Книжная полка Сохранить
Размер шрифта:
А
А
А
|  Шрифт:
Arial
Times
|  Интервал:
Стандартный
Средний
Большой
|  Цвет сайта:
Ц
Ц
Ц
Ц
Ц

Основы современного органического синтеза

Покупка
Артикул: 630067.02.99
В учебном издании дается обобщение и анализ современных методов синтеза сложных органических соединений. Рассмотрены основы стратегии органического синтеза, включая как классические, так и перспективные подходы, которые появились благодаря разработке принципиально новых реакций и методов. Показаны возможности использования органического синтеза для получения природных соединений различных классов. Обсуждается ключевая роль полного синтеза в дизайне лекарственных препаратов. Приводится обширная библиография по всем затрагиваемым вопросам, в основном по публикациям последних десяти лет. Для студентов старших курсов и аспирантов, интересующихся современным органическим синтезом, а также химиков-органиков и научных сотрудников.
Смит, В. А. Основы современного органического синтеза : учебное пособие / В. А. Смит, А. Д. Дильман. - Москва : Лаборатория знаний, 2020. - 753 с. - ISBN 978-5-00101-761-5. - Текст : электронный. - URL: https://znanium.com/catalog/product/1093255 (дата обращения: 29.03.2024). – Режим доступа: по подписке.
Фрагмент текстового слоя документа размещен для индексирующих роботов. Для полноценной работы с документом, пожалуйста, перейдите в ридер.
Допущено
УМО по классическому
университетскому образованию
в качестве учебного пособия
для студентов высших учебных заведений,
обучающихся по специальности
ВПО 020101.65 — химия

ОСНОВЫ
СОВРЕМЕННОГО
ОРГАНИЧЕСКОГО
СИНТЕЗА

5-е издание, электронное

У Ч Е Б Н И К  Д Л Я  В Ы С Ш Е Й  Ш К О Л Ы
У Ч Е Б Н И К  Д Л Я  В Ы С Ш Е Й  Ш К О Л Ы

Москва
Лаборатория знаний
2020

Учебное пособие

В. А. Смит, А. Д. Дильман

УДК 547
ББК 24.2
С50

С е р и я о с н о в а н а в 2009 г.
Смит В. А.
С50
Основы современного органического синтеза : учебное
пособие
/
В. А. Смит,
А. Д. Дильман. — 5-е
изд.,
электрон. — М. : Лаборатория знаний, 2020. — 753 с. — (Учебник для высшей школы). — Систем. требования: Adobe
Reader XI ; экран 10". — Загл. с титул. экрана. — Текст :
электронный.
ISBN 978-5-00101-761-5
В
учебном
издании
дается
обобщение
и
анализ
современных
методов
синтеза
сложных
органических
соединений.
Рассмотрены основы стратегии органического синтеза, включая
как
классические,
так
и
перспективные
подходы,
которые
появились благодаря разработке принципиально новых реакций
и методов. Показаны возможности использования органического
синтеза
для
получения
природных
соединений
различных
классов. Обсуждается ключевая роль полного синтеза в дизайне
лекарственных препаратов. Приводится обширная библиография
по всем затрагиваемым вопросам, в основном по публикациям
последних десяти лет.
Для
студентов
старших
курсов
и
аспирантов,
интересующихся современным органическим синтезом, а также химиковоргаников и научных сотрудников.
УДК 547
ББК 24.2

Деривативное издание на основе печатного аналога: Основы современного органического синтеза : учебное пособие /
В. А. Смит, А. Д. Дильман. — 3-е изд. — М. : БИНОМ. Лаборатория знаний, 2014. — 750 с. : ил. — (Учебник для высшей школы). —
ISBN 978-5-9963-1613-7.

