Биометаллоорганическая химия

БИОМЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКАЯ 
ХИМИЯ

Bioorganometallics

Biomolecules, Labeling, Medicine

Edited bu
Gerard Jaouen

Х.-Д. Хёльтье,  В. Зиппль,  Д. Роньян,  Г. Фолькерс
БИОМЕТАЛЛООРГАНИЧЕСКАЯ
ХИМИЯ

М Е Д И Ц И Н С К А Я  Х И М И Я

Редактор 

3е издание, электронное

Ж. Жауэн 

Перевод с английского

канд. хим. наук В. П. Дядченко 
и канд. хим. наук К. В. Зайцева

под редакцией
докт. хим. наук, профессора Е. Р. Милаевой

Москва
Лаборатория знаний
2020

УДК 547
ББК 24.2
Б63

С е р и я о с н о в а н а в 2010 г.

Б63
Биометаллоорганическая химия / ред. Ж. Жауэн ; пер.
с
англ. — 3-е
изд.,
электрон. — М.
:
Лаборатория
знаний,
2020. — 505 с. — (Медицинская
химия). — Систем.
требования:
Adobe Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул. экрана. — Текст :
электронный.
ISBN 978-5-00101-668-7
В книге, написанной коллективом авторов из Франции, Германии,
Великобритании и других стран, обсуждается зависимость биологических
функций химических соединений в живых организмах от особенностей
строения молекул этих соединений. Показано, что эффективность терапевтических средств можно прогнозировать. Обсуждается терапевтическая
эффективность многих противораковых препаратов.
Для научных работников, студентов, лекторов и преподавателей.
УДК 547
ББК 24.2

Деривативное издание на основе печатного аналога: Биометаллоорганическая химия / ред. Ж. Жауэн ; пер. с англ. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2010. — 494 с. : ил., [8] с. цв. вкл. — (Медицинская химия). —
ISBN 978-5-9963-0225-3.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных
техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель вправе требовать
от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации

ISBN 978-5-00101-668-7

Originally published in the English language
by WILEY-VCH Verlag GmbH & Co. KGaA,
Boschstraße 12, D-69469 Weinheim, Federal
Republic of Germany, under the title
«Bioorganometallics. Biomolecules, Labeling,
Medicine».

c○
Copyright
2006 by WILEY-VCH Verlag
GmbH & Co. KGaA.
All Rights Reserved. This EBook published under
license with the original publisher.

c○ Перевод на русский язык, оформление.
Лаборатория знаний, 2015

4

Биометаллоорганическая химия – новое направление органической химии, 
развивающееся параллельно с бионеорганической химией (биологической неорганической химией), областью химической науки, связанной с изучением на 
молекулярном уровне роли металлов и их соединений в биологических процессах, происходящих в живых организмах и в окружающей среде. Интерес 
мирового научного сообщества к этим междисциплинарным направлениям 
вызван интенсивным развитием биохимии, молекулярной биологии, энзимологии, медицинской химии, фармакологии и других смежных направлений 
химической науки в последние десятилетия.
Биометаллоорганическая химия изучает механизмы реакций с участием соединений металлов, молекулы которых содержат связь металл–углерод, при функционировании различных биологически важных объектов: металлопротеинов и кофакторов, а также изучает действие экзогенных металлоорганических соединений 
на биологические мишени. Исследования в области биометаллоорганической 
химии включают: поиск, структурный дизайн и синтез потенциальных лекарственных веществ, создание биоматериалов, биозондов, радиофармацевтических 
препаратов и биосенсоров на основе металлоорганических соединений, а также 
разработку новых физико-химических методов в биохимическом, ферментативном и иммунном анализе на базе металлоорганических соединений.
В предлагаемой вниманию читателей книге впервые достаточно полно 
освещаются достижения в различных направлениях биометаллоорганической химии, интенсивно развивающейся в последние годы. Книга написана 
ведущими специалистами по металлоорганической химии, работающими в 
области фундаментальной медицины, фармакологии, биологии, энзимологии.
Хорошо известно, что первым «металлоорганическим лекарством» было 
органическое производное мышьяка – анти бактериальный препарат сальварсан, который был введен в медицинскую практику П. Эрлихом еще в 1907 г. 
За прошедшее столетие получены и разрешены для применения многие металлоорганические фармакологические препараты. Однако некоторый скепсис 
фармакологов и существующие до сих пор затруднения в развитии медицинской металлоорганической химии связаны с токсичностью металлоорганических соединений.
Сейчас уже ни у кого не вызывает сомнений важнейшая роль органических 
комплексов переходных металлов в нормальном функционировании живых 

