Практическая пульмонология, 2013, № 1 (48)

Вопросы безопасности терапии 
рофлумиластом у пациентов с ХОБЛ
С.Н. Авдеев

Особенности терапии бронхообструктивного 
синдрома у детей с острыми 
респираторными инфекциями
С.В. Зайцева

Комбинированное применение 
β2агониста сверхдлительного 
действия индакатерола и ингибитора ifканалов 
ивабрадина в лечении ХОБЛ с синдромом 
хронической сердечной недостаточности
В.В. Гайнитдинова, Э.Х. Ахметзянова, Р.Я. Губайдуллина

Nацетилцистеин: все ли возможности 
мы используем?
С.Ю. Чикина, А.Г. Чучалин

Аллергия и инфекция. Проблема выбора 
антибактериальной терапии у детей 
с аллергическими заболеваниями
В.А. Ревякина

Неизвестные условнопатогенные бактерии 
представители микрофлоры человека 
как возможные возбудители пневмонии
Г.В. Тец, Д.С. Викина, М.Ф. Вечерковская, 
А.А. Доморад, В.В. Харламова, В.В. Тец

Функциональные методы диагностики 
патологии мелких дыхательных путей 
А.В. Черняк

Муковисцидоз: диагностика, клиника, 
основные принципы терапии
С.А. Красовский, В.А. Самойленко, Е.Л. Амелина

Заключение Совета экспертов

Азбука саркоидоза. Беседа вторая. 
Саркоидоз – редкая болезнь?
И.Ю. Визель, А.А. Визель

Патологическая анатомия 
хронической обструктивной болезни легких 
и бронхиальной астмы: сходства и различия
А.Л. Черняев, М.В. Самсонова

Эффективность и безопасность моксифлоксацина
при обострении хронического бронхита: 
проспективное многоцентровое 
наблюдательное исследование AVANTI

2

9

15

20

27

32

36

42

47

50

55

61

Содержание
Содержание

Обзоры
литературы

Семинары

Результаты
клинических
исследований

Методы
исследования

Болезнь

Новые
лекарственные
препараты

Школа 
по саркоидозу

Школа 
по морфологии

Рефераты

АТМОСФЕРА Atmosphere
#1(48) 2013

ПУЛЬМОНОЛОГИЯ И АЛЛЕРГОЛОГИЯ
ЖУРНАЛ ДЛЯ ПРАКТИКУЮЩИХ ВРАЧЕЙ

Журнал выходит 4 раза в год. Подписной индекс 81166 
в каталоге агентства “Роспечать”.
Оформить подписку можно в любом отделении связи России и СНГ.
Купить журнал или оформить на него редакционную подписку 
можно на сайте http://atmpress.ru

Официальный журнал Российского
респираторного общества с 2004 года.

Генеральный интернет-партнер –
Общероссийская социальная сеть “Врачи РФ”

Главный редактор
академик РАМН А.Г. Чучалин

Заместитель главного редактора
А.С. Белевский

Научный редактор
В.А. Самойленко (samoilenko.v@list.ru)

Редакционный совет
В.Н. Абросимов (Рязань)
С.Н. Авдеев (Москва)
З.Р. Айсанов (Москва)
Н.А. Геппе (Москва)
Л.А. Горячкина (Москва)
М.Е. Дрожжев (Москва)
А.В. Емельянов (СанктПетербург)
Г.Л. Игнатова (Челябинск)
Н.И. Ильина (Москва)
И.В. Лещенко (Екатеринбург)
А.С. Лопатин (Москва)
Ю.Ф. Майчук (Москва)
Б.Л. Медников (Москва)
С.И. Овчаренко (Москва) 
Л.М. Огородова (Томск)
Г.А. Самсыгина (Москва)
А.И. Синопальников (Москва)
Р.С. Фассахов (Казань)
Е.С. Феденко (Москва)
Р.А. Ханферян (Краснодар)
Б.А. Черняк (Иркутск)
Е.И. Шмелев (Москва)

Обработка иллюстраций
Я.И. Терешин
Корректор
Л.С. Бражникова

Воспроизведение любой части настоящего издания
в любой форме без письменного разрешения
издательства запрещено.
Мнение редакции может не совпадать 
с точкой зрения авторов публикуемых материалов. 
Ответственность за содержание
рекламы несут рекламодатели.