В соответствии со ст. 1299 и 1301 ГК РФ при устранении ограничений, установленных техническими средствами защиты авторских прав, правообладатель
вправе требовать от нарушителя возмещения убытков или выплаты компенсации

ISBN 978-5-00101-761-5
c○ Лаборатория знаний, 2015

2

Предисловие

Органический синтез – огромная часть пышной кроны мощного древа органической химии. Вооруженный множеством стратегий и методов современный органический синтез с успехом решает невероятное разнообразие практических задач, увлекает фантастическими целями. Конечно, в одном
учебнике невозможно в полной мере охватить все аспекты столь обширной
дисциплины, поэтому мы предлагаем вниманию читателя обсуждение и анализ лишь той части синтетической химии, которая связана с современной
методологией создания C–Cсвязи.
В нашей книге мы очень часто обращались к рассмотрению полного синтеза природных соединений. По нашему мнению, именно достижения в этой
области в значительной степени определяют общий уровень современной
органической химии. Непрерывно усложняющиеся синтетические задачи  побуждают ученых разрабатывать оригинальные подходы к реализации уже известных превращений, и, что особенно важно, создавать принципиально новые методы трансформации органических молекул. Эти исследования в
существенной мере задают общий вектор развития органической химии.
Наша книга содержит 25 глав. В гл. 1 рассмотрены тенденции исторического развития и современное состояние органического синтеза, обсуждены
принципы его планирования и даны общие представления о методах органического синтеза.
В материале последующих глав условно можно выделить две темы.
Вопервых (главы 2–15), рассмотрены пути образования С–Ссвязи применительно к задачам построения ациклических соединений, и вовторых
(главы 17–24), — специфические подходы к созданию циклических структур. При этом особое внимание уделено синтетическим методам, которые
обеспечивают возможность полного контроля стереохимии превращений.
Для нас было также принципиально важно отразить вопросы, связанные с
развитием методов энантиоселективного окисления и восстановления, которые
во многом определяют эффективность современного органического синтеза.
Поэтому глава 16 целиком посвящена методам энантиоконтроля, разобранным
на примерах базовых реакций восстановления карбонильной группы, окисления и восстановления двойной связи углерод–углерод.
Однако, следуя известному афоризму Козьмы Пруткова «Никто не может
объять необъятное», мы не стали затрагивать многие другие трансформации
функциональных групп. Это было обусловлено невозможностью еще более увеличить объем данного издания, а также наличием множества хорошо систематизированных монографий и обзоров, посвященных этой теме. Мы посчитали возможным не рассматривать такие важные области, как синтез ароматических и
гетероциклических соединений, а также биополимеры. Ведь стержнем нашей
книги является рассмотрение основных методов создания С–Ссвязи при решении задач полного синтеза, а отсюда и общее построение книги, и наполнение ее
конкретным содержанием.
В главе 25 мы рассмотрели уникальные возможности полного синтеза природных соединений для дизайна новых лекарственных препаратов. Нам представляется, что приводимый в этой главе фактический материал поможет читателю составить представление о

