Астма и аллергия, 2019, № 3 (90)

Жур нал ори ен ти ро ван на по мощь 
прак ти че с ким вра чам и сред не му 
мед пер со на лу в обу че нии лю дей, 
бо ле ю щих брон хи аль ной аст мой и 
дру ги ми ал лер ги че с ки ми за бо ле вани я ми, а так же хро ни че с кой об струк тив ной 
бо лез нью 
лег ких, 
дру ги ми ре с пи ра тор ны ми за бо лева ни я ми. Ма те ри а лы, на пе ча танные в жур на ле, пред наз на че ны для 
ис поль зо ва ния как в ин ди ви ду альной бе се де с па ци ен том, так и во 
вре мя за ня тий в Астмашко ле, 
Шко ле ХОБЛ, Ал лер гош ко ле и т.д. 
Спра воч ная ин фор ма ция по препа ра там, 
ко то рая 
пуб ли ку ет ся 
в жур на ле, пред наз на че на толь ко 
для спе ци а ли с тов. Ес ли врач хо чет 
пе ре дать 
от дель ные 
стра ни цы 
жур нала па ци ен ту, он дол жен 
вы ре зать то, что не пред наз на че но 
для боль но го че ло ве ка (со глас но 
Фе де раль но му за ко ну № 38ФЗ 
“О рек ла ме”).

В помощь 
практическому врачу 
для проведения 
образовательных 
мероприятий

Официальный журнал 
Российского респираторного 
общества 

Содержание

❧ Тема номера
Тяжелая неаллергическая бронхиальная астма: 
характеристика фенотипа и особенности лечения  . . . . . . . . .3
Д.В. Терехов

Основы биологической терапии тяжелой 
бронхиальной астмы для практических врачей  . . . . . . . . . . .8
Э.Х. Анаев, Н.П. Княжеская

Тяжелая бронхиальная астма и сочетанные заболевания  . . .13
Г.Л. Игнатова, В.Н. Антонов

❧ Астма-школа*
Биологическая терапия тяжелой бронхиальной астмы  . . . . .17
Т.Н. Карнозова

❧ Пульмошкола*
Какой небулайзер выбрать и как его использовать  . . . . . . .19
Н.В. Трушенко, А.С. Белевский

❧ Нужные вещи
Небулайзерная терапия при обструктивных 
заболеваниях легких: вчера, сегодня, завтра  . . . . . . . . . . . .22
О.Н. Бродская
❧ Краткий курс
Двойная бронхолитическая терапия 
препаратом тиотропий/олодатерол (Спиолто Респимат) – 
повышение физической активности пациентов 
с хронической обструктивной болезнью легких  . . . . . . . . . .29
М.А. Макарова, А.С. Белевский

*  Материалы рубрики предназначены для пациентов.

2019 /3 (90)

Дорогие коллеги!

В последнее время активно обсуждается проблема тяжелой бронхиальной 
астмы. Новые возможности терапии диктуют нам необходимость разбираться 
в фенотипах и эндотипах, знать основные биомаркеры, различать трудную для 
контроля и истинно тяжелую бронхиальную астму. Надеемся, что информация, 
представленная в этом номере, поможет вам отыскать верные пути в дебрях 
реальной практики.

Редакционная коллегия
Л.А. Горячкина, Н.А. Дидковский, 
Н.П. Княжеская, В.А. Ревякина

Редакционный совет
О.В. Коровина (г. СанктПетербург)
Л.Б. Лазебник (г. Москва)
И.В. Лещенко (г. Екатеринбург)
Б.Л. Медников (г. Москва)
Л.М. Огородова (г. Томск)
Е.А. Пучко (г. Красноярск)
И.В. Сидоренко (г. Москва)
Л.Д. Сидорова (г. Новосибирск)
Р.С. Фассахов (г. Казань)
Б.А. Черняк (г. Иркутск)

Научный редактор
Н.В. Трушенко

Ответственный редактор
Г.В. Ходасевич
Дизайн и обработка иллюстраций
Я.И. Терешин

© Редакция журнала 
“АСТМА и АЛЛЕРГИЯ”, 2019
Журнал издается с 1997 года.
Официальный журнал Российского 
респираторного общества с 2004 года.
Все права защищены.
Перепечатка возможна только 
с письменного разрешения редакции.

Журнал зарегистрирован 
в Государственном комитете РФ 
по печати 23 мая 1997 года.
Перерегистрирован в Федеральной 
службе по надзору в сфере связи, 
информационных технологий 
и массовых коммуникаций 
(Роскомнадзор).
Свидетельство о регистрации 
ПИ № ФС7770255 от 30 июня 2017 г.

Адрес редакции:
105077 Москва, 11я Парковая ул., 32, 
ГКБ им. Д.Д. Плетнева, 
кафедра пульмонологии ФДПО 
РНИМУ им. Н.И. Пирогова,
журнал “АСТМА и АЛЛЕРГИЯ”

Учредитель/издатель:
ООО “Издательское предприятие 
“Атмосфера”
127018 Москва, 
ул. Сущевский Вал, 5, стр. 15
http://atmpress.ru
Email: atmpress2012@ya.ru

Подписано к печати 17.12.2019 г.
Тираж 6000 экз.
Свободная цена

Отпечатано 
в ООО “Группа Компаний Море”:
101000 Москва,
Хохловский пер., д. 7-9, стр. 3
http://www.группаморе.рф/

2019 /3 (90)

Основатель и главный редактор
профессор А.С. Белевский
Главный научный консультант 
академик А.Г. Чучалин

В дизайне этого номера использованы гобелены из серии “История Константина”, выполненные по заказу королевы Франции 
Марии Медичи: на 1-й обложке – “Морской бой флотилий Константина и Лициния” (по эскизу Пьетро да Кортона, 1635 г.).

