Клеточная сигнализация

Министерство науки и высшего образования Российской Федерации

Сибирский федеральный университет

А. А. Покровский, Н. М. Титова

Клеточная сигнализация

Учебное пособие

Красноярск

СФУ
2019

УДК 57.053(07)
ББК 28.071.0я73

П487

Рецензенты:
В.Т. Манчук, доктор медицинских наук,  профессор, руково
дитель научного направления НИИ медицинских проблем Севера, обособленного подразделения ФИЦ КНЦ СО РАН, член-корреспондент РАН;

О.В. Смирнова, доктор медицинских наук, профессор кафе
дры медицинской биологии Института фундаментальной биологии и биотехнологии СФУ

 
 
Покровский, А.А.

П487 
 
Клеточная сигнализация : учеб. пособие / А.А. По
кровский, Н.М. Титова. —  Красноярск : Сиб. федер. ун-т, 
2019. — 116 с.

ISBN 978-5-7638-4053-7

Изложены структура и основные сигнальные пути проведения 

внешних сигналов в клетки, регулирующие их метаболизм и функциональное состояние.

Предназначено для бакалавров, обучающихся по направлению 

06.03.01 «Биология». Может быть использовано при подготовке магистрантов в области биохимии и молекулярной биологии, а также студентов медико-биологических специальностей медицинских университетов.

Электронный вариант издания см.:

http://catalog.sfu-kras.ru

УДК 57.053(07)
ББК 28.071.0я73

ISBN 978-5-7638-4053-7 
© Сибирский федеральный университет, 2019

Оглавление

ВВЕДЕНИЕ........................................................................................ 6

Глава 1. Первичные мессенджеры.................................................. 7
1.1. Структура сигнальной системы.......................................................7
1.2. Природа и свойства сигналов...........................................................7
1.3. Механизмы внутриклеточной передачи сигнала ........................8
1.4. Межклеточные сигнальные вещества ..........................................11
1.4.1. Гормоны ............................................................................................12
1.4.2. Гистогормоны..................................................................................14
1.4.3. Нейромедиаторы.............................................................................15

Глава 2 .Рецепторы ......................................................................... 18
2.1. Классификация рецепторов............................................................18
2.1.2. Внутриклеточные рецепторы......................................................23
2.1.3. Прекращение действия сигнала на рецептор..........................29

Глава 3. G-белки.............................................................................. 32
3.1. Гетеротримерные G‑белки...............................................................33
3.1.1. Строение, механизм действия.....................................................33
3.1.2. Классификация ...............................................................................36
3.2. Мономерные G‑белки.......................................................................36

Глава 4. Аденилатциклазная мессенджерная система............... 39
4.1. Эффекторные молекулы и вторичные мессенджеры ...............39
4.2. Аденилатциклаза и цАМФ ..............................................................41
4.2.1. Строение аденилатциклазы. Активаторы и ингибиторы.....41
4.2.2. Механизм действия холерного токсина....................................44
4.2.3. Механизм действия токсина коклюша......................................46
4.3. Протеинкиназа А...............................................................................47
4.3.1. Строение и механизм действия ..................................................47
4.3.2. Протеинкиназа А и регуляция экспрессии генов...................49
4.3.3. Классификация протеинкиназ....................................................49

4.4. Деактивация аденилатциклазной системы .................................51

Глава 5. Са2+-полифосфоинозитидная мессенджерная 
система............................................................................................. 54
5.1. Характеристика сигнальной системы...........................................54
5.2. Классификация фосфолипаз...........................................................56
5.2.1. Фосфолипаза С................................................................................57

5.3. Инозитол‑3‑фосфат...........................................................................59
5.4. Диацилглицерол.................................................................................60
5.5. Протеинкиназа С...............................................................................61
5.5.1. Классификация протеинкиназ С................................................63
5.6. Кальпаины...........................................................................................64
5.7. Прекращение передачи сигнала в Са2+‑ПФИ‑системе..............65

Глава 6. Кальциевая сигнализация.............................................. 68
6.1. Ионы Ca2+ в системе передачи сигнала.........................................68
6.2. Системы активного транспорта ионов Ca2+................................69
6.2.1.Типы мембранного транспорта....................................................69
6.2.2. Структура и типы Ca2+‑ATФаз....................................................70
6.2.3. Механизм работы Ca2+‑ATФазы .................................................72
6.3. Кальциевые каналы...........................................................................73

