Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза

АТЕРОСКЛЕРОЗ

ИММУНОГЕНЕТИЧЕСКИЕ 
И МЕТАБОЛИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ 
ПАТОГЕНЕЗА

Е.П. ТУРМОВА
Е.В. МАРКЕЛОВА
Е.А. ЧАГИНА

Под редакцией Е.В. Маркеловой

МОНОГРАФИЯ

Москва
ИНФРА-М
2022

УДК 616.13-004.6(075.4)
ББК 54.1021,41
 
Т86

Турмова Е.П.
Т86  
Атеросклероз: иммуногенетические и метаболические аспекты патогенеза : монография / Е.П. Турмова, Е.В. Маркелова, Е.А. Чагина ; 
под ред. Е.В. Маркеловой. — Москва : ИНФРА-М, 2022. — 171 с. — 
(Научная мысль). — DOI 10.12737/1869568.

ISBN 978-5-16-017710-6 (print)
ISBN 978-5-16-110356-2 (online)
В монографии представлены современные данные о воспалительной 
теории атеросклероза. Изложены сведения отечественных и зарубежных 
исследователей, касающиеся роли системы цитокинов, показателей деградации межклеточного матрикса и адипокинов в активации иммуновоспалительного повреждения артериальной стенки. Приводятся результаты 
авторских исследований об особенностях и закономерностях иммуногенетических звеньев патогенеза при разных клинических вариантах атеросклероза.
Предназначена для аллергологов-иммунологов, врачей клинической 
лабораторной диагностики, терапевтов, кардиологов, а также для студентов медицинской вузов.

УДК 616.13-004.6(075.4)
ББК 54.1021,41

Р е ц е н з е н т ы:
Беседнова Н.Н., доктор медицинских наук, профессор, академик Российской академии медицинских наук, главный научный сотрудник лаборатории иммунологии Научно-исследовательского института эпидемиологии и микробиологии имени Г.П. Сомова Министерства здравоохранения Российской Федерации;
Гвозденко Т.А., доктор медицинских наук, профессор, директор 
Влади востокского филиала Дальневосточного научного центра физиологии и патологии дыхания Научно-исследовательского института 
медицинской климатологии и восстановительного лечения Министерства здравоохранения Российской Федерации

ISBN 978-5-16-017710-6 (print)
ISBN 978-5-16-110356-2 (online)
© Турмова Е.П., Маркелова Е.В., 
Чагина Е.А., 2022

 

Сокращения 
 

Аг 
– артериальная гипертензия 

АС 
– атеросклероз 

АКА (ИБС) 
– атеросклероз коронарных артерий с выраженными клиническими 
проявлениями ишемической болезни сердца 

АКШ 
– аортокоронарное шунтирование 

ЧКВ 
– чрескожное коронарное вмешательство 

Гл 
– гиперлипидемия 

ИБС 
– ишемическая болезнь сердца 

ИМ 
– иммуномодуляторы 

ЛПВП 
– липопротеины высокой плотности 

ЛПНП 
– липопротеины низкой плотности 

ЛПОНП 
– липопротеины очень низкой плотности 

мЛПНП 
– модифицированные липопротеины низкой плотности 
НК 
– нижние конечности 

НС 
– нестабильная стенокардия 

ОАНК 
– облитерирующий атеросклероз нижних конечностей 

РААС 
– ренин-ангиотензин-альдостеноровая система 

АС 
– симпато-адреналовая система 

СС 
– стабильная стенокардия 

ССЗ 
– сердечно-сосудистые заболевания 

ТГ 
– триглицериды 

ХС 
– холестерин 

ХСН 
– хроническая сердечная недостаточность 

ФВЛЖ 
– фракция выброса левого желудочка 

ФК 
– функциональный класс стенокардии 

ФР 
– факторы риска 

IL 
– интерлейкины 

IFN-γ 
– интерферон γ 

IL-2R 
– растворимый рецептор к интерлейкину 2 

IL-6R 
– растворимый рецептор к интерлейкину 6 

PTPN22 
– protein tyrosine phosphatase, non-receptortype 22 (lymphoid) ген, ген 
протеин-тирозин фосфатазы, нерецепторного типа 22 (регулирую- 
щий функциональную активность лимфоцитов). 