Журнал “АСТМА и АЛЛЕРГИЯ” распространяется по подписке.
Подписной индекс 45967 в каталоге “Роспечати”. Журнал выходит 4 раза в год.

http://atm-press.ru
3

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

Бронхиальная астма (БА) – гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием 
респираторных симптомов, таких 
как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе 
с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1].
Тяжелая БА (ТБА) – это БА, при 
которой требовалось лечение, соответствующее ступеням 4–5 терапии по GINA (Global Initiative 
for Asthma – Глобальная инициатива по бронхиальной астме) 
(высокие 
дозы 
ингаляционных 
глюкокортикостероидов 
(ИГКС) 
совместно с длительнодействующим β2-аго нистом (ДДБА), или 
тиотропия бромидом, или антилейкотриеновыми 
препаратами 
(АЛТП), 
или 
тео филлином), 
в 
преды дущий год или применение 
сис темных 
глюкокортикостероидов (СГКС) ≥50% времени в течение предыдущего года для достижения и сохранения контроля или которая остается неконтролируемой, 
несмотря на указанную терапию [1, 
2]. При этом течение контролируемой ТБА ухудшается при снижении 
доз ИГКС или СГКС (или биологи
ческих препаратов), а неконтролируемая БА определяется наличием 
по крайней мере одного из следующих признаков: 
– плохой контроль симптомов: 
показатель по ACQ (Asthma Control 
Questionnaire – опросник по контролю БА) >1,5 балла; показатель 
по ACT (Asthma Control Test – тест 
по контролю БА) <20 баллов (или 
отсутствие контроля по критериям 
GINA); 
– частые тяжелые обострения БА 
(≥2 курсов СГКС продолжительностью >3 дней каждый) в предыдущий год; 
– серьезные обострения: по 
крайней мере 1 случай госпитализации, пребывания в отделении 
интенсивной терапии или механической вентиляции легких в предыдущий год; 
– ограничение бронхиальной 
про ходимости: 
объем 
форсированного выдоха за 1-ю секунду 
(ОФВ1) <80% от должного (в условиях редуцированного отношения 
ОФВ1/форсированная жизненная 
емкость легких (ФЖЕЛ), которое 
определяется при значениях меньше нижней границы нормы) при 
соблюдении соответствующего отмывочного периода после использования бронходилататора. 

Эпидемиология ТБА

По крайней мере 360 млн. человек во всем мире страдают БА [3]. 
В Российской Федерации, по данным эпидемиологического исследования, распространенность БА 
среди взрослых составляет 6,9%, 
среди детей и подростков – примерно 10% [4]. 
У большинства больных БА 
имеет место хороший ответ на 
традиционную терапию и достигается контроль заболевания. Однако существенная часть больных с 
трудными для терапии фенотипами БА, к которым относятся атопическая ТБА, БА при ожирении, 
БА у курящих лиц, БА с поздним 
дебютом, БА с фиксированной 
бронхиальной обструкцией, могут 
быть рефрактерны к традиционной терапии. К этой категории относятся примерно 5–10% больных 
БА, но на их лечение затрачивается более половины средств, необходимых для лечения всех больных 
БА [5]. 

Фенотипы ТБА

Для ТБА характерны те же фенотипы, что и для БА в целом. 
Аллергическая 
ТБА: 
наиболее 
легко распознаваемый фенотип, 
который обычно возникает в дет
Д.В. Терехов

К.м.н., научный сотрудник ФГБУ “НИИ пульмонологии” ФМБА России

Тяжелая неаллергическая 
бронхиальная астма: характеристика 
фенотипа и особенности лечения

http://atm-press.ru
4

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

стве и ассоциирован с наличием 
других аллергических заболеваний 
(атопический дерматит, аллергический ринит, пищевая аллергия) 
у больного или его родственников. 
Для этого фенотипа характерно 
эозинофильное воспаление дыхательных путей. У пациентов с фенотипом аллергической БА обычно 
отмечается хороший ответ на терапию ИГКС. 
Неаллергическая 
ТБА: 
чаще 
встречается и дебютирует у взрослых, не связана с аллергией. Профиль воспаления дыхательных путей у больных с этим фенотипом 
может быть эозинофильным, неэозинофильным, нейтрофильным, 
смешанным или малогранулоцитарным. В зависимости от характера воспаления у больных неаллергической БА может отсутствовать 
ответ на терапию ИГКС. 
Аспириновая ТБА: этот фенотип 
выделяют, подчеркивая наличие у 
таких больных гиперчувствительности к ацетилсалициловой кислоте и некоторым другим нестероидным противовоспалительным 
средствам, а также существенные 
отличия в патогенезе этого фенотипа от других фенотипов БА. 
В основе этого фенотипа чаще 
присутствует эозинофильное воспаление, характеризующееся интенсивностью, при которой для 
достижения контроля заболевания 
требуются высокие дозы противовоспалительных средств (ИГКС и, 
нередко, СГКС). 
Тяжелая БА с поздним дебютом: у 
некоторых пациентов, особенно у 
женщин, БА развивается впервые 
уже во взрослом возрасте (старше 
40 лет). У таких больных чаще нет 
аллергии, им, как правило, требу
ются более высокие дозы ИГКС, 
или они являются рефрактерными 
к терапии ИГКС. 
Тяжелая БА с фиксированной обструкцией дыхательных путей: у некоторых пациентов с длительным 
анамнезом БА развивается фиксированная обструкция дыхательных 
путей, по-видимому, вследствие 
ремоделирования 
бронхиальной 
стенки. Фиксированная бронхиальная обструкция характеризуется отношением ОФВ1/ФЖЕЛ <0,7 
после адекватной бронходилатации 
(сальбутамол 400 мкг) при отсутствии или исключении у пациента 
диагноза хронической обструктивной болезни легких. 
Тяжелая БА у больных с ожирением: у таких пациентов часто имеются выраженные респираторные 
симптомы, не связанные с эозинофильным воспалением. 
Следует отметить, что одному больному могут быть присущи 
черты двух и более фенотипов БА, 
кроме того, эта характеристика не 
является постоянной, и к одному 
фенотипу могут со временем присоединяться черты другого, или он 
может полностью трансформироваться в другой фенотип [6]. 