o!,“%",реальной практической значимости сугубо академических,  конечно же на первый
непосвященный взгляд, синтетических исследований.
 На протяжении всей книги мы старались следовать единому принципу изложения фактического материала. Во всех случаях, где это было возможным, в начале
главы приводятся сведения об открытии реакции и/или разработке метода на ее
основе. Далее следует описание механизма реакции в тех пределах, которые необходимы для понимания особенностей ее синтетического применения. В каждой
главе разобраны примеры конкретных синтезов. При выборе этих примеров мы старались как можно более широко представить разнообразие структур целевых соединений, другой важный критерий – наличие данных о перспективной биологической активности этих соединений.
В ряде случаев мы вынуждены были ограничиться конспективным изложением, подчас оставляя без объяснения некоторые детали. В оправдание подчеркнем,
что в книге приведена практически полная библиография по всем затрагиваемым
проблемам, и при желании читатель может самостоятельно  изучить цитируемую
литературу.
В книге отсутствует отдельная глава, целиком посвященная стратегии органического синтеза. Это вызвано тем, что, по нашему мнению, обсуждение как общих, так и
частных проблем планирования синтеза целесообразнее давать применительно к конкретной синтетической задаче, и, как сможет убедиться читатель, такому обсуждению
мы уделяем достаточное внимание во всех главах книги.
При написании книги для нас очень существенной была возможность постоянного
контакта со студентами Высшего химического колледжа РАН, слушателями спецкурса
по органическому синтезу, который мы ведем на протяжении последних лет. Двое из
наших студентов М. О. Ратников и А. А. Кислухин взяли на себя труд прочтения полного
текста рукописи. Их критические замечания и советы оказались очень полезными для
нас и даже послужили немалой поддержкой в наших трудах. Мы искренне признательны этим нашим первым читателям.
Нас очень порадовало, что наши коллеги научный сотрудник В. В. Туманов, профессор Ю. И. Смушкевич, профессор Ю. А. Устынюк и профессор В. Г. Ненайденко
сочли возможным подробнейшим образом проанализировать содержание книги. Их
замечания по рукописи, иногда остро критические, но всегда благожелательные, мы
приняли с благодарностью и постарались в максимальной степени учесть в окончательном варианте рукописи.
Значительный вклад в подготовку рукописи к печати был внесен доктором химических наук Л. В. Бакиновским и научным сотрудником А. В. Гейдерихом. На их плечи
легла профессиональная работа по выправлению смысловых и технических ошибок в
тексте и схемах синтеза. Мы от души благодарим их за большую проделанную работу.
В заключение нам хотелось бы выразить надежду, что мы сможем услышать отзывы
наших читателей о предлагаемой книге и заранее благодарны всем тем, кто сочтет
возможным сообщить нам  свое мнение.
Мы надеемся, что наша книга окажется востребованной  всеми читателями,
освоившими основы органической химии и желающими узнать о целях, достижениях и методологии современного органического синтеза. Особенно полезна эта
книга будет для студентов, аспирантов и преподавателей химических вузов как
пособие по курсу органического синтеза.
В. А. Смит
А. Д. Дильман

Институт органической химии им. Н. Д. Зелинского РАН

Москва

q%*!=?…, 
5

q%*!=?…, 

Ac
ацетил CH3C(=O)acac
ацетилацетонато

AIBN
азобисизобутиронитрил

Alk
алкил

Am
амил nC5H11iAm
изоамил
(CH3)2CHCH2CH2aq.
водный

Ar
арил

ATPH
трис(2,6дифенилфеноксид)алюминия

base
основание

9BBN
9борабицикло[3.3.1]нонан

BINAP
2,2'бис(дифенилфосфино)1,1'бинафтил

BINOL,
1,1'би2нафтол
    БИНОЛ

Bn
бензил C6H5CH2Boc
третбутоксикарбонил
tBuOC(=O)Bu, nBu
бутил CH3CH2CH2CH2iBu
изобутил
CH3(CH3)CHCH2sBu
вторбутил
CH3CH2(CH3)CHtBu
третбутил (CH3)3CBz
бензоил C6H5C(=O)CBS
восстановление по Кори–
Бакши–Шибата

CM
кроссметатезис

Cp
циклопентадиенил

DABCO
1,4диазабицикло[2.2.2]октан

dba
дибензилиденацетон
PhCH=CHC(O)CH=CHPh

DBB
4,4'ди(третбутил)бифенил

DBU
1,8диазабицикло[5.4.0]ундец7ен

DCC
N,N 'дициклогексилкарбодиимид

DET
диэтилтартрат

DHP
3,4дигидро2Hпиран

DHQ
дигидрохинин

DHQD
дигидрохинидин

DIBALH
диизобутилалюминийгидрид iBu2AlH

DIPT
диизопропилтартрат

DMAP
4диметиламинопиридин

DME
1,2диметоксиэтан

DMF, ДМФА
диметилформамид

DMPU
N,N'диметилпропиленмочевина

DMSO, ДМСО диметилсульфоксид

dppb
1,4бис(дифенилфосфино)бутан

dppe
1,2бис(дифенилфосфино)этан

dppf
1,1'бис(дифенилфосфино)ферроцен

dppp
1,3бис(дифенилфосфино)пропан

dr
соотношение диастереомеров, A : B

E
электрофил

EDG
электронодонорная группа

ee
энантиомерный 
избыток,
[(A)–(B)]/[(A)+(B)]