TGF-β 
– трансформирующий фактор роста β 

TNF-α 
– фактор некроза опухоли α 

TNF-αRI и TNF-αRII – растворимые рецепторы к факторам некроза опухоли α 1 и 2 типа 

 

Введение 
 

Проблема атеросклероза (АС) – одна из самых актуальных в совре- 
менной медицине в связи с его широкой распространенностью и вы- 
раженностью неблагоприятных исходов. Согласно статистическим 
расчетам, пропорция смертности в мире от сердечно-сосудистых забо- 
леваний, среди которых ведущее место занимает атеросклероз, продол- 
жает возрастать и к 2020 году может достигнуть 31,5% [193]. По данным 
Минздрава России – смертность от сердечно-сосудистых заболеваний 
(ССЗ) составляет 57%, причем почти 20% из этого числа умирают в тру- 
доспособном возрасте [57,91]. Мультифокальность атеросклеротиче- 
ского поражения проявляется разнообразной клинической симптома- 
тикой, среди которой ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает 60%, 
системные поражения артерий регистрируются в 20%. Облитерирую- 
щий атеросклероз нижних конечностей (ОАНК), как правило, является 
следствием распространенного поражения артерий и имеет высокий 
риск сердечно-сосудистых осложнений [80]. В течение последних деся- 
тилетий стало ясно, что атеросклероз характеризуется комплексом эн- 
докринных, паракринных и юкстакринных перекрестных взаимосвязей 
между иммунными и васкулярными клетками практически во всех тка- 
нях и органах организма, включая мозг, печень, сердце, почки, жировую 
ткань, надпочечники, поджелудочную железу и половые органы [221]. 
Согласно воспалительной теории АС – основным звеном его пато- 
генеза служит иммуноопосредованное повреждение артерий с аутоим- 
мунным компонентом [342]. Важные механизмы патогенеза АС – актива- 
ция лейкоцитов, их миграция в артериальную стенку, нарушение обмена 
липопротеинов, пролиферация и модификация макрофагов и гладко- 
мышечных клеток, процессы ремоделирования и тромбообразования 
регулируются цитокинами на всех этапах повреждения (от инициации 
до развития осложнений) как у человека, так и у животных [54,412]. 
Однако до настоящего времени 
сохраняется 
противоречивость 
мнений в отношении   роли цитокиновой    регуляции   в атерогенезе 
и взаимосвязях системы цитокинов с показателями липидного мета- 
болизма, оксидативной активности, с маркерами деградации межкле- 
точного матрикса и адипокинами при различной локализации и сте- 
пени активности атеросклеротического процесса. 

4 
Введение 

Глава I 

Атеросклероз: факторы риска, теории 
возникновения, патогенез, диагностика, 
современные подходы к лечению 

1.1. ФАКТОРЫ РИСКА АТЕРОСКЛЕРОЗА 

Атеросклероз – это хроническое воспалительное заболевание, 
преимущественно поражающее средние и крупные артерии, характе- 
ризующееся аутоиммунным ответом на повреждение артериальной 
стенки с нарушением метаболизма липидов [81,88,146,172,177]. Со- 
гласно МКБ 10 выделяют: АС аорты, почечных артерий, нижних ко- 
нечностей, АС других артерий, генерализованный атеросклероз. 

Многие факторы риска развития АС – это результат урбаниза- 
ции – неотъемлемого процесса в нашей жизни (табл. 1) [47,55,423]. 