6.3.1. Потенциал‑ управляемые каналы ...............................................73
6.3.2. Рецептор‑ управляемые каналы...................................................75
6.4. Ca2+‑связывающие белки..................................................................76
6.4.1. Общий принцип строения...........................................................76
6.4.2. Кальмодулин....................................................................................77
6.4.3. Кальсеквестрин...............................................................................79
6.5. Ca2+‑кальмодулин‑ зависимые протеинкиназы ..........................79

Глава 7. цГМФ-зависимые сигнальные пути.............................. 82
7.1. Сигнальные пути, опосредованные оксидом азота...................82
7.2. NO‑синтаза..........................................................................................83
7.2.1. Строение и механизм действия NO‑синтазы..........................83
7.2.2. Изоформы NO‑cинтазы................................................................85
7.3. Гуанилатциклаза.................................................................................88
7.3.1. Растворимая гуанилатциклаза ....................................................89
7.3.2. Мембраносвязанная гуанилатциклаза......................................89
7.4. Сосудорасширяющее действие оксида азота..............................90
7.5. Протеинкиназа G...............................................................................91

7.6. Цитотоксическое действие NO ......................................................93

Глава 8. Передача пролиферативного сигнала ........................... 95
8.1. Общая характеристика Ras/MAPK‑сигнальной системы........95
8.1.1. Эпидермальный фактор роста и его рецептор .......................96
8.1.2. Адаптерные белки ..........................................................................97
8.1.3. Белки Ras...........................................................................................98
8.1.4. Митоген‑ активируемые протеинкиназы................................100
8.1.5. События, реализуемые в Ras/МAРК‑сигнальном пути......101
8.1.6. Ядерный фактор транскрипции NF‑kB...................................102

Список литературы...................................................................... 106

ВВЕДЕНИЕ

Сигнальная трансдукция (англ. signal transduction), или 

клеточная сигнализация —  это часть сложной системы коммуникации, которая управляет основными клеточными процессами и координирует действия клетки. Возможность клеток корректно отвечать на изменения окружающей их среды 
является основой развития, репарации тканей, иммунитета 
и системы поддержания гомеостаза в целом. Ошибки в системах обработки клеточной информации могут привести к раку, 
аутоиммунным заболеваниям и диабету. Понимание механизмов передачи внутриклеточного сигнала крайне важно для их 
регуляции и коррекции при различных патологических состояниях.

Цель курса «Клеточная сигнализация» —  формирование 

у студентов представлений об основных сигнальных системах, 
управляющих и интегрирующих клеточный метаболизм, благодаря которым поддерживается постоянство внутренней среды и целостность организма. В основные задачи курса входит 
ознакомление учащихся с современными понятиями сигнальной трансдукции, получение знаний о наиболее изученных 
сигнальных системах, формирование представлений о механизмах, регулирующих активность белков и экспрессию генов.

В пособии подробно описаны структура и функции основ
ных элементов аденилатциклазной, полифосфоинозитидной, 
гуанилатциклазной сигнальных систем, рассмотрены механизмы передачи пролиферативного сигнала в клетку.

Учебное пособие составлено в соответствии с требо
ваниями Федерального государственного образовательного стандарта высшего образования (ФГОС ВО) по направлению 
06.03.01 «Биология», 
направленности 
(профилю) 

06.03.01.08 «Биохимия». Предназначено для проведения лекций, практических занятий и организации самостоятельной 
работы студентов по дисциплине «Клеточная сигнализация» 
при подготовке бакалавров в области биологии и медицины.

Глава 1

ПЕРВИЧНЫЕ МЕССЕНДЖЕРЫ

1.1. Структура сигнальной системы

Способность клетки воспринимать внешние сигналы зави
сит от наличия определенных рецепторов, которые распознают 
приходящие сигналы и приводят в действие внутриклеточные 
сигнальные пути, участвующие в запуске и регуляции различных 
клеточных процессов.

Любая клеточная сигнальная система работает при наличии 

внеклеточных сигнальных молекул, рецептора (поверхностного 
или внутриклеточного), эффекторных белков, системы, осуществляющей модификацию внутриклеточных белков, системы, осуществляющей прерывание сигнала.