Патогенез ТБА

В результате изучения патофизиологических процессов при различных вариантах (фенотипах) БА 
появилось понятие “эндотип” – 
“подтип бронхиальной астмы, характеризующийся 
определенным 
функциональным или патофизиологическим 
механизмом” 
развития [7–16]. Действительно, по 
данным кластерного анализа было 
выявлено несколько гетерогенных 
подгрупп БА с различной патофи
зиологией и разным ответом на 
лечение. Подгруппы были классифицированы на “эндотипы” на 
основании различных признаков, 
включая уровень иммуноглобулина 
класса Е (IgE), количество эозинофилов в индуцированной мокроте 
и фракцию оксида азота в выдыхаемом воздухе (FeNO) [7–12].
Как показали дальнейшие исследования, “воспаление T2-типа при 
БА присутствует у большинства, но 
отсутствует у многих” [15]. Иными 
словами, стало ясно, что в формировании БА могут участвовать не 
один, а несколько эндотипов.
К T2-эндотипу БА относят аллергическую БА – тесно связанную 
с атопией, продукцией IgE и эозинофильным воспалением, характеризующуюся ранним началом у 
детей и подростков. 

Не-T2-эндотип характерен для 
больных БА, у которых отсутствуют атопия и симптомы аллергии, а 
также нет эозинофилии периферической крови и повышения уровня 
FeNO [14, 15, 17]. Вместе с тем это 
тоже гетерогенная группа, которая 
в большей степени ассоциирована с нейтрофильным воспалением в дыхательных путях и такими 
цитокинами, как интерлейкин-17 
(ИЛ-17), ИЛ-1b, фактор некроза 
опухоли α (ФНО-α), и с CXCR2 
(рецептор нейтрофилов ИЛ-8) [16, 
18, 19]. На сегодняшний день предложены две гипотезы, объясняю
❧ Не-T2-эндотип характерен для 
больных БА, у которых отсутствуют атопия и симптомы аллергии, 
а также нет эози нофилии периферической крови и повышения 
уровня FeNO. 
❧

http://atm-press.ru
5

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

щие развитие БА не-T2-эндотипа: 
1) активация ИЛ-17-зависимого 
пути; 
2) 
нарушение 
регуляции 
врожденного иммунного ответа, 
вызывающее нейтрофильное воспаление дыхательных путей [16].
Th17-эндотип (Th17 – Т-хелперы 17) наиболее характерен для тяжелой стероидорезистентной БА 
и также имеет мало общего с атопией. Клетки Th17 продуцируют 
ИЛ-17A, ИЛ-17F и ИЛ-22. Повышенные уровни ИЛ-17A+ и ИЛ-17A 
можно обнаружить, соответственно, в биоптате легких и сыворотке 
крови у пациентов с тяжелой БА 
в сравнении с легкой ее формой 
[19]. Интерлейкин-17A – цитокин, 
продуцируемый CCR6-экспрес сирующими CD4+ T-клетками (Th17), 
которые 
индуцируют 
секрецию 
ИЛ-8 и ИЛ-6, а также нескольких 
хемокинов, в результате чего происходят рекрутирование и активация 
нейтрофилов и макрофагов. Тем самым ИЛ-17A усиливает опосредованное Th2-клетками эозинофильное воспаление дыхательных путей 
и гиперчувствительность в экспериментальных моделях животных 
[20–22]. Уровень ИЛ-17A в сыворотке крови у больных неконтролируемой ТБА достоверно коррелировал с уровнями ИЛ-4, ИЛ-25, ИЛ-10 
и интерферона-γ, причем пациенты 
с самыми высокими уровнями всех 
этих цитокинов были невосприимчивы к высоким дозам ИГКС [22].
Нейтрофильное воспаление связывают с развитием бронхиальной 
гиперчувствительности и ремоделированием дыхательных путей, 
особенно у больных неаллергической БА. Такой тип воспаления с 
преобладанием Th1/нейтрофилов 
сопровождается снижением чув
ствительности к глюкокортикостероидам, и нейтрализация ФНО-α 
восстанавливает ее [20]. Выявлено, 
что изменение экспрессии генов 
Toll-подобных рецепторов и повышение экспрессии генов, связанных с ИЛ-1b и ФНО-α, приводят к 
усилению хемотаксиса нейтрофилов и увеличению их выживаемости в дыхательных путях. Очевидно, при этом эндотипе также маловероятен атопический компонент 
воспаления.
Недавно был описан так называемый смешанный Th2/Th17-эндотип БА, который подразумевает дифференцировку Th2-клеток в двойные положительные 
Th2/Th17-клетки [21]. Интерлейкин-17, продуцируемый в ответ на 
повреждение эпителия, может усиливать выработку ИЛ-4 и ИЛ-13 
из Th2-клеток, и наоборот, ИЛ-4 и 
ИЛ-13 могут усиливать активацию 
Th17, повышая экспрессию CD209a 
на дендритных клетках [22]. Эти 
клетки были идентифицированы 
в бронхоальвеолярной жидкости у 
больных БА. Данный эндотип мало 
исследован, есть вероятность, что 
он также связан с аллергией.