Таблица 1 

Факторы риска атеросклероза [39] 

Возраст 
Мужчины > 40 лет, Женщины > 50 лет или 
с ранней менопаузой 

Курение 
Вне зависимости от количества сигарет 

Артериальная гипертония 
АД≥140/90 мм рт.ст. или постоянный прием 
антигипертензивных препаратов 

Сахарный диабет 2 типа 
Глюкоза натощак > 6,0 ммоль/л (110 мг/дл) 

Раннее начало ИБС у ближайших родствен- 
ников (отягощенная наследственность) 

Инфаркт миокарда или нестабильная 
стенокардия у мужчин в возрасте < 55 лет, 
у женщин < 65 лет 

Семейная гиперлипидемия по данным 
анамнеза 

IIа, IIb и III типы дислипидемии (ДЛП) 

Абдоминальное ожирение 
Объем талии: у мужчин > 94 см, у женщин 
> 80 см, или индекс массы тела ≥ 30 кг/м2 

Хроническое заболевание почек* 
ХПН со снижением скорости клубочковой 
фильтрации (СКФ < 60 мл/мин.) или гломеру- 
лонефрит, тубулоинтерстициальный нефрит, 
пиелонефрит, структурные патологии почек** 

* Риск развития ИБС в 2-4 раза выше при снижении СКФ < 60 мл/мин./1,73 м2 ; в 4-10 раз – 
при СКФ 15–29 мл/мин./1,73 м2; в 10-50 раз – при СКФ < 15 мл/мин./1,73 м2 или при при- 
менении гемодиализа (Schiffrin EL, Lipman ML, Mann JF. Chronic kidney disease: effects on the 
cardiovascular system // Circulation. – 2007, Vol. 116: – P. 85-97). 

** Пациентов с СКФ≥60 мл/мин./1,73 м2 следует рассматривать как здоровых при отсут 
ствии следующих заболеваний почек: персистирующая протеинурия или гематурия (или 
обе), микроальбуминурия у пациентов с диабетом, структурные заболевания почек, такие 
как поликистозная болезнь почек у взрослых или рефлюксная нефропатия. 

 

При этом модифицируемые факторы риска АС, такие как ар- 
териальная гипертензия, дислипидемия, курение, сахарный диабет, 

Атеросклероз: факторы риска, теории возникновения, патогенез, диагностика, 
5 

современные подходы к лечению 

метаболический синдром, гиподинамия, чрезмерное употребление 
алкоголя, стресс – можно модулировать, влиять на них в рамках про- 
филактических и лечебных мероприятий [377, 429]. Клинические ис- 
следования показывают, что модуляция факторов риска на 30-40% 
предотвращает развитие заболеваний сердца [448]. Немодифициру- 
емыми факторами риска АС являются индивидуальный, семейный 
анамнез, возраст, пол [57, 85, 86, 170, 223]. У родных братьев от родите- 
лей, имеющих случаи преждевременной смерти от ССЗ – ее риск в 5,2 
раза выше, чем в популяции без такой семейной истории [448]. 

Артериальная гипертензия (АГ) является одним из важнейших 
факторов риска АС, приводит к дисфункции эндотелия, утолщению 
комплекса – интима-медия артерий (КИМ), возникновению коронар- 
ной болезни сердца и инсульта [8,40,57]. Ремоделирование сердечно- 
сосудистой системы – неизменный атрибут гипертонической болезни, 
способствующий развитию осложнений АС. Изменение просвета со- 
судов может идти путем сочетания клеточной пролиферации и апоп- 
тоза, и также активации синтеза соединительнотканного матрикса или 
его деградации. Количественная и качественная модификация белков 
соединительной ткани может приводить к фенотипической транс- 
формации гладкомышечных клеток (ГМК) в сосудистой стенке через 
систему адгезионных рецепторов [192]. Показана связь между повы- 
шением систолического пульсового и среднего АД с уровнем раствори- 
мых молекул адгезии и провоспалительных цитокинов (IL-6). Недавно 
было установлено, что ангиотензин II через АТ1 – и АТ2-рецепторы 
активирует ядерный фактор κB. Последний считается универсальным 
повсеместным фактором транскрипции, вовлеченным в процесс вос- 
паления. Ядерный фактор κB регулирует выработку различных про- 
воспалительных цитокинов, таких как TNF-α, IL-6, IL-8, хемокинов 
и молекул адгезии, что играет важную роль в процессах атерогенеза 
и ремоделирования сердечно-сосудистой системы [40, 195]. 

