Гастроинтестинальная стромальная опухоль: патогенез, диагностика и лечение

Учебно-методическое пособие

Р. В. Орлова, В. А. Кащенко, 
М. И. Глузман

ГАСТРОИНТЕСТИНАЛЬНАЯ 
СТРОМАЛЬНАЯ ОПУХОЛЬ: 
ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА 
И ЛЕЧЕНИЕ

ИЗДАТЕЛЬСТВО САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКОГО УНИВЕРСИТЕТА

САНКТ-ПЕТЕРБУРГСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

УДК 616-006.39
ББК 55. 6+ 54.57
         О66

Реценз ен ты :  докт. мед. наук, руководитель отдела патологической анатомии Г. А. Раскин 
(РНЦ РХТ им. акад. А. М. Гранова),  докт. мед. наук, профессор И. В. Правосудов (С.-Петерб. гос. ун-т), ведущий научный сотрудник (НМИЦ онкологии 
им. Н. Н. Петрова)

Рекомендовано к печати 
Учебно-методической комиссией медицинского факультета 
Санкт-Петербургского государственного университета 

О66
Орлова Р. В., Кащенко В. А., Глузман М. И. 
Гастроинтестинальная стромальная опухоль: патогенез, диагностика 
и лечение: учеб.-метод. пособие. — СПб.: Изд-во С.-Петерб. ун-та, 
2018. — 44 с. 
ISBN 978-5-288-05866-0
В пособии изложены эпидемиологические данные, особенности патогенеза, принципы диагностики, лечения и наблюдения пациентов с гастроинтестинальными стромальными опухолями. Отдельная глава посвящена современным классификационным 
системам, которые используются при формулировании диагноза и определения тактики 
лечения. Пособие хорошо иллюстрировано. 
Предназначено для студентов старших курсов медицинских вузов, ординаторов 
и практикующих врачей. 
  
УДК 616-006.39
ББК 55.6+54.57

© Санкт-Петербургский университет, 2018 
© Р. В. Орлова, В. А. Кащенко, 
    М. И. Глузман, 2018
ISBN 978-5-288-05866-0

СОДЕРЖАНИЕ

Введение .................................................................................................................. 
4

Глава 1. Распространенность, морфология, патогенез 
и генотипирование ............................................................................... 
5
1. 1. Эпидемиология .................................................................................  
—
1. 2. Патоморфология ...............................................................................  
6
1. 3. Молекулярно-генетические особенности ...................................  
7

Глава 2. Клиническая картина, инструментальная диагностика 
и биопсия ................................................................................................ 
10 
2. 1. Клинические проявления ...............................................................  
—
2. 2. Методы инструментальной диагностики ....................................  
—
2. 2. 1. Эндоскопическое исследование ...........................................  
—
2. 2. 2. Эндоскопическая ультрасонография ..................................  
12
2. 2. 3. Компьютерная томография ...................................................  
13
2. 2. 4. Контраст-усиленная эндоскопическая 
ультрасонография ....................................................................  
15
2. 2. 5. Позитронно-эмиссионная и магнитно-резонансная 
томография ................................................................................  
—
2. 2. 6. Предоперационная биопсия .................................................  
17

Глава 3. Классификация, стадирование и прогностические шкалы ......... 
19
3. 1. Международная классификация болезней .................................  
—
3. 2. TNM-стадирование ............................................................................  
—
3. 3. Стратификация рисков прогрессирования .................................  
21

Глава 4. Лечебная тактика ................................................................................... 
24
4. 1. Локализованная опухоль ................................................................  
— 
4. 1. 1. Показания к операции ............................................................  
—
4. 1. 2. Принципы хирургической техники ......................................  
25
4. 1. 3. Эндоскопическая технология ................................................  
—
4. 1. 4. Лапароскопический подход ..................................................  
27
4. 1. 5. Гибридные лапароскопические и эндоскопические 
вмешательства .........................................................................  
30
4. 1. 6. Наблюдение после радикальной операции ......................  
32
4. 1. 7. Показания к адъювантной терапии ....................................  
—
4. 2. Лечение больных с местно-распространенной опухолью .....  
—
4. 3. Лечение больных с нерезектабельной 
и метастатической/рецидивной опухолью ...................................  
33
4. 3. 1. Первая линия терапии ............................................................  
—
4. 3. 2. Вторая линия терапии ............................................................  
34
4. 3. 3. Третья линия терапии .............................................................  
35
4. 3. 4. Оценка эффективности терапии ...........................................  
37
4. 3. 5. Циторедуктивные оперативные вмешательства .............  
—
4. 4. Симптоматическое лечение .........................................................  
38