Лечение

Терапия неаллергической БА не 
отличается от терапии аллергической БА и включает ИГКС с добавлением ДДБА или тиотропия 
бромида. Для достижения контроля заболевания дополнительно может быть увеличена доза ИГКС или 
добавлен АЛТП либо теофиллин 
[1]. Ответ на лекарственные препараты может сильно различаться, 
поскольку не ясно, является ли БА 
совокупностью различных состояний или одним состоянием с не
сколькими механизмами и фенотипами [23]. 
Гетерогенность 
фенотипов 
и 
различный ответ на антиастматические лекарства, особенно у 
детей младшего возраста и у больных 
ТБА, 
подтверждают 
важность персонализации терапии в 
каждом конкретном случае. Так, 
A.M. Fitzpatrick et al. в недавно проведенном исследовании установили, что у детей дошкольного возраста с персистирующей БА такие 
биомаркеры Th2-воспаления, как 
сенсибилизация к аэроаллергенам 
и/или повышенный уровень эозинофилов в крови, являются сильными предикторами положительного терапевтического ответа на 
ежедневную терапию ИГКС [24].

Слабый, краткосрочный ответ 
на лечение ИГКС у больных неаллергической БА связывают с тем, 
что эти препараты предназначены 
в первую очередь для подавления 
эозинофильного воспаления. Кроме того, два фенотипа БА – аллергическая и неаллергическая – не 
сопоставлялись в отношении экспрессии других потенциально значимых 
биологических 
маркеров 
(например, маркеров вовлечения 
нейронов или микробиома дыхательных путей) [25].
Больные ТБА с Th1-эндотипом 
и с нейтрофилией в индуцирован
❧ Ответ на лекарственные препараты может сильно различаться, поскольку не ясно, включает 
ли неаллергическая БА совокупность различных состояний или 
является одним состоянием с несколькими механизмами и фенотипами. 
❧

http://atm-press.ru
6

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

ной мокроте могут получать пользу 
от терапии макролидами. В частности, в недавно проведенном исследовании было еще раз продемонстрировано, что азитромицин 
уменьшает 
частоту 
обострений 
как при эозинофильной, так и при 
неэозинофильной ТБА, это подтверждает 
иммуномодулирующее 
действие макролидов [26].
Большая часть биологических 
молекул, уже одобренных для клинического применения или находящихся на разных фазах клинических исследований, направлены 
на контроль эозинофильного воспаления: омализумаб, реслизумаб, 
бенрализумаб, лебрикизумаб, тралокинумаб. Значительно скромнее 
перечень молекул, изучаемых при 
нейтрофильной ТБА: секукинумаб 
и бродалумаб.
Биологические препараты, направленные 
против 
ИЛ-17А 
и 
ИЛ-17RA, 
в 
настоящее 
время 
изуча ются в клинических исследованиях у больных ТБА. Секукинумаб – препарат моноклональных 
антител к ИЛ-17А, который доказал свою эффективность и уже одобрен для лечения псориаза и некоторых форм артрита, спондилита. 
Что касается БА, то клинические 
исследования по изучению его эффективности при нейтрофильной 
БА проводятся в настоящее время, 
но результаты пока неизвестны.
Бродалумаб – моноклональные 
антитела к рецептору ИЛ-17А. При 
изучении эффективности и безопасности этого препарата у больных БА среднетяжелого и тяжелого, неконтролируемого на фоне 
терапии ИГКС течения первоначально не было выявлено разницы 
между бродалумабом и плацебо в 

отношении контроля БА, но при 
последующем анализе у пациентов 
с высокой степенью обратимости 
обструкции было обнаружено достоверное преимущество в показателях контроля БА [27]. Вероятно, необходим более тщательный 
отбор пациентов с определенным 
фенотипом БА, у которых может 
быть получен оптимальный ответ 
на применение анти-ИЛ-17-мо ноклональных антител [27–29].
Для достижения наилучшего ответа на фармакотерапию необходимо уточнить истинные эндотипы 
БА, что требует проведения дальнейших исследований [25].
Еще одним перспективным методом лечения неэозинофильной 
ТБА является бронхиальная термопластика (эндоскопический метод 
лечения с осуществлением доставки 
контролируемой, 
терапевтической радиочастотной энергии к 
стенке дыхательных путей при помощи специального зонда). Эффективность метода доказана в многочисленных исследованиях, в том 
числе в AIR2 (Asthma lntervention 
Research 2) [30]. Метод включен в 
GINA в качестве дополнительного 
на ступени 5 терапии БА [31].

Заключение

Бронхиальная астма сложное заболевание, распространенное во 
всех возрастных группах. У большинства больных БА контроль 
заболевания достигается и поддерживается при применении традиционной терапии: ИГКС или их 
комбинации с ДДБА, и/или с тиотропия бромидом, или с АЛТП. Но 
у больных ТБА нередко отмечается 
рефрактерность к традиционной 
терапии и склонность к разви
тию тяжелых обострений. Поэтому определение фенотипических 
особенностей заболевания является требованием времени, так как 
персонализированная 
медицина 
на основании подбора пациентов 
(выделение cубпопуляций/кластеров/фенотипов/эндотипов БА) может предложить набор диагностических тестов и при подтверждении 
предполагаемого фенотипа – наиболее эффективную терапию и направленные методы профилактики.

