Заболевания внутренних органов при манифестных и латентных нарушениях порфиринового обмена

Москва

ИНФРА-М

201ЗАБОЛЕВАНИЯ 

ВНУТРЕННИХ ОРГАНОВ 
ПРИ МАНИФЕСТНЫХ 

И ЛАТЕНТНЫХ НАРУШЕНИЯХ 
ПОРФИРИНОВОГО ОБМЕНА

Á.Í. ÊÐÈÂÎØÅÅÂ

À.Ä. ÊÓÈÌÎÂ

À.Á. ÊÐÈÂÎØÅÅÂ

МОНОГРАФИЯ

Второе издание, переработанное и дополненное

Государственное бюджетное учреждение высшего профессионального 

образования «Новосибирский государственный медицинский университет» 

Министерства здравоохранения Российской Федерации

Кривошеев Б.Н.

Заболевания внутренних органов при манифестных и ла
тентных нарушениях порфиринового обмена : монография / 
Б.Н. Кривошеев, А.Д. Куимов, А.Б. Кривошеев. — 2-е изд., перераб. и доп. — М. : ИНФРА-М, 2019. – 296 с. + Доп. материалы 
[Электронный ресурс; Режим доступа http://www.znanium.com]. — 
(Научная мысль). — www.dx.doi.org/10.12737/1135.

ISBN 978-5-16-006542-7 (print)
ISBN 978-5-16-100369-5 (online)

Монография посвящена этиологическим и патогенетическим аспектам 

манифестных и латентных нарушений порфиринового обмена и их клиническим, биохимическим и дифференциально-диагностическим признакам. 
Обобщены отечественные и зарубежные достижения за последние 30 лет 
в области исследования порфиринового дисметаболизма. Впервые оценивается влияние обмена порфиринов на течение и прогноз различных 
заболеваний внутренних органов. Широко представлена информация по 
лечению нарушений обмена порфиринов, в том числе препаратами новых 
поколений. 

Издание адресовано врачам всех специальностей.

УДК 616(075.4)

ББК 52.5

УДК 616(075.4)
ББК 52.5
 
К82

© Кривошеев Б.Н., Куимов А.Д., 
     Кривошеев А.Б., 2014

ISBN 978-5-16-006542-7 (print)
ISBN 978-5-16-100369-5 (online)

К82

ФЗ 

№ 436-ФЗ

Издание не подлежит маркировке 
в соответствии с п. 1 ч. 2 ст. 1

Р е ц е н з е н т ы:
Сидорова Л.Д. – акад. РАМН, проф. каф. внутренних болезней лечебного факультета ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ;  Поспелова Т.И.  – д-р мед. наук, 
проф. зав. каф. терапии, гематологии и трансфузиологии факультета повышения квалификации и профессиональной переподготовки врачей ГБОУ ВПО 
«Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства 
здравоохранения РФ;  Кузнецова Н.П.  – д-р мед. наук, проф. каф. дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ

А в т о р ы:

Кривошеев Б.Н.   – д-р мед. наук, проф., зав. лаб. дерматопатологии НИИ  региональной патологии и патоморфологии СО РАМНК;
Куимов А.Д. – д-р мед. наук, проф., акад. РАЕН, зав. каф. факультетской терапии 
ГБОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения РФ;
Кривошеев А.Б. – д-р мед. наук, проф., каф. факультетской терапии ГБОУ ВПО 
«Новосибирский государственный медицинский университет» Министерства 
здравоохранения РФ

Материалы, отмеченные знаком 
, 

доступны в электронно-библиотечной системе Znanium.com

СпиСок Сокращений

АГ — 
артериальная гипертензия
АД — 
артериальное давление
АлАТ — 
аланиновая аминотрансфераза
АЛК — 
аминолевулиновая кислота
АсАТ — 
аспарагиновая аминотрансфераза
АХП — 
аминохинолиновые препараты
БСЛПКП — биохимический синдром латентной поздней кожной  
 
порфирии
БСХЛПП — биохимический синдром хронической латентной  
 
печеночной порфирии
ВОЗ — 
Всемирная организация здравоохранения
ВП — 
вариегатная (смешанная) порфирия
ВЭП — 
врожденная эритропоэтическая порфирия
ГГН — 
гипергликемия натощак
ГГТП — 
гамма-глютамилтранспептидаза
ГПК — 
гиперпигментация кожи
ГЭП — 
гепатоэритропоэтическая порфирия
ДАЛК — 
дельта-аминолевулиновая кислота
ДПК — 
двенадцатиперстная кишка
ЖКТ — 
желудочно-кишечный тракт
ИБС — 
ишемическая болезнь сердца
ИГ — 
идиопатический гемохроматоз
ИМТ — 
индекс массы тела
ИР — 
инсулинорезистентность
КВ — 
красная волчанка
КП — 
копропорфирин
КП-ген — 
копропорфириноген
КП-урия — копропорфиринурия
ЛС — 
лекарственное средство
МС — 
метаболический синдром
НАСГ — 
неалкогольный стеатогепатит
НКП — 
наследственная копропорфирия
НТГ — 
нарушенная толерантность к глюкозе