Использованная литература .............................................................................. 
40
Рекомендованная литература ............................................................................ 
42

ВВЕДЕНИЕ

Гастроинтестинальная стромальная опухоль (ГИСО), или GIST (gastrointestinal 
stromal tumor) — самое распространенное неэпителиальное образование желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Считают, что она развивается из интерстициальных пейсмейкерных клеток Кахаля, которые регулируют моторику и перистальтику ЖКТ. Этиология и патогенез ГИСО были установлены менее 30 лет 
назад, ранее по большей части эти новообразования относили к гладкомышечным или нейрогенным мезенхимальным. Только с развитием электронной микроскопии и иммуногистохимического метода исследования в конце ХХ в. были 
установлены классические диагностические критерии ГИСО, которые в настоящий момент являются общепризнанными. Сам термин GIST был предложен 
M. Mazur и H. Clark в 1983 г. 
Ключевым моментом выделения ГИСО как самостоятельной нозологической единицы явилось открытие в 1998 г. драйверной мутации в гене c-kit в некоторых мезенхимальных и нейрогенных опухолях. В настоящее время гипер- 
экспрессия клетками ГИСО тиразинкиназного рецептора CD117 (с-kit) лежит 
в основе патоморфологической диагностики данных неоплазий. Злокачественным ГИСО согласно международной классификации онкологических заболеваний (ICD-O) присвоен код 8936/3. 
ГИСО является прекрасным примером того, как научно-технический прогресс повлиял на развитие медицинской науки и сформировал новые взгляды 
и представления о данной патологии. 

Глава 1
РАСПРОСТРАНЕННОСТЬ, МОРФОЛОГИЯ, 
ПАТОГЕНЕЗ И ГЕНОТИПИРОВАНИЕ

1. 1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

ГИСО составляют до 1–3 % от всех опухолей желудочно-кишечного тракта, при 
этом среди мягкотканных сарком их доля достигает 80 % [Demetri et al., 2010; 
Nilsson et al., 2005]. Встречаемость ГИСО в США составляет около 5000 новых 
случаев ежегодно, или 1,5 на 100 000 человек. В России наблюдают 2000–2500 новых случаев ежегодно. При этом необходимо учитывать, что это статистика 
отражает только клинически верифицированные опухоли, в то время как значительное число случаев небольшой ГИСО имеют субклиническое течение, 
и часто их не диагностируют. Так называемые мини-ГИСО (опухоли <1 cм), 
выявляются в популяции у 3–10 % пациентов в желудке, у 0,2 % — в ободочной 
кишке и у 0,01 % — в прямой кишке [Muenst et al., 2011]. Встречаемость в желудке микро-ГИСО, которые могут быть обнаружены только микроскопическим 
исследованием, составляет до 22,5–35 % [Agaimy et al., 2008]. Причины того, что 
большинство этих образований имеют индолентное течение и остаются нераспознанными, неизвестны. При этом они также несут типичные мутации в генах 
KIT и PDGFRA (см. параграф 1.3). Следует также отметить, что в последние годы 
заболеваемость ГИСО резко увеличилась из-за улучшения выявляемости в связи с внедрением в клиническую практику современных исследований, таких 
как эндосонография и иммуногистохимический метод, позволяющих с высокой 
точностью установить диагноз.
Распространенность ГИСО одинакова в разных географических районах 
и этнических группах населения. Расовых и гендерных различий также не прослеживается. ГИСО могут возникать в любом возрасте, однако медиана составляет 60–65 лет [Iorio et al., 2014]. ГИСО у детей и молодых взрослых встречают 
редко и относят к отдельному типу педиатрических опухолей (бóльшая часть 
из них — семейные наследственные опухолевые синдромы). 
Чаще всего ГИСО обнаруживаются в желудке — 60–70 % и тонкой кишке — 20–30 %. Реже встречаются ГИСО в ободочной и прямой кишке — 4–5 %, 
пищеводе и червеобразном отростоке — 1–2 % [Miettinen, Lasota, 2013]. Также 
бывают случаи экстрагастроинтестинальной ГИСО в забрюшинном пространстве, сальнике, брыжейке и нетипичных органах (поджелудочная железа, матка 
и предстательная железа) — менее 5 % [Valsangkar et al., 2015]. На происхождение 
таких ГИСО существуют различные взгляды. Некоторые специалисты считают, 
что они развиваются из плюрипотентной мезенхимальной стволовой клетки, 
в которой происходят мутации в гене KIT, что в дальнейшем приводит к развитию ГИСО, абсолютно неотличимой от тех, что располагаются в ЖКТ. Другие 
полагают, что в процессе роста некоторые ГИСО могут терять первичную связь 
со стенкой полого органа и таким образом превращаться в экстрагастроинтестинальные образования [Tarchouli et al., 2016]. 