Список литературы

1. Global Initiative for Asthma. Global 
strategy for asthma management and prevention. Updated 2018. Available from: 
https://ginasthma.org/wp-content/
uploads/2019/01/2018-GINA.pdf 
Accessed 2019 Dec 13.
2. Chung KF, Wenzel SE, Brozek JL, 
Bush A, Castro M, Sterk PJ, Adcock IM, 
Bateman ED, Bel EH, Bleecker ER, 
Boulet LP, Brightling C, Chanez P, 
Dahlen SE, Djukanovic R, Frey U, 
Gaga M, Gibson P, Hamid Q, Jajour NN, 
Mauad T, Sorkness RL, Teague WG. International ERS/ATS guidelines on definition, evaluation and treatment of severe 
asthma. The European Respiratory Journal 2014 Feb;43(2):343-73.
3. GBD 2015 Chronic Respiratory Disease 
Collaborators. Global, regional, and national deaths, prevalence, disability-adjusted life years, and years lived with disability for chronic obstructive pulmonary 
disease and asthma, 1990–2015: a systematic analysis for the Global Burden of 
Disease Study 2015. The Lancet. Respiratory Medicine 2017 Sep;5(9):691-706.
4. Chuchalin 
AG, 
Khaltaev 
N, 
Аntonov N, Galkin DV, Manakov LG, Antonini P, Murphy M, Solodovnikov AG, 
Bousquet J, Pereira MH, Demko IV. 
Chronic respiratory diseases and risk factors in 12 regions of the Russian Federation. International Journal of Chronic 
Obstructive Pulmonary Disease 2014 
Sep;9:963-74.
5. Национальная программа “Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика”. 4-е изд., испр. 
и доп. М., 2012. 182 с.
6. Сергеева Г.Р., Емельянов А.В., Коровина О.В., Знахуренко А.А., Лешенкова Е.В., Козырева Л.В., Асатиани Н. 

http://atm-press.ru
7

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

Тяжелая бронхиальная астма: характеристика пациентов в клинической 
практике. 
Терапевтический 
архив 
2015;87(12):26-31.
7. Douwes J, Gibson P, Pekkanen J, 
Pearce N. Non-eosinophilic asthma: importance and possible mechanisms. Thorax 2002 Jul;57(7):643-8.
8. Yoo H, Shin Y, Liu J, Kim MA, Park HS. 
Clinical significance of immunoglobulin E responses to staphylococcal superantigens in patients with aspirin-exacerbated respiratory disease. International 
Archives of Allergy and Immunology 
2013;162(4):340-5.
9. Hancox R, Cowan D, Aldridge R, Cowan JO, Palmay R, Williamson A, Town GI, 
Taylor DR. Asthma phenotypes: consistency of classification using induced sputum. Respirology 2012 Apr;17(3):461-6.
10. Fleming L, Tsartsali L, Wilson N, Regamey N, Bush A. Sputum inflammatory 
phenotypes are not stable in children with 
asthma. Thorax 2012 Aug;67(8):675-81.
11. Anderson GP. Endotyping asthma: new 
insights into key pathogenic mechanisms 
in a complex, heterogeneous disease. The 
Lancet 2008 Sep;372(9643):1107-19.
12. Campo P, Rodríguez F, Sánchez-García S, 
Barranco P, Quirce S, Pérez-Francés C, 
Gómez-Torrijos E, Cárdenas R, Olaguibel JM, Delgado J; Severe Asthma Workgroup; SEAIC Asthma Committee. Phenotypes and endotypes of uncontrolled 
severe asthma: new treatments. Journal 
of Investigational Allergology & Clinical 
Immunology 2013;23(2):76-88.
13. Agache I, Sugita K, Morita H, Akdis M, 
Akdis CA. The complex type 2 endotype 
in allergy and asthma: from laboratory to 
bedside. Current Allergy and Asthma Reports 2015 Jun;15(6):29.
14. Martin P, Matheson M, Gurrin L, Burgess JA, Osborne N, Lowe AJ, Morrison S, 
Mészáros D, Giles GG, Abramson MJ, 
Walters EH, Allen KJ, Dharmage SC, 
Childhood eczema and rhinitis predict 
atopic but not nonatopic adult asthma: a 
prospective cohort study over 4 decades. 
Journal of Allergy and Clinical Immunology 2011 Jun;127(6):1473-9.e1.
15. Fahy JV. Type 2 inflammation in asthma – present in most, absent in many. 
Nature 
Reviews. 
Immunology 
2015 
Jan;15(1):57-65.
16. Corren J. Asthma phenotypes and endotypes: an evolving paradigm for classification. Discovery Medicine 2013 
Apr;15(83):243-9.
17. Peters SP. Asthma phenotypes: nonallergic (intrinsic) asthma. The Journal of Al
lergy and Clinical Immunology. In Practice 2014 Nov-Dec;2(6):650-2.
18. Longo G, Conversano E, Panontin E, 
Ventura G, Ventura A. Nonatopic persistent asthma in children, a missed 
phenotype of asthma? Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017 
Oct;140(4):1212-3.
19. Agache IO. From phenotypes to endotypes to asthma treatment. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 
2013 Jun;13(3):249-56.
20. Chien J, Lin CY, Yang KD, Lin CH, 
Kao JK, Tsai Y. Increased IL-17A secreting CD4+ T cells, serum IL-17 levels and exhaled nitric oxide are correlated with childhood asthma severity. 
Clinical & Experimental Allergy 2013 
Sep;43(9):1018-26.
21. Dejager L, Dendoncker K, Eggermont M, Souffriau J, van Hauwermeiren F, Willart M, Van Wonterghem E, 
Naessens T, Ballegeer M, Vandevyver S, 
Hammad H, Lambrecht B, De Bosscher K, Grooten J, Libert C. Neutralizing 
TNFα restores glucocorticoid sensitivity 
in a mouse model of neutrophilic airway 
inflammation. 
Mucosal 
Immunology 
2015 Nov;8(6):1212-25.
22. Cosmi L, Maggi L, Santarlasci V, Capone M, Cardilicchia E, Frosali F, Querci V, Angeli R, Matucci A, Fambrini M, 
Liotta F, Parronchi P, Maggi E, Romagnani S, Annunziato F. Identification 
of a novel subset of human circulating 
memory CD4(+) T cells that produce 
both IL-17A and IL-4. The Journal of 
Allergy and Clinical Immunology 2010 
Jan;125(1):222-30.e1-4.
23. Pavord ID, Beasley R, Agusti A, Anderson GP, Bel E, Brusselle G, Cullinan P, 
Custovic A, Ducharme FM, Fahy JV, 
Frey U, Gibson P, Heaney LG, Holt PG, 
Humbert M, Lloyd CM, Marks G, Martinez FD, Sly PD, von Mutius E, Wenzel S, Zar HJ, Bush A. After asthma: 
redefining airways diseases. The Lancet 
2018 Jan;391(10118):350-400.
24. Fitzpatrick AM, Jackson DJ, Mauger DT, 
Boehmer SJ, Phipatanakul W, Sheehan WJ, Moy JN, Paul IM, Bacharier LB, Cabana MD, Covar R, Holguin F, 
Lemanske RF Jr, Martinez FD, Pongracic JA, Beigelman A, Baxi SN, Benson M, Blake K, Chmiel JF, Daines CL, 
Daines MO, Gaffin JM, Gentile DA, 
Gower WA, Israel E, Kumar HV, 
Lang JE, Lazarus SC, Lima JJ, Ly N, 
Marbin J, Morgan W, Myers RE, Olin JT, 
Peters SP, Raissy HH, Robison RG, 
Ross K, Sorkness CA, Thyne SM, Sze
fler SJ; NIH/NHLBI AsthmaNet. Individualizing therapy for persistent asthma in young children. The Journal of 
Allergy and Clinical Immunology 2016 
Dec;138(6):1608-18.e12.
25. Fitzpatrick A, Moore W. Severe asthma 
phenotypes – how should they guide 
evaluation and treatment. The Journal 
of Allergy and Clinical Immunology. 
In Practice 2017;5:901-8.
26. Gibson P, Yang I, Upham J, Reynolds PN, Hodge S, James AL, Jenkins C, 
Peters MJ, Marks GB, Baraket M, Powell H, Taylor SL, Leong LEX, Rogers GB, 
Simpson JL. Effect of azithromycin on 
asthma exacerbations and quality of life in 
adults with persistent uncontrolled asthma 
(AMAZES): a randomised, double-blind, 
placebo-controlled trial. The Lancet 2017 
Aug;390(10095):659-68.
27. Busse WW, Holgate S, Kerwin E, Chon Y, 
Feng J, Lin J, Lin SL. Randomized, double-blind, placebo-controlled study of 
brodalumab, a humananti-IL-17 receptor monoclonal antibody, immoderate 
to severe asthma. American Journal Respiratory and Critical Care Medicine 2013 
Dec;188(11):1294-302.
28. Newcomb DC, Peebles RS Jr. Th17-mediated inflammation in аsthma. Current Opinion in Immunology 2013 
Dec;25(6):755-60.
29. McCracken JL, Tripple JW, Calhoun WJ. 
Biologic therapy in the management 
of asthma. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunology 2016 
Aug;16(4):375-82.
30. Castro M, Rubin AS, Laviolette M, Fiterman J, De Andrade Lima M, Shah PL, 
Fiss E, Olivenstein R, Thomson NC, 
Niven RM, Pavord ID, Simoff M, Duhamel DR, McEvoy C, Barbers R, Ten 
Hacken NH, Wechsler ME, Holmes M, 
Phillips MJ, Erzurum S, Lunn W, Israel E, Jarjour N, Kraft M, Shargill NS, 
Quiring J, Berry SM, Cox G; AIR2 Trial 
Study Group. Effectiveness and safety of 
bronchial thermoplasty in the treatment 
of severe asthma: a multicenter, randomized, double-blind, sham-controlled 
clinical trial. American Journal Respiratory and Critical Care Medicine 2010 
Jan;181(2):116-24.
31. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management 
and prevention. Updated 2019. Available 
from: 
https://ginasthma.org/
wp-content/uploads/2019/06/GINA2019-main-report-June-2019-wms.pdf 
Accessed 2019 Dec 13.