Гиперлипидемия (ГЛ) считается признанным фактором риска АС 

и ИБС [333, 353, 417, 428, 493]. Многими авторами установлена тес- 
ная связь между средней концентрацией холестерина (ХС) в плазме 
крови представителей населения различных стран и смертностью от 
коронарной недостаточности [269,301,304,440,491]. Определено, что 
оптимальным для связывания специфических рецепторов с частица- 
ми ЛПНП является уровень последних в пределах от 25 до 50 мг/дл. 
Этот уровень ЛПНП значительно ниже нормального для взрослого 
человека и соответствует величинам, наблюдаемым у новорожденных, 
вегетарианцев и травоядных животных. Особая «напряженность» ли- 

6 
Глава I 

пидного обмена у человека связана с особенностями питания, недо- 
статочной физической и усиленной умственной деятельностью, гор- 
мональной и половой активностью. Гиперхолестеринемия не является 
единственным нарушением липидного обмена и фактором риска раз- 
вития ИБС. Так, уменьшение в крови концентрации липропротеинов 
высокой плотности (ЛПВП) может играть существенную роль в раз- 
витии и прогрессировании АС. Как известно, частицы ЛПВП участву- 
ют в переносе ХС из тканей обратно в печень и тем самым препят- 
ствуют развитию атеросклеротического поражения [57]. Получены 
убедительные данные, свидетельствующие о том, что гипертриглице- 
ридемия (ГТ) является независимым и существенным фактором риска 
развития ИБС. Насыщенные триглицеридами, ЛПОНП и ЛППП ассо- 
циируются с прогрессированием раннего АС [242]. Высокий уровень 
триглицеридов (ТГ) оказывает влияние на свертывающую систему 
крови, активирует фактор VII и коррелирует с повышенным уровнем 
ингибитора активатора плазминогена (PAI-1). При ГТ с высоким (бо- 
лее 5) индексом атерогенности распространенность ИБС возрастает 
более чем в 2 раза по сравнению с лицами, имеющими нормальный 
уровень ТГ. При повышении уровня ТГ – риск развития ИБС у жен- 
щин в 1,5 раза выше, чем у мужчин [57]. В настоящее время выделяют 
группу больных, у которых отмечены увеличение ТГ (более 200 мг/дл), 
снижение ЛПВП (ниже 45 мг/дл), нормальный или несколько повы- 
шенный уровень общего ХС, избыток аполипопротеина Е4, увеличе- 
ние маленьких плотных частиц ЛПНП, повышение активности инги- 
битора – активатора плазминогена (РАI-1), уровня глюкозы, мочевой 
кислоты и фибриногена в крови, увеличение резистентности к инсу- 
лину, ожирение по мужскому типу, АГ, микроальбуминурия. Эта па- 
тология объединена в метаболический синдром (МС) [57, 78]. Доказа- 
но, что при МС наблюдается уменьшение количества эндотелиальных 
клеток всего сосудистого русла, угнетение их клоногенетической ак- 
тивности [259, 290, 308, 468, 488]. 

Энергично обсуждается значение церамидов в атерогенезе [132, 
211, 274, 302]. Представляя собой амиды сфингозина и жирных кислот 
с 16-28 атомами углерода, церамиды являются структурными пред- 
шественниками большого класса сфинголипидов, в который входят 
сфингомиелин и гликосфинголипиды. Отмечен ряд их эффектов в мо- 
дуляции синтеза ДНК в эндотелиальных и гладкомышечных клетках, 
индукции апоптоза клеток сосудистой стенки, кардиомиоцитов и ма- 
крофагов [132]. Установлено, что при ишемии активируется сфинго- 
миелиназа, что может приводить к накоплению церамидов и вызывать 

Атеросклероз: факторы риска, теории возникновения, патогенез, диагностика, 
7 

современные подходы к лечению 

эрозии бляшки с последующим тромбозом [211]. Окисленные ЛПНП, 
цитокины, такие как TNF-a и IL-1β, ростовые факторы, металлопро- 
теиназа-2 (MMP-2), гомоцистеин – стимулируют гидролиз сфингоми- 
елина и образование церамидов и сфингомиелинсинтазы в эндотели- 
альных клетках, что повышает адгезию к ним моноцитов [211]. ЛПНП, 
обогащенные синтетическим аналогом церамида с низкомолекуляр- 
ной жирной кислотой, интенсивнее захватываются эндотелиальными 
клетками и вызывают их апоптоз [211]. Некоторые авторы рассматри- 
вают специфичность атеросклеротического процесса, прежде всего, 
как следствие дефицита в клетках эссенциальных полиненасыщенных 
жирных кислот [219, 234]. 