1. 2. ПАТОМОРФОЛОГИЯ

Гистологически ГИСО подразделяют на следующие типы:
 • веретеноклеточный (70 %) — с палисадообразными структурами, мономорфными ядрами округлой или сигарообразной формы; 
 • эпителиоидный (20 %) — клетки округлой или полигональной формы со 
светлой цитоплазмой и светлыми ядрами (рис. 1); 
 • илеоморфный, или смешанный (10 %) — с выраженным полиморфизмом, 
высокой митотической активностью; 
 • перстневидноклеточный, мезотелиомоподобный и онкоцитарный типы, ко- 
торые встречаются реже.

Исходя из гистологической структуры невозможно дифференцировать 
доброкачественные и злокачественные ГИСО, именно поэтому для определения злокачественного потенциала и стратификации рисков прогрессирования 
при микроскопическом исследовании обязательно должен быть установлен 
митотический индекс, который определяется путем подсчета числа митозов 
в 50 полях зрения (при этом общая площадь исследуемого материала составляет 
5 мм2) при большом увеличении микроскопа (объектив × 40). 
Только иммуногистохимическое исследование позволяет подтвердить 
диагноз ГИСО путем исключения других подслизистых опухолей ЖКТ — 
лейомиосаркому, лейомиому, шванному, нейрофиброму, гранулярноклеточную 
опухоль, фибробластический полип, липому, лимфому, нейроэндокринные образования и злокачественную меланому. Основными маркерами для диагностики ГИСО являются KIT (CD117) и DOG-1 (рис. 2). В 90 % случаев для ГИСО 
характерна экспрессия маркера CD117, который является экстрацеллюлярным 
эпитопом KIT-продукта протоонкогена с-kit, относящегося к семейству высокогомологичных тирозинкиназных рецепторов ростовых факторов. Небольшая 
часть ГИСО является CD117-негативными, что более типично для образований 
с мутациями в PDGFRA, однако однозначной зависимости не прослеживается. 
В последние годы открыт новый маркер DOG-1 (discovered on GIST), представ
Рис. 1. Гистологические типы гастроинтестинальной стромальной опухоли: 

а — веретеноклеточный тип; б — эпителиоидный тип. Окраска гематоксилином 
и-эозином, ув. 40 

ляющий из себя высокоспецифичный трансмембранный кальций-зависимый 
хлоридный канал, который обнаруживается практически в 100 % ГИСО. Клетки 
ГИСО также могут в 60–70 % экспрессировать поверхностный клеточный гликопротеин CD34 (маркер стволовых кроветворных клеток и эндотелиоцитов), 
в 30–40 % — гладкомышечный актин, в 5–10 % — белок S100 (маркер нейрогенной клеточной дифференцировки) и в 1–2 % — десмин. 

1. 3. МОЛЕКУЛЯРНО-ГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ

Эволюция взглядов на природу ГИСО представляет современный концептуальный сдвиг классификационных критериев от морфолого-этиологических к молекулярно-генетическим. 
Генотипирование опухолевых клеток способствовало выделению гетерогенных типов ГИСО. Драйверные мутации онкогенов, расположенных на 
длинном плече 4-й хромосомы (4q12) и кодирующих 3-й тип тирозинкиназы 
рецепторов KIT и PDGFRA, могут быть идентифицированы в 80 % ГИСО. Вне 
патологии активация рецепторов происходит при воздействии двух молекул 
стволового фактора роста (SCF) и димеризации KIT и PDGFRA, что, в свою 

Рис. 2. Сигнальные пути KIT, PDGFRA и SDH [Joensuu H. et al., 2013]