Предисловие редактора перевода

Предисловие редактора перевода

систем. Помимо кофермента метилкобаламина (производное витамина В12), 
содержащего фрагмент Co–CH3, – классический пример полезного металлоорганического соединения – следует назвать ферменты гидрогеназы, в активный 
центр которых входят фрагменты со связью металл–углерод, а также некоторые интермедиаты ферментативных реакций, которые образуются в результате 
ингибирования ферментов, например, при действии СО. Поэтому главная 
цель этой книги – помочь медикам преодолеть барьер консерватизма по отношению к органическим комплексам металлов и обратить внимание химиков на те возможности, которые открываются для медицинского применения 
устойчивых в водной среде металлоорганических соединений.
Одно из перспективных применений металлоорганических соединений – 
использование их как «меток» для белков и нуклеиновых кислот, а также 
в качестве компонентов «биозондов» для определения лекарственных или 
наркотических веществ в организме. Наиболее чувствительными методами 
здесь оказываются разновидности иммуноанализа. Включение комплексов 
металлов в качестве трейсеров или сенсоров в системы, действующие по 
принципу «гость–хозяин», дает преимущества в чувствительности и однозначности по сравнению с традиционными методами анализа. В книге рассмотрены методы диагностики (визуализации органов), основанные на применении 
радионуклидов (МРТ, КТ и т. д.). Обсуждается участие металлоорганических 
соединений в процессах распознавания супрамолекулярных ансамблей.
Книга будет полезна и интересна широкому кругу читателей: химикам, 
биохимикам, фармакологам, энзимологам и медикам, а также преподавателям 
химии, биохимии и биологии.
Переводчики выражают благодарность С. А. Еремину, А. В. Медведько, 
Г. В. Латышеву и В. Г. Григоренко за помощь в переводе данной книги.

Профессор Е. Р. Милаева

В 1979 г., когда Аннэ Весьер, Сайдан Топ и я решили приступить к изучению пограничной области между химией металлоорганических соединений 
и биологией, развитие событий нельзя было предсказать заранее. Здесь нас 
ожидали и настоящие, пусть редкие, успехи, и многочисленные препятствия 
на пути вперед, и в целом неясные перспективы. Дороти Ходжкин расшифровала кристаллическую структуру витамина В12, Джон С. Тейер изучил 
биологическую активность σ-металлоорганических соединений, в частности 
образование природных токсинов, таких как алкильные соединения олова 
и ртути (J. Chem. Ed., 1971, 48, 806; J. Organomet. Chem., 1974, 76, 265). В то 
же время химиотерапия, которая была введена в практику Эрлихом, предложивщим препарат Сальварсан®, оставалась в стороне от металлоорганических 
соединений, отдавая предпочтение антибиотикам, таким как пенициллин. 
Прогресс наметился тогда, когда благодаря Дэниелю Мансви в результате 
открытия и последующего понимания природы связей металл–углерод нового 
типа было обнаружено существование карбеновой формы цитохромов Р-450. 
Этому прогрессу способствовали работы Петры Кёпф-Майер, вдохновленного 
результатами, полученными на цисплатине и открывшего путь к терапевтическому применению металлоценов, таких как (C5H5)2TiCl2. В конце концов 
благодаря Майклу Кейсу появилась принципиальная возможность применения нового метода анализа, получившего название «металлоиммуноанализ». 
Все это были, однако, небольшие шаги, сделанные в то время, когда полным 
ходом развивался металлоорганический катализ.
Открытие металлоорганической природы анаэробного фермента, продуцирующего метан, поддержало нашу веру в то, что вода совместима с некоторыми 
металлоорганическими соединениями. Область наших исследований определялась той компетенцией, которой обладала наша небольшая исследовательская 
группа. Сайдан Топ – прекрасный специалист в области металлоорганического 
синтеза, способный пойти навстречу любому вызову. Аннэ Весьер – квалифицированный ученый, проводящий исследования в двух областях, по которым она 
защитила диссертации: химии карбонильных комплексов железа и эндокринологии. В связи с этим мы решили исследовать потенциальные возможности комплексов карбонилов металлов в приложениях, связанных с эндокринологией.
Позже мы поняли, что не совсем правильно оценили степень трудности 
поставленной задачи, и поэтому прошло пять лет, прежде чем стало заметно 

