Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний

Москва
Лаборатория знаний
2020

Под общей редакцией 

3е издание, электронное

Г. И. Марчука

МАТЕМАТИЧЕСКИЕ МОДЕЛИ
В ИММУНОЛОГИИ И ЭПИДЕМИОЛОГИИ
ИНФЕКЦИОННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

А. А. Романюха

МАТЕМАТИЧЕСКОЕ МОДЕЛИРОВАНИЕ

УДК 575+616+51
ББК 28.074в6+51.9в6
Р69

С е р и я о с н о в а н а в 2009 г.
Романюха А. А.
Р69
Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных заболеваний / А. А. Романюха. — 3-е изд.,
электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2020. — 296 с. — (Математическое моделирование). — Систем. требования: Adobe
Reader XI ; экран 10".— Загл. с титул. экрана. — Текст :
электронный.
ISBN 978-5-00101-710-3
Монография посвящена построению и исследованию математических моделей иммунологических и эпидемиологических процессов
при инфекционных заболеваниях. Рассмотрены явления обучения,
адаптации и старения иммунной системы, формирования иммунодефицитов, их зависимости от инфекционной нагрузки и других
факторов внешней среды. Описан метод оценки качества работы
иммунитета. Рассматриваются связи эпидемиологических и демографических процессов. Модели построены на основе современных
знаний о патогенезе и эпидемиологии таких заболеваний, как грипп,
пневмония, туберкулез.
Для специалистов в области прикладной математики, иммунологии и эпидемиологии, а также для студентов и аспирантов соответствующих специальностей.
УДК 575+616+51
ББК 28.074в6+51.9в6

Деривативное издание на основе печатного аналога: Математические модели в иммунологии и эпидемиологии инфекционных
заболеваний / А. А. Романюха. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний,
2011. — 293 с. : ил. — (Математическое моделирование).
ISBN 978-5-94774-900-7.

Первый тираж осуществлен при финансовой поддержке
Российского фонда фундаментальных исследований по проекту № 08-01-07087

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений,
установленных
техническими
средствами
защиты
авторских
прав,
правообладатель вправе требовать от нарушителя возмещения убытков
или выплаты компенсации

ISBN 978-5-00101-710-3
c○ Лаборатория знаний, 2015

2

ПРЕДИСЛОВИЕ

Эта книга посвящена математическим моделям в иммунологии и эпидемиологии. Она предназначена для студентов, аспирантов и научных
работников, интересующихся применением математических моделей
для исследования биологических явлений. Традиционно иммунология
и эпидемиология рассматриваются как разные науки, с различающимися предметами, задачами и методами исследований. Иммунология
изучает клетки иммунной системы, синтезируемые ими молекулы, взаимодействие этих клеток и молекул с вирусами, бактериями и связь с патологическими процессами в организме (Ройт и др., 2000 [1]; Ярилин,
1999 [2]). Эпидемиология изучает закономерности распространения инфекционных и других заболеваний, влияние на эти процессы факторов
окружающей среды и системы здравоохранения (Болотовский и др.,
1993 [3]; Андерсон, Мэй, 2004 [4]). Первая близка к цитологии, биохимии и физиологии, вторая — к демографии, экологии. Почему в этой
книге рассматриваются математические модели и иммунологических,
и эпидемиологических процессов?
Эта работа начиналась как исследование механизмов иммунной
защиты от инфекционных заболеваний. Известно, что течение и исход
инфекционных заболеваний определяется реакцией иммунитета. Хорошая иммунная реакция обеспечивает легкое течение болезни и полное
выздоровление, и наоборот, слабая иммунная реакция приводит к длительному, нередко тяжелому течению болезни и переходу в хроническое
заболевание. Состояние иммунитета, при котором у пациента наблюдаются частые, длительные и/или хронические инфекционные заболевания, обозначается термином «иммунодефицит». Типичным механизмом
формирования иммунодефицита является износ и старение иммунной
системы. Исследования показали, что причиной иммунодефицитов могут быть изменения в различных компонентах иммунной системы и что
эти состояния плохо поддаются лечению. Поэтому одной из важных
задач математического моделирования иммунных процессов является