ООО “Издательство “Атмосфера”
Свидетельство о регистрации СМИ 
ПИ № ФС7747971 от 27 декабря 2011 г.
Адрес редакции: 105077 Москва, 
11я Парковая, 32/61, 
ФГУ НИИ пульмонологии ФМБА России
По вопросам подписки обращаться 
по email: atmpress2012@ya.ru 
По вопросам размещения 
рекламы обращаться 
по email: hatmo@atmosphereph.ru
Подписано к печати 22.04.2013 г.
Тираж 6000 экз.
Отпечатано в типографии “ЗЕТАПРИНТ”
(www.zetaprint.ru)

© 2013
ООО “Издательство “Атмосфера”.

01title.qxd  24.04.2013  18:02  Page 1

Относительно недавно в небольшой список лекарственных препаратов, применяемых для длительной поддерживающей терапии хронической обструктивной болезни
легких (ХОБЛ), был включен новый препарат рофлумиласт
(РМ) – Даксас [1]. Рофлумиласт и его активный метаболит
Nоксид РМ являются селективными ингибиторами фермента фосфодиэстеразы4 (ФДЭ4), механизм действия
которых проявляется в снижении активации воспалительных клеток [2]. Препарат зарегистрирован для применения
в Европейском союзе в 2010 г., а в России – в 2011 г. для
больных ХОБЛ стадии 3 и 4 по классификации GOLD 2007 г.
(объем форсированного выдоха за 1ю секунду (ОФВ1)
<50% после ингаляции бронходилататора) с частыми
обострениями, несмотря на корректное использование
длительнодействующих бронходилататоров. В США в настоящее время РМ зарегистрирован как “препарат для снижения риска обострений у пациентов с ХОБЛ тяжелого течения с хроническим бронхитом и частыми обострениями в
анамнезе” [3]. В соответствии с современными рекомендациями GOLD (2013) РМ рассматривается как дополнение
к комбинации ингаляционного глюкокортикостероида
(ИГКС) и длительнодействующего β2агониста (ДДБА) или к
длительнодействующему антихолинергическому препарату (ДДАХП) у пациентов с тяжелой или очень тяжелой бронхиальной обструкцией и высоким риском обострений
(группы С и D по новой классификации GOLD) [1].

Данные о клинической 
эффективности РМ
Основной механизм действия РМ при ХОБЛ связан с
угнетением воспалительной реакции дыхательных путей.
В исследованиях in vitro продемонстрирована способность
препарата и его активного метаболита Nоксида РМ подавлять функцию многих типов клеток, в том числе нейтрофилов, моноцитов, макрофагов, CD4+и CD8+ Tлимфоцитов, клеток эндотелия, эпителия, гладкомышечных клеток
и фибробластов [4]. D.C. Grootendorst et al. в клиническом
исследовании выявили, что терапия РМ у больных ХОБЛ в
течение 4 нед приводит к улучшению функциональных показателей и к снижению в мокроте количества воспалительных клеток, таких как нейтрофилы, лимфоциты и эозинофилы [5]. Кроме того, на фоне терапии РМ отмечено
уменьшение концентрации воспалительных маркеров –
нейтрофильной эластазы, интерлейкина8 (ИЛ8), эозинофильного катионного белка и α2макроглобулина [5].
Препарат не обладает прямыми бронхорасширяющими
свойствами, однако благодаря своим противовоспалительным эффектам способен улучшать функциональные показатели при ХОБЛ [6]. У больных ХОБЛ с продуктивным кашлем
терапия РМ приводила к улучшению качества жизни, свяОбзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Сергей Николаевич Авдеев – профессор, зам. директора НИИ пульмонологии ФМБА России, Москва.