Исходя из вышеизложенного следует, что не только гипрехолесте- 
ринемия, гипертриглицеридемия, но и изменение соотношения от- 
дельных фракций липопротеинов крови играют существенную роль 
в процессе атерогенеза. Атерогенные классы липопротеинов (хиломи- 
кроны, ЛПОНП и, особенно, ЛПНП) служат потенциально провоспа- 
лительными факторами, тогда как ЛПВП проявляют противовоспали- 
тельные свойства. Однако в патогенезе эндотелиальной дисфункции 
при атерогенезе до конца не выясненными остаются вопросы взаи- 
мосвязей изменения липидного спектра с нарушениями цитокинового 
статуса на локальном и системном уровнях. 

1.2. ТЕОРИИ ВОЗНИКНОВЕНИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА 

В зависимости от взгляда на то, что первоочередно вызывает раз- 
витие АС, рассматриваются следующие теории и концепции его воз- 
никновения. Инфильтрационная теория атерогенеза Н.Н. Аничкова 
на сегодня является одной из ведущих [5]. В основу патогенеза АС эта 
теория ставит нарушение липидного обмена, ведущее к локальному 
накоплению в стенке сосуда липидов, различных клеточных элементов 
крови, с дальнейшим склерозированием и образованием фиброзной 
ткани. Результатом этого становится частичная или полная обтурация 
сосуда [12, 92]. Однако известны факты, подтверждающие наличие 
атеросклероза и ИБС у больных с нормальным   уровнем общего ХС 
и ЛПНП (более 1/3 пациентов). При этом атерогенность плазмы по- 
вышена у всех пациентов и не имеет прямой зависимости от уровня 
ХС [42, 78]. Однако эти умозаключения не в полной мере отвечают на 
вопрос о происхождении АС. 

Некоторые авторы   придают большое значение в возникновении 
и развитии АС гормональному дисбалансу. Так, например, показано, 
что избыток эстрадиола обладает проатерогенным влиянием, способ- 
 

8 
Глава I 

ствуя усилению дестабилизации атеросклеротической бляшки [272]. 
M. Tomaszewski с соавт. (2009) зарегистрировал прямые корреляци- 
онные связи содержания экстрадиола с уровнем общего холестерина 
и ЛПВП, эстрона с общим холестерином и ЛНПН у молодых муж- 
чин [467]. Ученые сделали вывод, что повышенный уровень эстроге- 
нов коррелирует с неблагоприятным липидным профилем и что такие 
ассоциации могут быть ранним проявлением кардиоваскулярной па- 
тологии [467]. В.А. Мясоедова с соавт. (2010) указывает на возможные 
противоатерогенные свойства андрогенов умужчин [96]. 

Высказываются мнения об общности механизмов атерокальцино- 
за и нарушением минерального обмена [203, 250, 263]. Показано, что 
процесс кальцификации, являющийся отражением нарушения обмена 
кальция в организме, повышения уровня витамина Д3, ангиотензина 
II и гомоцистеина, способствует   прогрессированию АС [92]. Одна- 
ко J. Takasu c соавт. (2010) выявили сильную ассоциацию увеличения 
толщины каротидной интима/медиа (КИМ) и кальцинозом грудной 
аорты (КГА) у многоэтнических представителей без клинических про- 
явлений сердечно-сосудистых заболеваний. Более чем у половины па- 
циентов повышение КИМ наблюдалось при отсутствии КГА, что ука- 
зывает на независимость данных повреждений [454]. 