Предисловие

исследование механизмов нарушения иммунной защиты и способов их
коррекции (Марчук, 1991 [5]).
Но частота болезней и, следовательно, наличие признаков иммунодефицита зависит не только от состояния иммунитета, но и от частоты
инфицирования. Если в окружении индивида редки инфекционные
агенты и их источники, то даже ослабленная иммунная система будет
достаточна для поддержания здоровья. Следовательно, оценка иммунной системы зависит от частоты инфицирования. Факторы и механизмы, влияющие на частоту инфицирования, изучаются эпидемиологией. Зависимость эффективности иммунной защиты от среды обитания
и явилась поводом рассмотреть влияние эпидемических процессов на
индивидуальную иммунную защиту.
Инфекционная болезнь является нежелательным событием, снижающим приспособленность, и естественный отбор должен вести к таким
изменениям иммунитета, в результате которых болезни должны исчезнуть. Однако, как мы знаем, этого не происходит ни в случае человека,
ни других видов. В качестве причины нередко указывается высокая изменчивость микроорганизмов, позволяющая им быстро находить бреши
в защите. Однако не так все просто.
Для примера рассмотрим эпидемию гриппа. Обычно, в ходе эпидемии, вызванной новым вирусом гриппа, заболевает, т. е. имеет выраженные признаки болезни, от 5 до 15% населения. Еще у 10÷20%
наблюдаются легкие и кратковременные признаки болезни (головная
боль, подъем температуры). Однако по завершении эпидемии антитела
к новому вирусу обнаруживаются у 70÷80% населения. Следовательно,
у значительной части людей иммунная система успешно справилась
с инфекцией даже без временного ослабления организма. Но что является причиной развития болезни у 5÷15% населения? Исследования
показывают, что дело не в особой агрессивности вирусов, заразивших
этих людей, а в недостаточности тех или иных компонент иммунной защиты или в иммунодефиците. Эта недостаточность может быть
кратковременной или постоянной, вызванной внешней причиной или
эндогенной. Без сомнения необходимо изучать механизмы ослабления
иммунной защиты у пациентов с иммунодефицитами, но колебания
уровня защиты неизбежны хотя бы из-за изменчивости внешней среды. Эти колебания, как правило, компенсируются запасом мощности
иммунитета, например, дополнительными лимфоцитами, антителами.
Понятно, что эта мощность не может увеличиваться бесконечно, так как

Предисловие
5

ресурсы организма ограничены. Какие факторы определяют уровень
затрат организма на иммунную защиту и каков механизм этого?
Чтобы ответить на эти вопросы, вспомним, что с точки зрения
естественного отбора более приспособленной является особь, оставившая больше потомков. То есть природой качество иммунной защиты
оценивается не по частоте инфекционных заболеваний, а по способности
особи, невзирая на инфекции, дожить до репродуктивного возраста
и оставить потомков. Увеличение числа выживших потомков возможно
многими путями, но в любом случае оно связано с увеличением затрат
ресурсов на размножение. Оптимизация баланса между затратами на
иммунную защиту и репродукцию ведет к ограничению мощности иммунной защиты.
Существует еще один — эпидемиологический — механизм ограничения мощности иммунной защиты. Предположим, что популяция состоит из двух частей: большинство особей имеют мощную иммунную
систему, гарантирующую защиту от инфекции, и меньшинство особей
имеют относительно слабый иммунитет. Инфекция не может распространяться в такой популяции, поэтому особи с менее мощным иммунитетом не болеют, так как их фактически защищают особи с мощной иммунной системой. Это явление называется коллективным иммунитетом. Неиспользованные на иммунитет ресурсы меньшинство
использует на размножение. Постепенно доля особей с менее мощным
иммунитетом увеличивается, и инфекция начинает распространяться в популяции, что лишает их преимущества. В результате отбора
в популяции начинают доминировать особи с умеренной мощностью
иммунной защиты, которая обеспечивает максимальную приспособленность к данным условиям обитания, но допускает определенный уровень заболеваемости. Естественно, должны существовать регуляторные
механизмы, поддерживающие такой оптимальный уровень иммунной
защиты. Так как характеристики среды меняются, то эти регуляторные
механизмы должны также обеспечивать адаптацию уровня иммунной
защиты к внешним условиям. Одним из вариантов адаптации иммунитета может быть иммуносупрессия и формирование хронических
инфекций. Следовательно, иммунодефицит может быть результатом
функционирования механизмов регуляции иммунитетом.
Таким образом, исходная цель работы — исследование механизмов
нарушения иммунной защиты и способов их коррекции — дополняется
исследованием принципов регуляции и управления иммунной системой.
В связи с этим в книге рассматривается гипотетический механизм