Et
этил C2H5EWG
электроноакцепторная
группа

HMDS
гексаметилдисилазан
(Me3Si)2NH

HMPA,
гексаметилфосфотриамид
   ГМФТА
(Me2N)3P=O

HWE
реакция Хорнера–
Уодсворта–Эммонса

in situ
без выделения

in vitro
в лабораторных условиях

q%*!=?…, 

in vivo
в живом организме

LA
кислота Льюиса

LDA
диизопропиламид лития
iPr2NLi

MABR
бис(4бром2,6ди(третбутил)фенокси)метилалюминий

liq.
жидкий

MAD
бис(2,6ди(третбутил)4метилфенокси)метилалюминий

mCPBA
мхлорпербензойная
кислота

Me
метил CH3Mes
мезитил, 2,4,6триметилфенил

MOM
метоксиметил CH3OCH2MS 4A
молекулярные сита
с размером пор 4 Е

Ms
мезил, метилсульфонил MeS(O)2NMO
NметилморфолинNоксид

Nu
нуклеофил

onepot
без выделения промежуточных продуктов

PCC
хлорхромат пиридиния
C5H5NH+· ClCrO3–

Ph
фенил C6H5PMB
пметоксибензил
4MeOC6H4CH2PPTS
птолуолсульфонат 
пиридиния C5H5NH+· TsO–

Pr
пропил CH3CH2CH2iPr
изопропил (CH3)2CHPy
пиридин C5H5N

r.t.
комнатная температура

RCM
метатезис с образованием
цикла

ROM
метатезис с раскрытием
цикла

TBAF
фторид 
тетрабутилааммония Bu4NF

TBDPS
третбутилдифенилсилил
tBuPh2SiTBS
третбутилдиметилсилил
tBuMe2SiTES
триэтилсилил Et3SiTf
трифторметилсульфонил
CF3S(O)2TfO
трифлат, т.е. трифторметилсульфонат
CF3S(O)2OTHF, ТГФ
тетрагидрофуран (target
                              molecule)

THP
2тетрагидропиранил

TIPS
три(изопропил)силил
iPr3SiTM
целевая молекула (от англ. –

target molecule)

TMEDA
N,N,N',N'тетраметилэтилендиамин

TMP
2,2,6,6тетраметилпиперидин

TMS
триметилсилил Me3SiTol
птолил 4MeC6H4oTol
отолил 2MeC6H4Ts
тозил, птолуолсульфонил 4MeC6H4S(O)2ВЗМО
высшая занятая молекулярная орбиталь

ВМДА
внутримолекулярная
реакция Дильса–Альдера

ИК
инфракрасный

кат.
катализатор, 
каталитический

НСМО
низшая свободная
молекулярная орбиталь

Lселектрид
три(вторбутил)боргидрид
лития sBu3BHLi

ТАДА
трансаннулярная 
реакция
Дильса–Альдера

ТАДДОЛ
,,','тетраарил1,3диоксолан4,5диметанол

УФ
ультрафиолетовый

экв.
эквивалент

ЯМР
ядерный магнитный
резонанс

нагревание при температуре кипения

Глава 1. Общие принципы
органического синтеза

1.1
Основные тенденции развития органического
синтеза. Практическая направленность и
фундаментальное значение

На заре развития органической химии, в начале XIX в., господствовало
мнение, что неорганические и органические вещества — это два непересекающихся множества. Это убеждение было основано на многочисленных фактах, свидетельствовавших о том, что самые различные неорганические вещества могли быть легко получены в лаборатории, в то
время как единственным источником органических веществ служили
живые организмы. Еще более важным было то обстоятельство, что по
своему составу органические вещества принципиально отличались от
неорганических — в них не соблюдалось правило кратных соотношений элементов, что и заставляло предполагать, что образование органических веществ в живом организме происходит при участии специфической жизненной силы, spiritus vitae. Как отмечают историки
науки, в те времена «считалось чуть ли не унизительным и даже непристойным для образованного человека предполагать, что в теле живого
существа играют какуюлибо роль грубые и обычные силы неорганической природы».1  Отсюда, в частности, заключалось, что синтетические процедуры, пригодные для лабораторного получения неорганических веществ, в принципе не могут быть применены для синтеза
органических соединений.
Эти взгляды, которых придерживалось большинство химиков того времени, потребовали пересмотра после того, как в 1828 г. немецкий химик
Фридрих Вёлер показал, что органическое соединение мочевина, типичный продукт животного происхождения, может быть получена из неорганического соединения, цианата аммония (cхема 1.1, уравнение 1).
В  течение довольно длительного времени открытие Вёлера оставалось единичным наблюдением, тем более, что мочевина, по выражению Якоба