http://atm-press.ru
8

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

Бронхиальная астма (БА) – хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, характеризующееся инфильтрацией/активацией тучных клеток и гранулоцитов 
в дыхательных путях, индуцируемое специфическими цитокинами 
и хемокинами. Хроническое воспаление вызывает ремоделирование 
тканей дыхательных путей и развитие гиперреактивности бронхов, 
что приводит к клиническим проявлениям заболевания: рецидивирующим эпизодам свистящих хрипов, одышки, ощущения стеснения 
в груди и кашля [1, 2].
При тяжелой БА контроль заболевания часто не достигается, что 
приводит к увеличению частоты 
обострений и снижению качества 
жизни пациентов. Бронхиальная 
астма определяется как тяжелая 
при необходимости лечения высо
кими дозами ингаляционных глюкокортикостероидов (ГКС) и длительнодействующих 
β2-агонистов 
(ДДБА), антагонистами лейкотриеновых рецепторов (АЛТР), тиотропия бромидом и/или системными 
ГКС для достижения контроля над 
симптомами болезни. Тяжелая БА 
представляет собой гетерогенное 
состояние, включающее различные фенотипы, в частности эозинофильную БА, для которой характерны легкая/умеренная эозинофилия периферической крови 
и эозинофилия мокроты, наличие 
хронического риносинусита, часто 
с полипами носа [3–5].
Одной из характеристик эозинофильной БА является гиперпродукция интерлейкина-5 (ИЛ-5), 
который играет ключевую роль в 
дифференцировке, выживаемости, 
миграции и активации эозинофи
лов. В связи с этим ИЛ-5 является 
привлекательной терапевтической 
мишенью при эозинофильной БА. 
Биологические препараты на основе моноклональных антител (МАТ) 
обеспечивают новые возможности 
лечения для боль шинства пациентов с тяжелой БА. В последние годы 
были разработаны два МАТ, направленные против ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), одно МАТ, направленное против α-субъединицы 
рецептора ИЛ-5 (ИЛ-5Rα) (бенрализумаб), одно МАТ, направленное против ИЛ-4Rα (дупилумаб), 
и одно МАТ, направленное против 
иммуноглобулина класса E (IgE) 
(омализумаб) (рисунок). Было отмечено, что все эти биологические препараты снижают частоту 
обострений у больных тяжелой 
формой БА с повышением эозинофилов в периферической крови 
[6–11].
Понимание патогенеза и эндотипов БА сделало возможным появление новых одобренных методов 
лечения, которые нацелены на конкретные пути, важные при БА. Биологические препараты, доступные 
для дополнительной поддерживающей терапии тяжелой эозинофильной БА, приведены в таблице.