ОПП — 
острая перемежающаяся Порфирия
ОХС — 
общий холестерин
ПБГ — 
порфобилиноген
ПБЦ — 
первичный билиарный цирроз
ПЖ — 
поджелудочная железа
ПКП — 
поздняя кожная порфирия
ПП — 
протопорфирин
ПП-ген — 
протопорфириноген
СД — 
сахарный диабет
СППК — 
симптоматическое повышение порфиринов в кале
ССС — 
сердечно-сосудистая система
УП — 
уропорфирин
УП-ген — 
уропорфириноген
ФК — 
функциональный класс
ФР — 
фактор риска
ХГ — 
хронический гепатит
ХГ-В — 
хронический гепатит В
ХГ-С — 
хронический гепатит С
ХДЗП — 
хроническое диффузное заболевание печени
ХП — 
хронический панкреатит
ХПП — 
хроническая печеночная порфирия
Цинк-ПП — цинк-протопорфириновый
ЦП — 
цирроз печени
ЩФ — 
щелочная фосфатаза
ЭКП — 
эритропоэтическая копропорфирия
ЭПП — 
эритропоэтическая протопорфирия
COOH — 
карбоксильная группа
HBV — 
вирус гепатита В
HCV — 
вирус гепатита С
HFE — 
мутантный ген гемохроматоза
HGV — 
вирус гепатита G

п р е Д и С Л о В и е

Предлагаемая читателям монография посвящена биохимическим, 
клиническим и лечебно-диагностическим аспектам латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена. Отечественные работы 
обобщающего монографического плана по этим вопросам («Нарушения 
порфиринового обмена в клинике» Л.И. Идельсона и коллективный 
труд «Порфирии») вышли в свет соответственно в 1968 и 1981 гг. С того 
времени в мировой литературе накопилось много принципиально новых 
сведений о нарушениях метаболизма порфиринов и обусловленных ими 
патологических состояниях человека. Поэтому назрела необходимость 
в подготовке к изданию новой монографии с изложением более современных данных.
В монографии в доступной форме представлены сведения о молекулярной структуре и основных свойствах порфиринов, физиологическом 
значении этих сложных биохимических соединений для жизнедеятельности организма и о ферментативной системе, регулирующей их биосинтез у человека и животных. Дана количественная характеристика 
нормального содержания различных фракций порфиринов в биосубстратах у людей.
Представлена современная классификация вторичных симптоматических нарушений порфиринового обмена и болезней метаболизма порфиринов — порфирий. Особое внимание уделено экзогенным факторам 
и заболеваниям, провоцирующим возникновение нарушений обмена 
порфиринов, их прогрессирование и манифестацию порфирий. Впервые 
в отечественной литературе представлены данные об основных этапах 
формирования порфиринового дисметаболизма.
Подробно изложены сведения об этиологии, патогенезе и клинике 
всех включенных в современную классификацию порфирий и обсуждаются вопросы дифференциальной диагностики этой группы заболеваний.
Дается основанная на большом клиническом материале сравнительная характеристика нарушений порфиринового обмена при хронических 
диффузных заболеваниях печени, сахарном диабете, идиопатическом 
гемохроматозе и сердечно-сосудистой патологии. Манифестные и латентные варианты порфиринового дисметаболизма оцениваются в качестве дополнительных факторов риска возникновения и неблагоприятного течения цирроза печени, сахарного диабета, ишемической болезни сердца и артериальной гипертензии.
Заключительная глава монографии посвящена терапевтической тактике при манифестных и латентных нарушениях порфиринового метаболизма и диспансерно-профилактической работе с больными. Впервые 
в отечественной литературе представлен опыт по применению альфаинтерферона у больных поздней кожной порфирией, ассоциированной 
с хронической инфекцией вируса гепатита С, и урсодезоксихолевой кис

лоты при вторичной симптоматической копропорфиринурии у больных 
первичным билиарным циррозом.
Мы понимаем, что при выполнении такой трудоемкой работы сложно избежать недочетов, поэтому с большой благодарностью воспримем 
все замечания и пожелания коллег. Надеемся, что эта работа окажется 
полезной как для научных работников, изучающих данную проблему, 
так и для практических врачей различных специальностей.
Авторы выражают глубокую благодарность А.Ю. Чащину — кандидату медицинских наук, ассистенту кафедры дерматовенерологии с курсом медицинской косметологии Иркутского государственного медицинского университета, Д.В. Морозову — кандидату медицинских наук, 
старшему ординатору патоанатомического отделения ГБУЗ НСО Городской клинической больницы № 1 г. Новосибирска и всем сотрудникам 
клиники и кафедры факультетской терапии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета за помощь 
в работе над текстом, а также О.В. Остроухову в подготовке иллюстративного материала.