В упрощенном варианте сигнальная система может быть 

представлена в виде линейной цепочки передачи сигнала. Однако 
на самом деле распространение сигнала в клетке чаще всего имеет 
разветвленный характер, то есть стимуляция одного рецептора, 
как правило, модулирует активность множества конечных мишеней. Например, под воздействием конкретного гормона в клетке 
активируется экспрессия целого набора генов.

1.2. Природа и свой ства сигналов

Природа сигнальных молекул разнообразна. Сигналами мо
гут служить гормоны, факторы роста, свет, звук, механические 
воздействия, вкусовые вещества, антигены, гликопротеины поверхности клеток, рН, осмотическое давление, компоненты внеклеточного матрикса, нейромедиаторы и др.

Все сигналы обладают рядом свой ств:
• плейотропия —  действие одного и того же сигнала на клет
ки с разными функциями;

• избыточность —  разные сигналы оказывают одинаковый 

эффект;

• синергичность —  сигналы усиливают действие друг друга;
• антагонизм —  сигналы уменьшают действие друг друга;
• каскадная индукция —  одни сигналы индуцируют обра
зование других, что значительно увеличивает эффективность 
(рис. 1).

1.3. Механизмы внутриклеточной 

передачи сигнала

Приведем некоторые механизмы внутриклеточной комму
никации:

а) сигнализация через экстраклеточные мессенджеры и ре
цепторные системы;

б) сигнализация через щелевые контакты (gap junctions);

Рис. 1. Свой ства сигналов:

ИЛ —  интерлейкин; ИФ —  интерферон; ФНО —  фактор некроза опухоли

в) сигнализация через поверхностные белки клетки (рис. 2).
По механизму действия сигнальные молекулы можно разде
лить на две группы:

1. Гидрофильные —  взаимодействуют с мембранными рецеп
торами и реализуют свой эффект с наружной стороны клеточной 
мембраны. К ним относятся нейромедиаторы, пептидные гормоны, факторы роста, цитокины, а также факторы внешней среды 
(свет).

Система сигнальной трансдукции, опосредованная мембран
ными рецепторами, включает следующие события:

• взаимодействие рецептора с сигнальной молекулой (пер
вичным мессенджером);

• активацию мембранного фермента, ответственного за об
разование вторичного мессенджера;

• образование вторичного мессенджера (цАМФ, цГМФ, ИФ3, 

ДАГ);

• активацию вторичными мессенджерами специфических 

белков, главным образом протеинкиназ, которые в свою очередь 
фосфорилируют различные белки- мишени, оказывая влияние 
на активность внутриклеточных процессов (рис. 3).

2. Гидрофобные (липофильные) —  взаимодействуют с вну
триклеточными рецепторами после проникновения внутрь клетки. К ним относятся стероидные и тереоидные гормоны, ретиноиды, оксид азота и др. Некоторые липофильные молекулы могут 
взаимодействовать и с поверхностными рецепторами (простагландины и лейкотриены).

Рис. 2. Механизмы внутриклеточной коммуникации (Krauss, 2001)

а                                 б                             в

Рис. 3. Схемы сигнальных путей, 

опосредованных поверхностными рецепторами

Рис. 4. Схема сигнального пути, 

опосредованного внутриклеточным рецептором

Система сигнальной трансдукции, опосредованная внутри
клеточными рецепторами, —  это:

• преодоление гормоном билипидного слоя плазматической 

мембраны;

• взаимодействие гормона с рецептором, которое приводит 

к изменению конформации рецептора и его активации;

• комплекс гормон- рецептор проникает в ядро, взаимодей
ствует с так называемым элементом отклика гормона (hormone
response element) —  регуляторной нуклеотидной последовательностью ДНК;

• увеличивается (или уменьшается) доступность промотора 

для РНК-полимеразы;

• увеличивается (или уменьшается) скорость транскрипции 

генов- мишеней;

• изменяется (увеличивается или уменьшается) скорость 

трансляции соответствующих мРНК;

• изменяется количество белков, оказывающих влияние 

на метаболизм и функциональное состояние клетки (рис. 4).