Э.Х. Анаев1, Н.П. Княжеская2

Кафедра пульмонологии ФДПО ФГАОУ ВО “РНИМУ им. Н.И. Пирогова” МЗ РФ
1 Д.м.н., профессор
2 К.м.н., доцент, зав. учебной частью

Основы биологической терапии 
тяжелой бронхиальной астмы 
для практических врачей

Омализумаб

Меполизумаб
Анти-IgE

Анти-ИЛ-5

Анти-ИЛ-4/ИЛ-13

Реслизумаб

Бенрализумаб

Дупилумаб

Тяжелая эозинофильная БА

Биологические мишени и препараты МАТ для лечения тяжелой эозинофильной БА.

http://atm-press.ru
9

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

Омализумаб представляет собой 
рекомбинантное гуманизированное МАТ к IgE, которое блокирует связывание IgE с его высокоаффинным рецептором FcεRI на 
тучных клетках и базофилах. Блокирование связывания IgE тормозит 
аллергическую 
реакцию, 
вызванную гистамином, лейкотриенами и другими медиаторами. 
Было выявлено, что омализумаб 
уменьшает частоту обострений у 
пациентов с аллергической БА на 
фоне стабильного приема ингаляционных ГКС, за которым следует фаза снижения дозы ГКС [12, 
13]. В крупном проспективном 
двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании EXTRA 
было продемонстрировано, что 
омализумаб также снижал частоту 
обострений на 25% у пациентов с 
тяжелой формой БА [14]. После 
публикации этого исследования 
омализумаб был одобрен для применения у больных персистирующей среднетяжелой и тяжелой 

БА с положительными скарификационными 
кожными 
пробами (можно одной) с бытовыми и 
эпидермальными аллергенами и 
уровнем IgE в сыворотке от 30 до 
1500 МЕ/мл. При последующем 
анализе этого исследования было 
установлено, что у пациентов с повышенными уровнями биомаркеров Т2-воспаления, включая эозинофилию крови, фракцию выдыхаемого оксида азота (FeNO) и 
периостин сыворотки, отмечалось 
наиболее значимое снижение частоты обострений БА [4, 8, 15].
Меполизумаб представляет собой гуманизированное МАТ, которое обладает высоким сродством к 
ИЛ-5 и селективно связывается с 
ним, тем самым предотвращая его 
взаимодействие с ИЛ-5Rα, экспрессируемым эозинофилами и, в 
меньшей степени, базофилами [16]. 
Впервые меполизумаб изучал ся в 
нескольких исследованиях при использовании у пациентов с БА без 
эозинофилии крови [17, 18]. В кли
ническом исследовании DREAM, 
включавшем пациентов с БА и 
эози нофилией крови или мокроты, 
безопасность и эффективность трех 
разных доз внутривенно вводимого 
меполизумаба оказалась одинаковой, во всех группах значимо уменьшилась частота обострений БА за 
последний год, а также статистически достоверно снизилось содержание эозинофилов в крови и мокроте [19]. В последующем H.G. Ortega 
et al. сравнили внутривенное и подкожное введение препарата у пациентов с эозинофильной БА (эозинофилия крови ≥300 кле ток/мкл), 
получавших высокие дозы ингаляционных ГКС с пероральным приемом ГКС или без него. Оба способа введения продемонстрировали 
сопоставимую эффективность [20]. 
Пос ле этого FDA (U.S. Food and 
Drug Administration – Управление 
по контролю качества пищевых 
продуктов и медикаментов США) 
одобрило меполизумаб для подкожного введения в качестве под
Мишень
Биопрепарат
Механизм действия
Показание
Дозирование
ИЛ-5
Меполизумаб
Связывается с ИЛ-5
Дополнительная поддерживающая 
терапия у пациентов с тяжелой 
эозинофильной БА в возрасте ≥6 лет

100 мг подкожно каждые 4 нед

ИЛ-5
Реслизумаб
Связывается с ИЛ-5
Дополнительная поддерживающая 
терапия у пациентов с тяжелой 
эозинофильной БА в возрасте ≥18 лет

Внутривенная инфузия 
3 мг/кг массы тела в течение 
20–50 мин каждые 4 нед 
ИЛ-5
Бенрализумаб
Связывается с ИЛ-5Rα Дополнительная поддерживающая 
терапия у пациентов с тяжелой 
эозинофильной БА в возрасте ≥12 лет

30 мг подкожно каждые 4 нед 
первые 3 дозы, затем каждые 
8 нед
IgE
Омализумаб
Связывается с IgE; 
уменьшает экспрессию 
FcεRI

Среднетяжелая и тяжелая 
персистирующая неконтролируемая 
БА у пациентов в возрасте 
≥6 лет с положительной кожной 
аллергопробой

75–600 мг подкожно каждые 
2 или 4 нед, доза определяется 
на основании уровня IgE 
сыворотки перед началом 
лечения и массы тела
ИЛ-4/ИЛ-13 Дупилумаб
Связывается 
с ИЛ-4Rα; блокирует 
передачу сигналов 
ИЛ-4 и ИЛ-13

Дополнительная поддерживающая 
терапия у пациентов с тяжелой 
эозинофильной БА в возрасте ≥12 лет

300 мг подкожно каждые 
2 нед. Может вводиться 
в домашних условиях

Обозначения: FcεRI – высокоаффинный рецептор IgE.