Вопросы безопасности терапии 
рофлумиластом у пациентов с ХОБЛ

С.Н. Авдеев

Рофлумиласт является первым и пока единственным ингибитором фосфодиэстеразы4, зарегистрированным в качестве препарата дополнительной терапии у больных тяжелой хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) с
симптомами кашля и продукцией мокроты, частыми обострениями, уже получающих терапию длительнодействующими бронходилататорами. Рофлумиласт является перспективным препаратом для лечения больных ХОБЛ с сопутствующим метаболическим синдромом, что связано с двумя его благоприятными эффектами: снижением избыточной массы тела у пациентов с ожирением и улучшением гликемического профиля у больных сахарным диабетом
2го типа. Терапия рофлумиластом у больных ХОБЛ приводит к снижению на 35% риска развития сердечнососудистых событий (сердечнососудистой летальности, нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта).

Ключевые слова: хроническая обструктивная болезнь легких, рофлумиласт, метаболический синдром, сердечнососудистые события.

Рис. 1. Значительное снижение частоты обострений
ХОБЛ при терапии РМ в течение 1 года (по [10]). * ОР
0,799, p = 0,0148.

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 2

занного со здоровьем, уменьшению одышки и снижению
потребности в препаратах для купирования симптомов [7].
Практически во всех проведенных плацебоконтролируемых исследованиях частота среднетяжелых и тяжелых
обострений ХОБЛ на фоне терапии РМ была достоверно
ниже (на 14–17%), чем на фоне использования плацебо [8,
9]. Эффект РМ был более выражен у больных с бронхитическим фенотипом ХОБЛ (снижение частоты обострений на
26% по сравнению с показателем группы плацебо), с частыми обострениями ХОБЛ (снижение частоты обострений на
22% по сравнению с показателем группы плацебо) и у больных, получавших одновременно ИГКС (снижение частоты
обострений на 19%) [8]. J.A. Wedzicha et al. продемонстрировали, что среди больных с частыми обострениями через
1 год терапии обострения оставались частыми в 32,0% случаев при лечении РМ по сравнению с 40,8% в группе плацебо (относительный риск (ОР) 0,799, p = 0,0148) (рис. 1) [10].
Таким образом, впервые было показано, что противовоспалительная терапия РМ позволяет изменить фенотип
заболевания: перевести пациента из фенотипа с частыми
обострениями в более стабильный фенотип с нечастыми
обострениями.
Препарат хорошо сочетается с другими известными
лекарственными средствами, используемыми для длительной поддерживающей терапии ХОБЛ, и при этом можно говорить о его синергическом эффекте с ДДБА, ДДАХП
и ИГКС [7, 11, 12].

Данные о безопасности РМ
Судить о безопасности терапии РМ сегодня можно на
основании результатов рандомизированных контролируемых исследований (РКИ), включавших довольно большую
выборку больных ХОБЛ. Из наиболее частых нежелательных явлений (НЯ) терапии этим препаратом можно отметить диарею, тошноту, снижение аппетита, снижение массы тела и головную боль [13, 14].
Управление по контролю качества пищевых продуктов,
лекарственных препаратов и косметических средств США
(FDA) опубликовало данные совокупного анализа, основанного на результатах 14 плацебоконтролируемых исследований II и III фаз, которые составили так называемый “пул
безопасности ХОБЛ” [15]. Этот пул включал приблизительно 12 тыс. больных ХОБЛ, из которых более половины получали РМ в дозе 500 мкг 1 раз в сутки (5766 пациентов (88%))
или 250 мкг 1 раз в сутки (797 пациентов (12%)). Среди
больных, получавших 500 мкг/сут РМ, 1232 пациента принимали препарат как минимум 1 год, 1081 пациент – от 6 до
12 мес, 2081 пациент – от 3 до 6 мес и 1370 пациентов – менее 3 мес [14]. Наиболее частым НЯ РМ была диарея –
10,1% по сравнению с 2,6% в группе плацебо (табл. 1).
Большинство НЯ носили легкий и умеренный характер,
возникали чаще всего в первые недели приема препарата
и разрешались в ходе его дальнейшего приема [16]. Считается, что причиной желудочнокишечных НЯ является
угнетение изоформы фермента ФДЭ4D в головном мозге.

Например, другой ингибитор ФДЭ4 – циломиласт, разработка которого уже прекращена изза развития выраженных диспептических явлений, проявлял в 10 раз большую
избирательность к ФДЭ4D, чем к другим изоформам фермента. Более хорошая переносимость РМ объясняется отсутствием у него селективности по отношению к ФДЭ4D.
У больных ХОБЛ, получавших терапию РМ, чаще, чем в
группе плацебо, отмечалось снижение массы тела. После
отмены препарата масса тела у большинства пациентов
восстановилась в течение 3 мес. Таким образом, у лиц с
пониженным нутритивным статусом необходимо контролировать массу тела во время каждого визита.