Предисловие

эволюции и адаптации иммунной системы, его роль в формировании
вторичных иммунодефицитов. Поиск эволюционных причин болезней,
казалось, противоречит цели медицины — помочь избавиться от болезней, так как предполагает их закономерность. Однако вывод не в том,
что есть определенный природой уровень иммунной защиты и соответствующая ему заболеваемость и с этим ничего поделать нельзя,
поскольку «так определено природой». Нужно использовать естественные механизмы регуляции активности иммунитета, а не пытаться его
стимулировать. Например, если убрать факторы, вызывающие снижение активности иммунной системы, то спустя некоторое время она
восстановится.
Предположение о том, что регуляция иммунитета основывается на
адаптивном распределении ресурсов между процессами размножения
и иммунной защиты, позволяет объяснить ряд интересных наблюдений. Так, в современной антропологии показана связь между частотой
инфекционных заболеваний в детском возрасте, возрастом полового
созревания и продолжительностью жизни. Высокая частота инфекций
приводит к более раннему половому созреванию, меньшему весу плода
и меньшей продолжительности жизни, и наоборот. Скорее всего, это
связано с тем, что в зависимости от условий жизни максимум приспособленности обеспечивают различные стратегии использования ограниченных ресурсов организма. Таким образом, состояние иммунитета
связано не только с эпидемиологическими, но и демографическими
и социальными процессами. В книге эти идеи использованы при анализе влияния социально-экономических факторов на эпидемиологию
туберкулеза и инфекции ВИЧ в России. Влияние температуры воздуха
на трансмиссивность вирусов и неоднородность населения по уровню
иммунной защиты позволяет объяснить сезонную динамику заболеваемости респираторными инфекциями.
За рамками книги осталось множество важных и интересных вопросов, относящихся к эволюции свойств инфекционных агентов, а также
их влияние на эволюцию иммунитета.
Книга состоит из семи глав. Первая глава написана для читателей,
незнакомых с иммунологией, и должна помочь в понимании механизмов
инфекционных заболеваний. Для более полного знакомства с иммунологией можно рекомендовать книги (Ройт и др., 2000 [1]; Ярилин,
1999 [2]). В двух томах руководства по эпидемиологии (Болотовский
и др., 1993 [3]) можно найти необходимые сведения по эпидемиологии, как ее представляют медики, а в монографии (Андерсон, Мэй,

Предисловие
7

2004 [4]) эпидемиология представлена с точки зрения теоретической
биологии и прикладной математики. Вторая глава посвящена математическому моделированию инфекционных болезней. Содержательный
вывод этой главы состоит в том, что основные закономерности протекания инфекции могут быть описаны достаточно простыми математическими моделями, а проблемой являются обоснование и описание
механизмов неблагоприятных исходов. В конце главы для объяснения
механизмов хронизации инфекций вводится понятие энергетической
цены болезни и здоровья. В третьей главе на основе современных
данных построена и исследована модель старения иммунной системы.
Целью этой главы является рассмотрение механизма формирования
наиболее частого варианта иммунодефицита и моделирование путей
его коррекции. В четвертой главе предпринята попытка при помощи
математической модели старения иммунитета описать связь изменений
продолжительности жизни и возрастной зависимости смертности от
инфекций с особенностями социальных и эпидемических процессов. Интересными, на наш взгляд, являются обнаруженные изменения скоростей процессов старения индивидуального иммунитета, происходящие
под влиянием изменений социально-экономических факторов. Пятая
глава посвящена моделям эпидемиологии туберкулеза, инфекции ВИЧ
и респираторных инфекций. Эти инфекции наносят значительный вред
здоровью и имеют большую распространенность в России. Поэтому они
являются индикаторами состояния популяции, активности различных
путей передачи инфекций и уровня резистентности населения. Модели
используются для описания и анализа реальных данных по заболеваемости в регионах России. Описаны методы оценки влияния социально-экономических факторов на динамику эпидемического процесса
и на характеристики иммунной защиты. В шестой и седьмой главах
рассматриваются механизмы и модели адаптации иммунной системы.
Целью этих глав является разработка методологии описания индивидуального и коллективного иммунитета как одной из характеристик процесса непрерывной адаптации индивидуумов и популяций к внешним
условиям.
При написании книги использованы результаты совместных исследований с коллегами в нашей стране и за рубежом, которым автор
искренне благодарен за творческую и заинтересованную атмосферу во
время работы. Ссылки на совместные публикации можно найти в тексте. Эта работа была бы невозможна без внимания, доброжелательной

Предисловие

критики и консультаций со стороны моего руководителя Г. И. Марчука,
которому я безмерно признателен.
Исследования, результаты которых приведены в книге, поддерживались грантами РФФИ, программой Президиума РАН «Фундаментальные науки медицине», грантами Института демографических исследований общества М. Планка, Росток, ФРГ. Без этих грантов большая
часть исследований, как и издание книги, были бы невозможны.
Форма подачи материала в значительной мере формировалась в результате чтения спецкурсов на ВМК МГУ, ответов на вопросы студентов и обсуждений на семинарах. Большое спасибо всем участникам
семинаров и слушателям спецкурсов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