очередь, запускает нисходящие киназные каскады, включающие RAS/MAPK 
и PI3K/AKT/mTOR сигнальные пути (см. рис. 2). Мутации в указанных онкогенах являются взаимоисключающими и реализуются в виде постоянной активации рецепторов, и, как следствие, приводят к неконтролируемому росту 
и делению пейсмейкерных клеток. Мутации могут быть представлены делециями, инсерциями и миссенс-мутациями. В 70 % они задействуют 11-й экзон онкогена KIT, кодирующий трансмембранную часть рецептора; в 10 % — 
экзон 9, кодирующий внеклеточный лиганд-связывающий домен; крайне 
редко повреждаются экзоны 13 и 17, кодирующие внутриклеточную АТФсвязывающую зону и активационную петлю рецептора. В 10 % ГИСО возникают в результате мутационной активации близкородственного гена, который 
кодирует тирозинкиназный рецептор тромбоцитарного фактора роста (platelet-derived growth factor receptor alpha — PDGFRa). Эти мутации могут происходит в экзонах 12, 14, 18, однако подавляющее большинство (70 %) представлены мутацией в экзоне 18 D842V, которая известна тем, что такие опухоли 
абсолютно нечувствительны к проводимой таргетной терапии. Для некоторых 
мутаций характерна корреляция с локализацией ГИСО. Так, например, мутация в 9-м экзоне в основном представлена в опухолях тонкой кишки, PDGFRA 
мутации — желудка. 
Генным мутациям частично соответствуют особенности клинического течения [Corless et al., 2011]. Так, при мутации PDGFRA ГИСО в основном располагается в желудке, имеет эпителиоидноклеточное строение с низким митотическим индексом и индолентное клиническое течение. Делеции в 11-м экзоне 
гена KIT, особенно в кодонах 557 или 558, ассоциированы с агрессивным течением, плохим прогнозом, высокими индексом пролиферации и риском рецидива. Тем не менее такой генотип опухоли коррелирует с высокой чувствительностью к ингибиторам тирозинкиназных (ИТК) рецепторов [Joensuu et al., 
2012]. При мутации в экзоне 9 гена KIT чувствительность к иматинибу ниже и, 
соответственно, необходима его бóльшая дозировка. Считается, что при мутациях D842V в 18-м экзоне PDGFRA и D816V в 17-м экзоне KIT ГИСО абсолютно 
резистентна к существующей на данный момент таргетной терапии. 
В 10–15 % случаев ГИСО в вышеуказанных генах мутации не обнаруживаются, а изменения по большей части происходят в других генах — BRAF, 
RAS, MEK, MAK, NF-1, V600e, SDH (триада Carney, синдром Carney — Stratakis) — «дикий» тип мутагенеза. Согласно последним данным сайт мутации 
имеет важное клиническое значение, особенно это касается чувствительности 
ГИСО к таргетным препаратам. Около половины случаев ГИСО «дикого» типа 
характеризуются изменениями в сукцинат-дегидрогеназном (СДГ) комплексе, 
который является важнейшим элементом в цикле Кребса и митохондриальном 
дыхательном ансамбле. При иммуногистохимии такая опухоль характеризуется негативным окрашиванием на СДГ-В, обычно локализуется в желудке, имеет 
мультицентрический рост, индолентное клиническое течение, метастазирует 
в лимфатические узлы. При отсутствии мутаций в гене комплекса СДГ постранскрипционные дефекты могут также приводить к нарушению работы данного 
фермента. При нейрофиброматозе 1-го типа для ГИСО типичен мультицентрический рост, субклиническое течение и локализация в тонкой кишке. 

Таким образом, генотипирование ГИСО является важным диагностическим методом, который позволяет более детально оценить характер образования, предсказать его поведение, а также чувствительность к таргетной терапии. 
В настоящее время молекулярно-генетические методы определения мутаций 
в генах KIT и PDGFRA не являются предметом рутинной практики, однако они 
могут существенно помочь в сложных диагностических случаях, в частности 
при подозрении на CD117-негативные ГИСО. Также мутационный анализ рекомендован во всех случаях, когда планируется проведение лекарственной терапии ГИСО. 
Несмотря на расшифровку патогенеза, не установлено специфических этиологических причин развития ГИСО. Существуют наследственные болезни, 
связанные с врожденными мутациями в генах KIT и PDGFRA, для которых характерно наличие ГИСО — триада Карнея (сочетание ГИСО, легочной хондромы и экстранадпочечниковой параганглиомы), синдром Карнея — Стратакиса 
(сочетание ГИСО с множественными параганглиомами) и нейрофиброматоз 
1-го типа. Большинство ГИСО, ассоциированных с семейными наследственными синдромами, обладают доброкачественными признаками и характеризуются благоприятным клиническим течением [Nishida et al., 2004]. 