Учитывая наличие АС при нормальном содержании холестерина 
и липопротеинов, при недостатке каких-либо первоначальных об- 
менных нарушений, другими исследователями выдвинуты теории, за- 
ключающие, что первоначально происходит повреждение сосудистой 
стенки и изменение эндотелия под действием каких-либо повреждаю- 
щих факторов – теория Rossa [58,76,415]. А.Н. Климовым обоснована 
концепция, позволяющая рассматривать АС с позиций иммунного от- 
вета в сосуде на модифицированные ЛПНП (мЛПНП), белки тепло- 
вого шока и другие антигены, приводящие к повреждению эндотелия. 
При этом АС стал расцениваться как вариант развития аутоиммунно- 
го воспаления [58, 59]. 

Согласно рецепторной теории – атерогенез инициируется реакция- 
ми после взаимодействия экзогенных и эндогенных микробных лиган- 
дов с Toll-подобными рецепторами иммунокомпетентных клеток [76]. 
Определенные инфекционные агенты, в связи с их белково-липидным 
составом, повышенным сродством к эндотелию сосудов, обладают 
способностью изменять липидный спектр крови, могут поддерживать 
в организме хроническое воспаление, на фоне которого атеросклероти- 
ческий процесс и его клинические проявления реализуются наиболее 
выраженно [178, 228, 401]. Они действуют совместно с традиционны- 

Атеросклероз: факторы риска, теории возникновения, патогенез, диагностика, 
9 

современные подходы к лечению 

ми факторами риска, такими как артериальная гипертензия, курение, 
дислипидемия, наследственность и др., однако не являются основной 
и достаточной причиной для развития АС. Этим, по всей вероятности, 
и ограничивается неспецифическая роль при АС таких инфекционных 
агентов, как S. pneumoniae, цитомегаловирус, Helicobacter pylori. На 
фоне 
атерогенных 
факторов, 
таких 
как 
гемодинамические 
особенности мЛПНП, происходит их перекрестная реакция с 
антимикробными антителами, которая приводит к воспалительной 
реакции в стенке сосуда и атерогенезу с участием комплемента и 
иммунокомпетентных 
клеток 
[1,19,113]. 
Инфицирование 
аденовирусами 
(Ad-36), 
цитомегаловирусом 
(CMV) 
и 
риносинцитиальным 
вирусом 
(RSV) 
приводит 
к 
повышению 
продукции IL-6, что имеет значение в прогрессировании АС [422]. 
Существует концепция, согласной которой АС – это своеобразная 
«плата» за иммунитет против бактериального (хламидийного белка 
теплового шока HSP65), наиболее схожего с HSP60 человека. 

Показано, что при физиологических условиях натуральные килле- 
ры в сосудах человека не экспрессируют на поверхности. HSP60 
(белки теплового шока, представленные на рисунке 1 в виде звезд). 
Однако, когда натуральные киллеры подвергаются стрессированию 
классическими факторами риска АС, это приводит к одновременной 
экспрессии HSP60 и адгезионных молекул (рис. 1). 

Появление HSP60 на поверхности NK-клеток может спровоци- 
ровать активацию аутоиммунных механизмов по типу перектестного 
реагирования [277]. 

Схематическое описание функции HSP60 при раннем и прогрес- 
сирующем атеросклерозе представлено на рисунке 2 [277]. 

Стрессиндуцированные натуральные киллеры экспрессируют на 
поврехности адрезионные молекулы и HSP60, что позволяет клеткам 
T, моноцитам и дендритным клеткам направлятья к скоплению акти- 
вированных ECs и мигрировать в интиму. T-клетки (главным образом 
CD4+) первыми входят в интиму во время раннего АС. Распознава- 
ние антигена осуществляется также и профессиональными антиген- 
представляющими клетками, какими являются дендритные клетки, 
макрофаги, естественные киллеры   и гладкомышечные клетки (ECs 
и SMCs), экспрессирующие рецепторы главного комплекса гистосов- 
местимости I и II класса, индукция экспрессии которых осуществля- 
ется с помощью интерферона -γ. Кроме того, важная роль в этом про- 
цессе отводится циркулирующим anti-HSP60 антителам. Начиная от 
ранней стадии повреждения до развития серьезной атеромы, может 
отмечается повреждение ECs через anti-HSP60 антитела, увеличивает- 

10 
Глава I