В В е Д е н и е

Специфические нарушения порфиринового обмена и связанные 
с ними патологические состояния — порфирии в связи с многообразными клиническими проявлениями привлекают внимание специалистов 
различных медицинских профилей. Порфирии традиционно относятся 
к редким заболеваниям, а исследования в этой области — к изучению 
узких частных вопросов клинической медицины [25, 73]. Вместе с тем 
в современных условиях такая оценка проблемы нарушений метаболизма 
порфиринов должна быть пересмотрена по нескольким причинам.
Во-первых, наряду со специфичными для различных клинических 
форм порфирий нарушениями обмена порфиринов известны неспецифические нарушения метаболизма порфиринов в виде вторичной копропорфиринурии (КП-урии) и симптоматического повышения концентрации протопорфирина (ПП) в кале и эритроцитах. Неспецифические 
нарушения регистрируются при хронических диффузных заболеваниях 
печени — ХДЗП (алкогольные поражения печени, цирроз печени) [143], 
болезнях крови [25, 142], хронических интоксикациях алкоголем, тяжелыми металлами, промышленными и сельскохозяйственными ядами, 
лекарственными препаратами и другими факторами. Упомянутые выше 
факты дают основание считать, что в этиологическом и патогенетическом плане проблемы специфических и неспецифических нарушений 
порфиринового метаболизма и обусловленных ими патологических состояний включают в себя вопросы адаптации человека к современным 
условиям жизни и связаны с такими проблемами, как влияние на здоровье людей экологических и профессиональных факторов, химизации 
сельского хозяйства и промышленности, радиационной обстановки. 
Изучение вопросов нарушений порфиринового обмена непосредственно 
связано с ранним предупреждением последствий систематического бытового пьянства и алкоголизма для здоровья населения и может рассматриваться как одно из звеньев профилактической работы по обеспечению 
здорового образа жизни.
Во-вторых, в последние годы заболеваемость населения хроническими вирусными гепатитами, прежде всего гепатитами В и С, имеет 
неуклонную тенденцию к росту во всех странах мира. Многообразие 
и тяжесть клинических проявлений, вариабельность течения и связанные с этим сложности ранней диагностики, а также серьезный прогноз 
при вирусных поражениях печени дают основание отнести эту патологию к числу актуальных социально-экономических и междисциплинарных медицинских проблем [100, 115, 117, 119]. Способность вирусов 
гепатита В (HBV) и С (HCV) к внепеченочной репликации и обусловливаемые ими патологические отклонения в иммунном гомеостазе рассматриваются в настоящее время в качестве основных патогенетических 
механизмов, которые инициируют разнообразные эндокринно-обмен