Глава 2
КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА, 
ИНСТРУМЕНТАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА 
И БИОПСИЯ

2. 1. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ

Клиническая диагностика ГИСО в основном зависит от локализации и размеров опухоли. Характерной чертой является бессимптомное течение на ранней 
стадии заболевания. Клиническая картина чаще всего неспецифична, представлена симптомами, присущими опухолям ЖКТ любого гистогенеза: снижение 
аппетита, потеря массы тела, дискофорт или боли в животе, слабость, наличие 
пальпируемого образования. Также существуют специфические жалобы при 
определенных локализациях ГИСО: дисфагия при опухоли в пищеводе (крайне 
редкая локализация), нарушение стула — в ободочной и прямой кишке. 
При изъязвлении слизистой оболочки над опухолью возникает желудочнокишечное кровотечение, симптомы которого могут быть первыми и единственными признаками болезни. Исследованием Y. Zhijie с соавторами показано, что 
пациенты с ГИСО, манифестирующими в виде желудочно-кишечных кровотечений, имеют более благоприятный прогноз из-за более ранней постановки диагноза и начала лечения [Zhijie et al., 2017]. 
Основная часть мезенхимальных опухолей растет раздвигая ткани, но не 
инвазируя в соседние органы, поэтому они не вызывают симптомов непроходимости на ранних стадиях. Тем не менее, когда ГИСО, расположенная вблизи 
кардии, пилорического канала, илеоцекального угла и в прямой кишке, достигает большого размера, становится ригидной, то она может вызывать высокую 
или низкую кишечную непроходимость [Chak et al., 2002]. 
Считается, что клинические симптомы при детальном расспросе можно 
выявить у 70 % пациентов с ГИСО. В одном крупном когортном исследовании 
показано, что самым частым симптомом является желудочно-кишечное кровотечение (53 % больных: у 34 % имелись явные его признаки, у 19 % — симптомы 
анемии). В другом исследовании бессимптомное течение установлено у 40 % пациентов («случайная находка» при эндоскопии, КТ или лапаротомии), неспеци- 
фические симптомы — у 20–50 %, острые кровотечения из различных отделов 
ЖКТ — у менее 20 %, непроходимость — у 10–20 %, перфорация опухоли — 
у 5–10 %.

2. 2. МЕТОДЫ ИНСТРУМЕНТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ

2. 2. 1. Эндоскопическое исследование

В связи с малой распространенностью ГИСО популяционные программы скрининга представляются излишними. Тем не менее, так же как и для других онкологических заболеваний, очень важно вовремя поставить диагноз, так как это 

существенно влияет на прогноз. Основу диагностики составляют эндоскопические методы. Скрининговым методом является стандартная видеоэндоскопия, 
которая позволяет оценить размер, локализацию, цвет образования, его консистенцию и состояние слизистой оболочки над ним (рис. 3). ГИСО обычно имеет округлую форму, плотную консистенцию при инструментальной пальпации, 
часто наблюдают изъязвление слизистой оболочки над образованием, что является прогностически неблагоприятным признаком. Тем не менее стандартные 
исследования позволяют лишь заподозрить наличие ГИСО, в то время как для 
проведения дифференциальной диагностики с другими подслизистыми опухолями (ПСО) требуются более совершенные технологии. 
Кроме того, стоит отметить, что для большого числа случаев ГИСО характерен экзоорганный тип роста (рис. 4), в связи с чем эти образования в течение 
длительного времени могут оставаться незаметными при проведении стандартного эндоскопического исследования.

Рис. 3. Эндоскопическая картина гастроинтестинальной стромальной опухоли 
желудка 

a 
 
 
 
 
    б

Рис. 4. Экзоорганная гастроинтестинальная стромальная опухоль малой кривизны желудка: 

а — компьютерная томограмма; б — фотография во время операции