Перспективы использования РМ 
при метаболическом синдроме
По данным недавно проведенного отечественного исследования, распространенность метаболического синдрома (МС) у больных ХОБЛ составляет примерно 24% [17].

3

Обзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Таблица 1. Частота развития НЯ (абс. (%)): анализ объединенных данных (по [14, 15]) 

Побочные эффекты
Плацебо РМ 500 мкг 
(n = 5491) (n = 5766)  

Все НЯ
3447 (62,8) 3873 (67,2)  

Серьезные НЯ
782 (14,2)
781 (13,5)  

Смерть
86 (1,6)
84 (1,5)  

НЯ, которые, по мнению
294 (5,4)
1003 (17,4) 
исследователя, связаны
с приемом препарата   

Прекращение приема препарата
503 (9,2)
824 (14,3)
изза НЯ   

Инфекции
1508 (27,5) 1492 (25,9)
назофарингит
346 (6,3)
364 (6,3)
бронхит
192 (3,5)
177 (3,1)
инфекции верхних
234 (4,3)
219 (3,8)
дыхательных путей
пневмония
110 (2,0)
104 (1,8)
грипп
132 (2,4)
145 (2,5)  

Желудочнокишечные расстройства
диарея
143 (2,6)
585 (10,1)
тошнота
79 (1,4)
297 (5,2)    

Снижение массы тела 
101 (1,8) 
394 (6,8)  

Респираторные расстройства
ХОБЛ
1271 (23,1) 1142 (19,8)
одышка 
120 (2,2)
84 (1,5) 

Мышечноскелетные расстройства
боли в спине 
117 (2,1) 
176 (3,1)  

Неврологические проблемы 
головная боль
110 (2,0)
266 (4,6)
головокружение 
65 (1,2)
139 (2,4) 

Нарушения метаболизма и питания
снижение аппетита
22 (0,4)
125 (2,2) 

Психические расстройства
бессонница 
50 (0,9) 
148 (2,6)  

Сосудистые расстройства
гипертензия 
136 (2,5) 
95 (1,6)  

Примечание. Представлены все НЯ с частотой ≥2% у пациентов,
получавших терапию РМ.

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 3

Сочетание МС и ХОБЛ обусловливает более тяжелое течение ХОБЛ, увеличение частоты сердечнососудистых событий (ССС) в более раннем возрасте (в среднем на 30%),
повышение летальности (приблизительно в 2 раза), преимущественно от сердечнососудистых причин [17]. В основе прогрессирования ХОБЛ на фоне МС и формирования ССС лежат инсулинорезистентность и дислипидемия,
что приводит к эндотелиальной дисфункции, реологическим нарушениям, которые, в свою очередь, способствуют
быстрому развитию ишемической болезни сердца (ИБС) и
хронической ишемической болезни мозга [17–19].
Перспективы применения РМ при МС связаны с двумя
благоприятными эффектами препарата – снижением избыточной массы тела у пациентов с ожирением и улучшением гликемического профиля у больных сахарным диабетом (СД) 2го типа.
В годичных РКИ у больных ХОБЛ, принимавших РМ,
наблюдалось снижение массы тела в среднем на 2,09 кг
(в группе плацебо отмечалась прибавка массы тела в
среднем на 0,08 кг; p < 0,0001). Наибольшее снижение