ные нарушения и многочисленные внепеченочные проявления хронических HBV- и HCV-инфекций [117]. К числу убедительно доказанных 
внепеченочных проявлений хронической HCV-инфекции относится 
манифестная поздняя кожная порфирия (ПКП) [132]. Не исключается, 
что HCV оказывает избирательное действие на метаболизм порфиринов 
[131]. По данным зарубежных авторов [132, 176], при клиническом обследовании у 65–80% больных манифестной ПКП диагностируется хроническая HCV-инфекция, в том числе у 85–100% — в стадии репликации вируса, что дает основание рассматривать хроническую HCV-инфекцию в качестве триггерного фактора при ПКП [128, 178].
В-третьих, в связи с ростом заболеваемости населения хроническими 
HBV- и HCV-инфекциями, по-видимому, неслучайным является и тот 
факт, что в различных регионах России и в других странах с 1970-х годов 
прошлого столетия констатируется увеличение количества больных ПКП, 
которая чаще других форм порфирий диагностируется в медицинской 
практике. В общей патологии человека ПКП начинает приобретать заметный удельный вес, в настоящее время заболеваемость ею составляет 
в среднем от 2 до 4 случаев на 100 000 населения [60, 70, 92, 148, 168, 
178]. Однако частота регистрации хронических HBV- и HCV-инфекций 
у больных ПКП в России остается неизвестной. Кроме того, в литературе практически отсутствуют сведения о роли этих инфекций на ранних 
этапах формирования порфиринового дисметаболизма.
В-четвертых, в последние годы наблюдается тенденция к росту заболеваемости сахарным диабетом (СД), который в современных условиях приобретает значение социальной болезни [7] и ставит перед необходиостью проведения комплексных междисциплинарных исследований 
для адекватной организации профилактических и реабилитационных 
мероприятий [102]. Различные нарушения углеводного обмена сопутствуют манифестной ПКП в 25–42% случаев, из них у 11% больных они 
соответствуют нарушению толерантности к глюкозе (НТГ), у 12% — 
панкреатогенному диабету и только у 4–9% — СД 2 типа. Высокий 
удельный вес патологических отклонений в обмене углеводов на фоне 
нарушенного метаболизма порфиринов свидетельствует о закономерном 
характере такого сочетания. Вместе с тем состояние углеводного обмена 
в основном изучалось у больных с манифестной формой ПКП, сведения 
по этому вопросу при латентных нарушениях порфиринового метаболизма практически отсутствуют. По-видимому, сравнительные исследования состояния углеводного обмена на латентных и манифестных этапах порфиринового дисметаболизма могут быть интересны в плане 
раскрытия вероятных причинных факторов и патогенетических механизмов, способствующих формированию нарушений как углеводного, 
так и порфиринового обмена.
В-пятых, патология внутренних органов, в частности сердечно-сосудистой системы, изучалась в основном у больных с манифестными 
нарушениями обмена порфиринов. Состояние сердечно-сосудистой 
системы на ранних стадиях порфиринового дисметаболизма остается 

практически не изученным. Представляет также интерес влияние скрытых нарушений порфиринового обмена на течение и прогноз ХДЗП. 
Показано, что у 10–13% больных хроническими гепатитами (ХГ) и ЦП 
различной этиологии неспецифическая КП-урия под влиянием неблагоприятных факторов, прежде всего систематической алкогольной интоксикации, трансформируется в биохимический синдром хронической 
печеночной порфирии [142, 143]. В связи с этим дальнейшие исследования по изучению последовательных этапов в формировании порфиринового дисметаболизма, вероятных патогенетических механизмов 
этого процесса и роли алкоголя как фактора, способствующего прогрессированию обменных нарушений, могут быть отнесены к числу теоретически и практически значимых.
Таким образом, в современных условиях проблема латентных и манифестных нарушений порфиринового обмена с позиций клинициста 
должна считаться весьма актуальной. Вместе с тем, как свидетельствует 
наш практический опыт, нарушения порфиринового обмена, возникающие вторично на фоне различных патологических состояний, а также 
болезни метаболизма порфиринов — порфирии продолжают оставаться 
малознакомыми широкому кругу врачей. Ввиду этого подробное изложение вопросов, касающихся этиологических, патогенетических, клинико-биохимических и дифференциально-диагностических аспектов 
данной проблемы, имеет важное практическое значение.

Глава 1.  оБМен порФириноВ В орГаниЗМе

Порфирины широко распространены в природе. Они входят в состав хлорофилла растений, позволяющего им улавливать солнечную энергию и осуществлять фотосинтез. В животном мире порфирины 
участвуют в образовании гема, который является составной частью таких 
физиологически активных соединений, как гемоглобин, миоглобин, 
цитохром Р-450, каталаза, пероксидазы и ряд других хромопротеидов. 
Порфирины обнаружены в нефти, сланцах, глубинных минеральных 
водах, углистых хондритах (метеоритах) и в образцах лунного грунта.

1.1.  
МоЛекуЛярная Структура  
и оСноВные СВойСтВа порФириноВ

Порфирины представляют собой органические соединения 
из группы тетрапирролов. Основой их молекулярной структуры является кольцо порфина, состоящее из 4 пиррольных колец, соединенных 
друг с другом метиновыми группами (=СН-), или мостиками (рис. 1.1).

рис. 1.1.  Структура молекулы порфина [71]

Порфин служит эталоном молекулярной структуры порфиринов.  
Он получен синтетическим путем и в организме человека и животных 
не встречается. Порфирины условно рассматриваются как производные 
порфина, где атомы водорода (Н1–Н8) замещены метиловыми 
(-СН3) и виниловыми (-СН=СН2) радикалами, остатками уксусной 
(-СН2-СООН) и пропионовой (-СН2–СН2-СООН) кислот.
При проведении медицинских исследований чаще всего определяют 
три основные фракции порфиринов: уропорфирин (УП), копропорфирин (КП) и ПП. Названия фракций связаны с биосубстратами, из кото