[1] Ройт А., Бростофф Дж., Мейл Д. Иммунология / Пер. с англ. —
М.: Мир, 2000. — 592 с.
[2] Ярилин А. А. Основы иммунологии: Учебник. — М.: Медицина,
1999. 608с.: ил.
[3] Руководство по эпидемиологии инфекционных болезней: в 2 т. /
В. М. Болотовский, А. М. Зарицкий, А. И. Кондусев и др.; Под
ред. В. И. Покровского. — М.: Медицина, 1993.
[4] Андерсон Р., Мэй Р. Инфекционные болезни человека. Динамика
и контроль / Пер. с англ. — М.: Мир, Научный мир, 2004. — 784 с.
[5] Марчук Г. И. Математические модели в иммунологии. Вычислительные методы и эксперименты. — М.: Наука, 1991. — 304 с.

Глава 1

ВВЕДЕНИЕ В ИММУНОЛОГИЮ ИНФЕКЦИОННЫХ
ЗАБОЛЕВАНИЙ

1.1.
ПРОИСХОЖДЕНИЕ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

Согласно общепринятой точке зрения структурно-функциональная организация живых систем является результатом эволюции. Иммунная
система не является исключением. Изучение строения и механизмов иммунной защиты животных показало, что сложность иммунной системы
нарастает вместе с усложнением организации организма и увеличением интенсивности метаболизма. Поэтому фундаментальные механизмы
иммунитета должны более ясно проявляться на начальных фазах эволюции иммунной системы.
Считается, что жизнь зародилась в океане более двух миллиардов
лет назад в виде молекулярных комплексов, обладающих свойствами
самовоспроизведения и катализа химических реакций, связанных выделением энергии (Грин и др., 1990 [1]; Спирин [2]). Субстраты для этих
реакций поступали из окружающей среды. Преимущество в эффективности более сложных, надмолекулярных структур, объединяющих
функции самовоспроизведения, получения и использования энергии,
привело к появлению клеток. Особенностью клеток является то, что
химические реакции, метаболизм протекает теперь не в открытом «океане», а в ограниченном мембраной клетки объеме. Поэтому концентрации промежуточных продуктов и соответственно общая скорость
и эффективность метаболизма повышаются (Шноль, 1979 [3]).
Следующий шаг эволюции связан с созданием более благоприятной
среды для клеток. Скорость метаболизма зависит от скорости поступления питательных веществ. В окружающей среде концентрация питательных веществ изменчива и зависит от многих факторов, в частности,
от плотности потребителей. Скорость поступления питательных веществ можно повысить, если увеличить их концентрацию в окрестности
клетки. Этот путь используют многоклеточные организмы. Принципиальная новизна многоклеточного организма включает два пункта: создание контролируемой внутренней среды и специализация клеток для
выполнения определенных функций. Слои клеток частично изолируют

Глава 1. Введение в иммунологию инфекционных заболеваний

а)
б)
в)

1

2

1

2

3

4

5

6

7

Рис. 1.1. Схема строения живых систем. а) — вирус, б) — клетка, в) — многоклеточный организм; 1 — защитная оболочка, 2 — наследственный материал, 3 — ядро, 4 — внутреннее пространство клетки, в котором локализована
метаболическая машина (↔ — потоки веществ и энергии), 5 — клетки, 6 —
защитная оболочка многоклеточного организма, 7 — внутренняя среда многоклеточного организма (↔ — потоки веществ и энергии, связанные с участками
повышенной проницаемости)

внутреннюю полость многоклеточного организма от внешней среды,
регулируют поступление питательных веществ и удаление вредных из
внутренней среды организма (Иванов, 1968 [4]). На рис. 1.1 показаны
принципиальные схемы строения клетки и многоклеточного организма
и для сравнения приведена схема строения вируса.
Специализация клеток повышает скорость метаболических процессов, но не менее сильное влияние на эффективность метаболизма
оказывает обогащение внутренней среды веществами, необходимыми
для работы метаболической машины клеток. Увеличение концентрации
субстратов и ограничение изменчивости среды позволяет резко поднять
эффективность работы метаболической машины многоклеточного организма (см. рис. 1.2). По мере эволюционного совершенствования регуляции состава внутренней среды эта характерная черта организации
многоклеточных организмов становиться центральной в поддержании
жизни и обозначается термином гомеостаз.
Условия внутренней среды многоклеточного организма благоприятны для одноклеточных организмов, попадающих туда с питательными
веществами. Быстро размножаясь, они расходуют питательные вещества, нарушают гомеостаз внутренней среды и снижают эффективность