массы тела на фоне терапии наблюдалось у пациентов с
ожирением (индекс массы тела (ИМТ) >30 кг/м2) (рис. 2)
[9, 20].
Биоимпедансным методом были выявлены минимальные изменения индекса безжировой массы тела, т.е. снижение массы тела на фоне терапии РМ обусловлено преимущественным уменьшением жировой массы и не связано со снижением мышечной массы тела.
Одной из неожиданных находок в проведенных клинических исследованиях стало благоприятное влияние РМ на
гликемический профиль у больных ХОБЛ с сопутствующим
СД 2го типа: препарат приводил к отчетливому снижению
уровня глюкозы крови натощак (рис. 3) и гликолизированного гемоглобина (HbA1c) [21].
Предположительно, гипогликемические эффекты РМ
также опосредуются через влияние на внутриклеточные
уровни циклического аденозинмонофосфата, так как небольшие изменения в массе тела у пациентов вряд ли могли бы оказать такое влияние на метаболизм глюкозы.
Уровни глюкозы крови натощак не изменялись у больных
ХОБЛ без СД (см. рис. 3). Эти данные указывают на возможность улучшения гликемического профиля при сочетании ХОБЛ и СД [21]. В другом исследовании РМ снижал
уровень фруктозамина, маркера длительного контроля
СД, и концентрацию HbA1c у больных с впервые выявленным СД 2го типа без сопутствующей ХОБЛ (табл. 2) [22].
Необходимо проведение дальнейших исследований
для определения роли РМ в достижении контроля СД и
возможности предотвращения его осложнений.

Влияние терапии РМ на ССС
В крупных эпидемиологических исследованиях было
продемонстрировано, что ведущей причиной летальности

Обзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Рис. 2. Наибольшее снижение массы тела у более полных пациентов при терапии РМ (по [9]).

Рис. 3. Снижение уровня глюкозы крови при терапии
РМ у больных ХОБЛ с СД 2го типа (по [21]). * p = 0,0135.

Таблица 2. Изменения гликемического профиля (динамика
показателей) при терапии РМ у пациентов с впервые выявленным СД (по [22])

Показатель
РМ
ПлаРазличие
р
цебо между группами

Глюкоза натощак,
–1,18 –0,14 1,04 (–1,63; –0,45)
0,0006
ммоль/л  

HbA1c, %
–0,79 –0,33 –0,45 (–0,66; –0,24)<0,0001  

Фруктозамин,
–21,7
0,70
–22,4 (–35,5; –9,2)
0,0010

мкмоль/л 

Инсулин, мкЕД/мл –0,01 –0,60
0,59
0,5206  

Примечание. В скобках – 95% ДИ.

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 4

больных ХОБЛ легкого и среднетяжелого течения является
не дыхательная недостаточность, как традиционно принято считать, а сердечнососудистые заболевания (ССЗ) –
ИБС и сердечная недостаточность [23–25]. Согласно данным популяционных исследований, у больных ХОБЛ риск
сердечнососудистой смерти повышен в 2–3 раза и составляет приблизительно 50% от общего количества смертельных случаев [26–28]. Причинами частого сочетания
ХОБЛ и ССЗ могут быть общий фактор риска – курение, а
также персистирующее системное воспаление, окислительный стресс, хронические инфекции, прием некоторых
лекарственных средств и др. [29, 30]. Накапливается всё
больше данных о том, что хроническое персистирующее
воспаление вносит весомый вклад в патогенез атеросклероза и ССЗ у больных ХОБЛ [30, 31].
В настоящее время данных о благоприятном влиянии
лекарственной терапии ХОБЛ на ССС относительно немного. В исследовании UPLIFT было отмечено достоверное уменьшение риска развития серьезных ССС во время
терапии тиотропием – ОР 0,84 (95% доверительный интервал (ДИ) 0,73–0,98), а ОР летального исхода к концу 4го
года терапии (1440й день) снизился на 13% (p < 0,05) [32].
По результатам крупного исследования TORCH, длительная
поддерживающая терапия комбинацией ИГКС и ДДБА не
повышала риск развития ССС у больных ХОБЛ, кроме того,
на фоне комбинированной терапии было отмечено уменьшение риска смерти от любых причин на 17,5% (p = 0,052)
[33, 34]. Совсем недавно появились данные о влиянии терапии РМ на ССС у больных ХОБЛ.
W.B. White et al. проанализировали все ССС, которые
отмечались в РКИ, посвященных изучению эффективности
терапии РМ у больных ХОБЛ [35]. В совокупный анализ было включено 14 РКИ длительностью от 12 до 52 нед (всего
12054 пациента, из них 6563 принимали РМ в суточной дозе 250–500 мкг и 5491 – плацебо). Все летальные исходы и
серьезные нефатальные ССС были рассмотрены независимым арбитражным комитетом, не имеющим информации о связи событий с видом терапии. В качестве основной
конечной точки были выбраны так называемые “важные
нежелательные ССС” (ВНССС), включавшие в себя сердечнососудистые летальные исходы, нефатальный острый
инфаркт миокарда и нефатальный инсульт.
Исходно между группами больных, принимавших РМ
или плацебо, не было выявлено никаких различий по возрасту, тяжести ХОБЛ, сопутствующим ССЗ и приему других
лекарственных препаратов. Количество сердечнососудистых факторов риска (артериальная гипертензия, СД, гиперлипидемия и ИБС) в группах сравнения также было сопоставимым.
В общей сложности в этом анализе было зарегистрировано 78 сердечнососудистых летальных исходов и
51 нефатальное ВНССС. Всего в анализе было подтверждено 128 ВНССС, при этом 52 события были отмечены у
пациентов, принимавших РМ, и 76 событий – у пациентов,
принимавших плацебо. Таким образом, в группе РМ риск