1.1 Основные тенденции развития органического синтеза.
7

Практическая направленность и фундаментальное значение
1.2 Стратегия синтеза
22

1.2.1 Линейный и конвергентный подходы
22

1.2.2 Каскадные последовательности реакций в коротких
25

схемах полного синтеза
1.3 Органические реакции и синтетические методы
29

1.4 Оптимизация классических и разработка новых
30

синтетических методов
1.5 Ретросинтетический анализ
37

1.6 Органический синтез второй половины ХХ века. Некоторые итоги
42

1.7 Литература                                                                                 46

c="= 1

Берцелиуса, самого авторитетного химика начала XIX в., «находилась на границе между органическими и неорганическими составами». Однако уже в 1845 г.
Герман Кольбе смог получить бесспорно органическое соединение уксусную
кислоту по схеме пятистадийного полного синтеза из чисто неорганических реагентов (уравнение 2). Тем самым было окончательно доказано, что не существует никакой границы между органическими и неорганическими веществами, а
представления о некой специфической жизненной силе следует отнести к разряду метафизических предрассудков. С этого момента и начался отсчет времени
для органического синтеза как важнейшей составляющей органической химии.
На протяжении всего XIX в. одной из первых задач органического синтеза
являлось получение многих сотен ранее неизвестных соединений, без изучения
свойств которых не могла состояться органическая химия как наука. Иными словами, на этом этапе синтез был необходим для химиковоргаников в первую
очередь как инструмент для создания самого предмета исследования.
Однако довольно рано было также осознано, что синтез может служить инструментом для получения практически полезных веществ. Можно даже сказать,
что в 50х годах XIX в. создалось некоторое, сильно преувеличенное, представление о могуществе органического синтеза.
Чем иным, если не подобного рода эйфорией, может быть объяснен тот
поражающий наше воображение факт, что в 1849 г. Август Гофман, один из
выдающихся химиков того времени, вскоре после назначения его президентом Королевского химического колледжа (Великобритания), всерьез заявил
о синтезе хинина как о ближайшей задаче химиков? Поскольку в те времена
не существовало структурной теории и единственной характеристикой вещества являлась его бруттоформула, то в качестве обоснования для подобного рода «смелой» заявки приводилось формальное сходство бруттоформул нафтиламина и хинина и столь же формальный путь получения
последнего путем сдваивания нафтиламина с добавлением двух молекул
воды (схема 1.2, уравнение 1). Справедливости ради следует добавить, что
Гофман вовсе не предполагал, что это превращение возможно провести простым смешением этих компонентов, но он считал, что цель может быть достигнута, «… если удастся открыть методику для достижения требуемого превращения» («… a happy experiment may attain this end by the discovery of an
appropriate metamorphic process.»).2 Стоит также отметить, что не последним
стимулом для постановки столь амбициозного проекта были назревающие

O

H2N
NH2
NH4NCO

1828, (1)

1845, (2)
C
FeS2
Cl2
CS2
CCl4
Cl

Cl

Cl

Cl
hH2O
Cl3C

O

OH

H3C

O

OH

t

t

q.= 1.1

..