Препараты МАТ для лечения тяжелой эозинофильной БА (адаптировано из [2, 4])

http://atm-press.ru
10

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Астма и аллергия • 3/2019

Тема номера

❧ Биологические препараты нацелены на компоненты воспалительного пути 2-го типа (такие 
как IgE, ИЛ-5, ИЛ-4 и ИЛ-13), который характеризуется эозинофилией периферической крови и 
мок роты. 
❧

держивающей терапии при тяжелой эозинофильной БА.
Реслизумаб, как и меполизумаб, 
представляет собой гуманизированное МАТ, направленное против 
ИЛ-5. В двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании, 
включавшем больных тяжелой неконтролируемой БА с эозинофилией мокроты ≥3%, которые получали высокие дозы ингаляционных 
ГКС в сочетании хотя бы с одним 
противоастматическим 
препаратом, 
было 
продемонстрировано 
значимое уменьшение количества 
баллов по ACQ (Asthma Control 
Questionnaire – опросник по контролю БА) и снижение частоты 
обострений в группе реслизумаба 
[21]. В проспективном многоцентровом 
открытом 
исследовании 
оценивались 
эффективность 
и 
безопасность внутривенного реслизумаба у больных тяжелой эозинофильной БА, у которых ранее 
не было ответа на терапию омализумабом. На фоне лечения реслизумабом значительно улучшились 
симптомы БА, достоверно уменьшилась частота обострений, значимо снизился процент пациентов, 
получавших системные ГКС [22]. 
Также реслизумаб продемонстрировал эффективность у пациентов 
с полипами носа. При анализе данных групп, получавших реслизумаб, в группе пациентов с тяжелой 
БА, сопутствующим хроническим 
риносинуситом и полипами носа 
было отмечено значимое снижение 
частоты обострений БА в сравнении с группой пациентов с тяжелой 
БА и хроническим риносинуситом 
без полипов носа [23].
Бенрализумаб в отличие от меполизумаба и реслизумаба специ
фически связывается с ИЛ-5Rα, 
находящимся на поверхности эозинофилов и базофилов, тем самым 
предотвращая взаимодействие между ИЛ-5 и его рецептором [10, 24]. 
В двух крупных исследованиях оценивали частоту обострений заболевания у пациентов с плохо контролируемой БА, получавших высокие 
дозы ингаляционных ГКС и ДДБА 
[25, 26]. Пациенты были разделены на группы с высоким и низким 
уровнем эозинофилов в периферической крови. В обоих исследованиях в группах с высоким содержанием эозинофилов значимо снизилась 
частота обострений БА за год. Кроме того, у пациентов с высоким содержанием эозинофилов, получавших бенрализумаб, уровень эозинофилов в крови значимо снизился 
к 4-й неделе лечения. Поскольку 
бенрализумаб обладает уникальным 
механизмом действия по сравнению 
с меполизумабом и реслизумабом, 
он может использоваться у пациентов, у которых отсутствовал ответ на 
другие МАТ [10, 26].
Дупилумаб 
представляет 
собой полностью человеческое МАТ 
к ИЛ-4Rα, которое ингибирует 
передачу сигналов ИЛ-4 и ИЛ-13 
и нацелено против рецепторов 
1-го типа (ИЛ-4Rα/γc) и 2-го типа 
(ИЛ-4Rα/ИЛ-13Rα1) [27]. В рандомизированном плацебоконтролируемом сравнительном исследовании S. Wenzel et al., которое 
включало пациентов с тяжелой 
неконтролируемой БА, получавших базисную терапию средними и 
высокими дозами ингаляционных 
ГКС и ДДБА, при сравнении 4 различных схем дозирования и кратности введения было обнаружено, 
что в группах дупилумаба имело 

место улучшение функции легких 
и уменьшение частоты тяжелых 
обострений в сравнении с группой 
плацебо [28]. В группах с эозинофилией ≥300 клеток/мкл наблюдалось значимое увеличение объема 
форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) и снижение час тоты 
тяжелых обострений за год. В исследовании QUEST у пациентов, 
получавших дупилумаб, отмечалось 
достоверное уменьшение частоты 
тяжелых обострений БА, значимое 
улучшение ОФВ1 в сравнении с 
группой плацебо. Наилучшие результаты были достигнуты у пациентов с содержанием эозинофилов 
в крови ≥150 клеток/мкл или FeNO 
≥25 ppb [29]. Еще в одном исследовании эффективность дупилумаба 
оценивали у пациентов с тяжелой 
БА, получавших пероральные ГКС. 
На фоне приема дупилумаба удалось уменьшить дозу ГКС и снизить частоту обострений БА [30].

Алгоритм выбора биологического 
препарата. Учитывая внедрение в 
клиническую практику нескольких биологических препаратов за 
короткий период, выбор того или 
иного препарата может оказаться 
довольно сложным для клинициста. Для правильного выбора следует использовать разработанные для 
клинической практики алгоритмы. 
Нужно ли назначать биологический препарат, надо ли проводить