развития ВНССС был на 35% ниже, чем в группе плацебо
(ОР 0,65; 95% ДИ 0,45–0,93; p = 0,019). Для отдельно взятых ССС, таких как сердечнососудистая смерть, нефатальный острый инфаркт миокарда и нефатальный инсульт,
ОР был также <1, но ни по одному ССЗ между группами РМ
и плацебо не было достоверных различий. С поправкой на
длительность терапии частота ССЗ на фоне лечения РМ
составила 14,3 на 1000 пациентовлет, а на фоне использования плацебо – 22,3 на 1000 пациентовлет. Кривые
Каплана–Мейера, описывающие вероятность развития
ВНССС, представлены на рис. 4 (общая длительность наблюдений ограничена 372 днями).
Различия по нежелательным событиям между группами появлялись приблизительно в сроки от 90 до 150 дней
от начала исследований.
Сердечнососудистые события чаще всего развивались у пациентов с исходными сердечнососудистыми
факторами риска. Однако даже в этих случаях терапия РМ
была ассоциирована со снижением общего числа ВНССС
по сравнению с таковым при испоьзовании плацебо. Другие характеристики больных, такие как возраст, пол, стаж
курения, прием ИГКС или ДДБА, также не оказали существенного влияния на различия между группами РМ и плацебо по числу ССС.
При субанализе годичных исследований было выявлено, что терапия РМ приводит к достоверному снижению
числа обострений ХОБЛ по сравнению с таковым при приеме плацебо. При сопоставлении количества пациентов с
обострениями и без обострений пропорция больных с
ВНССС оказалась сходной (1,7 и 1,6% соответственно).

5

Обзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Рис. 4. Влияние терапии РМ на ВНССС (по [35]). ОР
0,65, p = 0,019. 

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 5

В то же время при сравнении количества пациентов с
ВНССС и без ВНССС пропорция больных, перенесших
обострения ХОБЛ, также была сходной (43,2 и 42,1% соответственно).
В недавних исследованиях было установлено, что у пациентов со среднетяжелым и тяжелым течением ХОБЛ
имеет место выраженная системная воспалительная реакция, которая характеризуется повышением концентрации
фактора некроза опухоли α, ИЛ6 и Среактивного белка
сыворотки крови по сравнению с показателями здоровых
добровольцев [31, 36–38]. D.D. Sin, S.F. Man выявили тесную взаимосвязь между выраженностью системного воспаления и поражением миокарда у больных ХОБЛ [31]. Хорошо известно, что терапия ингибиторами ФДЭ4 ассоциирована со значимыми противовоспалительными эффектами, доказанными как in vitro, так и in vivo [39, 40].
Терапия РМ приводит к уменьшению выраженности воспалительной реакции в дыхательных путях у больных ХОБЛ,
и, возможно, этот противовоспалительный эффект вносит
наибольший вклад в снижение числа обострений заболевания [5, 9]. Предположительно, достигнутое снижение количества ВНССС при терапии РМ также может быть связано с уменьшением сосудистого воспаления на фоне приема ингибитора ФДЭ4.
Таким образом, в исследовании, посвященном анализу
сердечнососудистой безопасности терапии РМ у больных

ХОБЛ, было продемонстрировано снижение риска ССС на
35% за счет уменьшения риска всех трех компонентов
ВНССС (сердечнососудистой летальности, нефатального
инфаркта миокарда и нефатального инсульта).