В большинстве случаев процесс активации  какого-либо ме
таболического процесса находится под контролем не одной, а нескольких систем внутриклеточной сигнализации, поэтому для 
клеточного ответа важна взаимосвязь этих систем.

1.4. Межклеточные сигнальные вещества

Все межклеточные сигнальные вещества делят на три группы:
1) гормоны —  регуляторы, образуемые эндокринными клет
ками и доставляемые к клеткам- мишеням через кровь;

2) гистогормоны —  регуляторы, выделяемые неэндокринны
ми клетками во внесосудистое пространство и поэтому обладающие местным действием;

3) нейромедиаторы —  соединения, передающие сигнал в си
напсах от пресинаптического окончания к постсинаптической 
мембране.

Такое деление сигнальных веществ достаточно условно, 

поскольку иногда одно и то же вещество можно отнести сразу 
к двум или даже трем группам. Например, гистамин —  гормон 
некоторых одиночных эндокринных клеток и нейромедиатор 

в ряде отделов головного мозга. Кроме того, он и гистогормон, поскольку выделяется тучными клетками (тканевыми базофилами) 
при воспалении.

1.4.1. Гормоны

Гормоны —  это биологически активные вещества и носители 

специфической информации, с помощью которых осуществляется связь между различными клетками и тканями, что необходимо для регуляции многочисленных функций организма.

Установлено несколько разновидностей действия гормонов:
1) эндокринное, или гемокринное, то есть действие на значи
тельном удалении от места образования;

2) изокринное, или местное, когда химическое вещество, 

синтезированное в одной клетке, оказывает действие на клетку, расположенную в тесном контакте с первой, а высвобождение этого вещества осуществляется в межтканевую жидкость 
и кровь;

3) нейрокринное, или нейроэндокринное (синаптическое 

и несинаптическое) действие, когда гормон, высвобождаясь 
из нервных окончаний, выполняет функцию нейротрансмиттера, или нейромодулятора, то есть вещества, изменяющего 
(обычно усиливающего) действие нейротрансмиттера;

4) паракринное —  разновидность изокринного действия, 

но при этом гормон, образующийся в одной клетке, поступает 
в межклеточную жидкость и влияет на ряд клеток, расположенных в непосредственной близости;

5) юкстакринное —  разновидность паракринного действия, 

когда гормон не попадает в межклеточную жидкость, а сигнал передается через плазматическую мембрану рядом расположенной 
другой клетке;

6) аутокринное действие —  высвобождающийся из клетки 

гормон оказывает влияние на ту же клетку, изменяя ее функциональную активность;

7) солинокринное действие —  гормон из одной клетки посту
пает в просвет протока и достигает таким образом другой клетки, 
оказывая на нее специфическое воздействие (например некоторые желудочно- кишечные гормоны).

Примеры действия гормонов приведены на рис. 5.
Гормонпродуцирующие структуры подразделяются на четы
ре типа:

1. Центральные эндокринные органы —  а) гипоталамус; 

б) гипофиз; в) эпифиз.

2. Периферические эндокринные железы —  а) щитовидная; 

б) паращитовидные; в) надпочечники (две железы —  в виде коркового и мозгового вещества).

3. Органы, объединяющие эндокринные и неэндокринные 

функции —  а) поджелудочная железа; б) почки; в) тимус; г) гонады; д) плацента; е) сердце1.

4. Одиночные гормонпродуцирующие клетки (составляют 

диффузную эндокринную систему) —  эндокринные клетки в разных отделах нервной, пищеварительной и дыхательной систем 
(Мушкамбаров Н. Н., Кузнецов С. Л., 2007).

Классификация гормонов осуществляется по химическому 

строению, растворимости, выполняемым функциям и локализации их рецепторов.

По химической природе гормоны подразделяют на классы:
• белково- пептидные гормоны (инсулин, кальцитонин и др.);
• стероидные гормоны (глюкокортикоиды, минералокорти
коиды и др.);

• гормоны —  производные аминокислот (адреналин, нора
дреналин и др.);

1 Почки, сердце и тимус обычно не рассматривают как органы, объединя
ющие неэндокринные и эндокринные функции. Тем не менее они вырабатывают ряд гормоноподобных веществ.

Рис. 5. Разновидности действия гормонов на клетки- мишени