 
96,6 %. Авторы утверждают, что исследуемые соединения являются 
альтернативными субстратами (антиметаболитами) для фермента 
N-миристилтрансферазы. 
В ряду линейных алифатических соединений присутствует цис, 
цис, цис-6,9,12-октадекатриеновая кислота в виде литиевой соли. 
Соединение избирательно уничтожает клетки, инфицированные 
ВИЧ-1. 

Амиды линейных карбоновых кислот, содержащих сложный 
терминальный гетероциклический фрагмент, проявляют способ-
ность ингибировать обратную транскриптазу ВИЧ-1.
Описан также противовирусный эффект эфиров карбоновых 
кислот, однако спектр их действия не приведен. 

Наконец, диамид азадикарбоновой кислоты (ADA) также про-
явил существенную активность в отношении HIV-1 и HIV-2. 

Симметричные диаминопроизводные ацетона и пропанола-2 
ингибируют образование клеток МТ-4, инфицированных HIV-1.

Как правило, производные ацетона оказываются гораздо более 
эффективными (EC50 = 0,1–1 μM), чем соответствующие производ-
ные спирта, которые часто ведут себя неактивно. Длина метиле-
новой цепи (CH2)n также существенно влияет на противовирусное 
действие: наиболее высокие показатели проявили соединения, 
содержащие фрагмент (CH2)5. Активность соединений этого типа 
объясняют их способностью ингибировать ВИЧ-протеазу.
Очень важной группой антивирусных веществ являются алифа-
тические производные алкилфосфоновой кислоты. Самый первый 
представитель этого ряда — фосфономуравьиная кислота. Это со-
единение, известное в медицинской практике под названием «фос-
карнет», обычно используется в виде тринатриевой соли.

Несмотря на простоту, соединение обладает довольно широ-
ким спектром противовирусного действия: HSV-1, HSV-2, HSV-6, 
CMV, HBV, VZV и HIV. Препарат рекомендуется к использованию 
при лечении герпеса, гепатита В, цитомегаловирусной инфекции 
у больных СПИДом. Установлено, что фоскарнет ингибирует ви-
русную ДНК-полимеразу и RT (обратную транскриптазу). Опыты на 
животных показали, что фосфоноуксусная кислота более токсична 
в сравнении с фоскарнетом.
Некоторые более сложные производные алкилфосфоновых 
кислот также проявляют высокую противовирусную активность, 
даже в сравнении с фоскарнетом. 

фоскарнет

Так, октадецилглицерофосфоноформиат и октадецилглицеро-
фосфоноацетат ингибируют in vitro репликацию вирусов HCMV, 
HSV-1, HIV-1 при более низких концентрациях, нежели фосфоно-
формиат.
Фосфатидилхолины также проявляют широкий спектр противо-
вирусного действия.

Причина противовирусного действия этого соединения, исходно 
присутствующего в организме, вероятно, определяется его ионной 
природой. Ионогенные соединения, как это будет показано не-
сколько позже (см. 1.2), часто оказываются способны ингибировать 
вирусы на ранних стадиях инфицирования.