Общие принципы органического синтеза
9

финансовые проблемы в колледже: у его попечителей появились сомнения в
способности органической химии сделать хоть чтонибудь действительно
полезное, и, конечно, не было лучшего способа развеять эти сомнения, чем
синтез такого чудолекарства как хинин.
Не отставали от англичан и французские коллеги. В 1850 г. Французское
фармацевтическое общество объявило премию в 4000 франков тому, кто к
1 января 1851 г. получит полфунта синтетического хинина. Понятно, что
эта премия так и осталась невостребованной, ибо задачу получения синтетического хинина удалось решить только почти через 100 лет. Отметим, что
результатом первого синтеза хинина, выполненного Вудвордом и Дерингом
в 1944 г., было получение этого вещества в количестве всего лишь (!) 30 мг,
что не мешает нам считать этот синтез одним из выдающихся достижений
химии XX в.
Однако совершенно безумная (с нашей точки зрения!) синтетическая фантазия Гофмана вскоре получила вполне здравое, хотя и неожиданное, приложение. Так случилось, что в 1856 г. один из учеников Гофмана, 18летний Вильям
Перкин, решил во время пасхальных каникул получить хинин в своей домашней
лаборатории путем окислительной димеризации смеси аллилтолуидинов бихроматом калия (уравнение 2). Хотя выбор этого варианта синтеза основывался
на уточненной бруттоформуле хинина, совершенно очевидно (нам!), что и этот
замысел был изначально обречен на провал. Зато вместо «журавля в небе» Перкин получил «синицу в руки» и очень весомую. Действительно, им было замечено, что продукт окисления толуидинов, хотя и был абсолютно не похож на хинин, зато обладал способностью окрашивать ткани и не выцветать на свету
(уравнение 3). Природу этого вещества тогда установить не удалось (это было
сделано почти через 100 лет), но уже в 1857 г. Перкин наладил его промышленное производство в качестве красителя, ставшего известным под названием «мовеин», на первом в мире заводе крупномасштабного органиNH2

N
H

Me

N

N
Me

H2N

2

N
H

Me

хинин
(1)

2
+   3 [O]  (K2Cr2O7)

(2)

+ изомеры

(3)

N

N

H
OH

OMe

+

C10H9N

хинин

H2O
+

хинин

мовеин

первоначальная формула

2 H2O
C20H22N2O2

C10H13N

C20H24N2O2

Схема 1.2

Глава 1

ONa
OH
CO2H
O
CO2H
1. CO2

2. H2O

Кольбе, 1860

салициловая кислота
аспирин

Гофман, 1898

AcCl

O

Me

ческого синтеза (подробнее об истории исследований по синтезу хинина
см.3).
Если в первой половине XIX в. было явно преждевременно ставить вопрос о
направленном синтезе сложных природных соединений, то с появлением структурной теории (1858–1865 гг.) и разработкой ряда методов взаимопревращений
разнообразных органических производных органический синтез все в большей
степени утверждается в роли и как источника открытий фундаментального масштаба, и как пути к достижениям чрезвычайной практической значимости. К
числу последних прежде всего следует отнести синтез природных красителей
ализарина (1868 г.) и индиго (1878 г.) (cхема 1.3). Оба этих лабораторных синтеза
были вскоре воспроизведены в промышленных масштабах, чем раз и навсегда
была не только устранена зависимость европейской текстильной промышленности от поставок экзотических красителей из колониальных стран, но и прочно утвердилось понимание важности развития органического синтеза как одного из определяющих факторов технического прогресса.

Во второй половине XIX в. были также получены первые результаты, свидетельствующие о важности использования органического синтеза для получения
лекарственных препаратов.
В этом отношении поучительна история создания аспирина — одного из
наиболее популярных лекарств, полученных в лаборатории. Еще во времена
Гиппократа было известно, что экстракт коры ивы может использоваться в качестве обезболивающего и жаропонижающего средства. В 1838 г. итальянский химик Рафаэль Пириа установил, что действующим началом этого средства является салициловая кислота, а в 1860 г. Кольбе показал, что эта кислота может быть
легко получена из фенолята натрия и диоксида углерода (cхема 1.4). Этот метод
был вскоре воспроизведен в промышленном масштабе, и до сих пор он не претерпел существенных изменений.
Однако широкому применению салицилата натрия в медицинской практике мешал досадный побочный эффект — этот препарат вызывал раздраСхема  1.4

 Схема  1.3