Предисловие

Предисловие

продвижение вперед. Я рад, что имею возможность выразить признательность 
моим канадским друзьям: Майклу Дж. Макглинчи (Университет Макмастера) 
и Яну С. Батлеру (Университет Макгилла) – ведь они нашли в себе силы и способности пойти на определенный риск, что позволило нам сориентироваться 
в трудный начальный период нашей работы, который мог оказаться роковым. С самого начала мы получали конкретную поддержку и ценные советы от Пьера Потье, Ф. Альберта Коттона и лорда (Джека) Льюиса. После 
того как мы преодолели начальный период, дела пошли лучше. К первоначальной команде присоединились смелые и творчески мыслящие студенты, 
такие как Мишель Салман. Другие лаборатории заинтересовались этими 
многопрофильными исследованиями. Перед нами отчетливо выявилась значимость металлоорганических ферментов, а также радиофармацевтических 
препаратов, новых лекарств и анализов биологических объектов с помощью 
металлоорганических соединений. Объем материала увеличился до такой 
степени, что возникла необходимость в написании исчерпывающего обзора, 
который и представлен в настоящей книге. Одной из интересных особенностей биометаллоорганической химии на данной стадии ее развития является 
то, что перспективы гораздо шире, чем уже сделанные открытия. Мы надеемся, что это стимулирует воображение читателя.

Париж, октябрь 2005 г.  
Ж. Жауэн,
 
В. Бек,
 
М. Дж. Макглинчи

1.1. 
Введение

Термин «биометаллоорганическая химия»* впервые был использован в 1985 г. 
по отношению к синтезу и исследованию металлоорганических соединений, 
представляющих интерес для биологии и медицины [1, 2]. В это время стало 
понятно, что накоплено большое число разрозненных результатов, которые требовали введения общего термина, определяющего исследования данного типа. 
Данный термин объединяет комплексы, образованные классическими для металлоорганической химии лигандами (например, СО, алкильными или π-связанными 
группами), и биомолекулы (стероиды, аминокислоты, углеводы, пептиды, ДНК, 
витамины, ферменты, антитела), присоединенные к металлу с образованием связи 
металл–углерод и обладающие способностью играть определенную роль в биологических процессах. Этот, без сомнения, исчерпывающий перечень признаков 
призван очертить возможные границы данной области исследований [3–15].
Конечно, идеей объединения металлоорганического и биологического компонентов с переменным успехом и ранее руководствовались многие исследователи. 
Цель данной вводной главы – рассмотреть период появления и становления идеи 
с точки зрения современных перспектив. Цель состоит также в том, чтобы попытаться показать, как развивались фундаментальные принципы данной области, 
которая является междисциплинарной по определению и связана с успехами 
различных научных направлениий. В этом отношении замечательно то, что одним из факторов, который привел к взрывообразному развитию данной области, 
был усиленный интерес к природе связи металл–углерод (М–С). Результатом явилось то, что во всех исследованиях, включая изучение структуры витамина В12, 
рассматривались только σ-связи [16–18]. Однако, прослеживая историю открытия 
ферроцена и установления его сэндвичевой структуры [19–21], мы наблюдаем 
становление теоретических основ для понимания природы связей М–С новых 

* В англоязычной научной литературе – «bioorganometallic chemistry». – Прим. перев.

1
Новая область исследований:
биометаллоорганическая химия. 
Истоки и основные принципы

Ж. Жауэн (Gérard Jaouen, Ecole Nationale Supérieure de Chimie de Paris, 
Laboratoire de Chimie Organométallique (UMR CNRS 7576), France), 
В. Бек (Wolfgang Bek, Universität München, Department Chemie, Germany), 
М. Дж. Макглинчи (Michael J. McGlinchey, Department of Chemistry, Centre 
for Synthesis and Chemical Biology, University College of Dublin, Ireland)

1. Новая область исследований: биометаллоорганическая химия

типов (σ, π и δ), таких как связи в металлоценах, карбонилах или карбеновых 
комплексах металлов (схема 1.1).
Такое структурное разнообразие комплексов металлов определяет и различие в их реакционной способности, что и дало начало развитию металлоорганической химии переходных металлов в целом, а затем и биометаллоорганической химии, какой мы знаем ее сегодня [22–24]. Положение 
биометаллоорганической химии среди других родственных дисциплин условно показано на схеме 1.2.
В ракурсе времени легче увидеть, как разнообразие новых функций, новых 
структур и, следовательно, новых свойств, привело к феноменальному успеху 

Схема 1.1. Металлоорганические соединения переходных металлов

Схема 1.2. Взаимосвязь металлоорганической химии (комплексы с непосредственной связью металл–углерод) и основных родственных дисциплин

(ферроцен)
(ферроцен)