Заключение
Новый препарат РМ является первым и пока единственным ингибитором ФДЭ4, зарегистрированным в качестве дополнительной терапии больных тяжелой ХОБЛ с
симптомами кашля и продукцией мокроты, частыми обострениями, уже получающих лечение длительнодействующими бронходилататорами. Рофлумиласт характеризуется
хорошим уровнем безопасности. Из наиболее частых НЯ
терапии этим препаратом можно отметить диарею, тошноту, снижение аппетита, снижение массы тела и головную
боль. Большинство НЯ носят легкий и умеренно выраженный характер и обычно разрешаются самостоятельно.
Рофлумиласт является перспективным препаратом
для лечения больных ХОБЛ с сопутствующим МС, что связано с двумя его благоприятными эффектами – снижением
избыточной массы тела у пациентов с ожирением и улучшением гликемического профиля у больных СД 2го типа.
Терапия РМ у больных ХОБЛ приводит к снижению на 35%
риска развития ССС (сердечнососудистой летальности,
нефатального инфаркта миокарда и нефатального инсульта). С учетом современных данных об эффективности и

Обзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Рис. 5. Подходящий больной ХОБЛ для терапии РМ (ХОБЛ стадии 3–4 (C–D) (ОФВ1 <50%); частые обострения (≥2 в год);
бронхитический вариант (кашель/мокрота); МС (ожирение/СД 2го типа); ССЗ). АФК – активная форма кислорода,
ЛПВП – липопротеиды высокой плотности, СРБ – Среактивный белок, ICAM1 – молекула межклеточной адгезии1. 

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 6

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 7

безопасности терапии РМ профиль больного ХОБЛ, наиболее подходящего для назначения данного препарата, можно представить, как показано на рис. 5.

Список литературы

1.
Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD).
Global Strategy for Diagnosis, Management, and Prevention of
Chronic Obstructive Pulmonary Disease. NHLBI/WHO workshop
report. Last updated 2013 // http://www.goldcopd.org/ 
2.
Hatzelmann A. et al. // Pulm. Pharmacol. Ther. 2010. V. 23. P. 235.
3.
Daliresp®. Full Prescribing Information, Revised September 2011.
Forest Pharmaceuticals. St. Louis, 2011.
4.
Weidenbach A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2008. V. 177.
P. A652.
5.
Grootendorst D.C. et al. // Thorax. 2007. V. 62. P. 1081.
6.
Rabe K.F. et al. // Lancet. 2005. V. 366. P. 563.
7.
Fabbri L.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 695.
8.
Calverley P.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2007. V. 176.
P. 154.
9.
Calverley P.M. et al. // Lancet. 2009. V. 374. P. 685.
10. Wedzicha J.A. et al. // Chest. 2013. V. 143: online firs. 
http://journal.publications.chestnet.org/
11. Rennard S.I. et al. // Respir. Res. 2011. V. 12. P. 18.
12. Bateman E.D. et al. // Eur. Respir. J. 2011. V. 38. P. 553.
13. Oba Y., Lone N.A. // Ther. Adv. Respir. Dis. 2013. V. 7. P. 13.
14. Rabe K.F. // Br. J. Pharmacol. 2011. V. 163. P. 53.
15. Centre for Drug Evaluation and Research. Application number
022522Orig1s000. Medical Review(s) // http://www.accessdata.
fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2011/022522Orig1s000MedR.pdf
16. Tenor H. et al. // Phosphodiesterases as Drug Targets. Handbook
of Experimental Pharmacology 204 / Ed. by S.H. Francis et al.
Berlin; Heidelberg, 2011.
17. Карпечкина Ю.Л. Распространенность, особенности клинического течения и лечения ХОБЛ на фоне метаболического синдрома: клиникопатогенетическое исследование: Дис. …
канд. мед. наук. М., 2010.
18. Visser M. et al. // JAMA. 1999. V. 282. P. 2131.
19. Rexrode K.M. et al. // Ann. Epidemiol. 2003. V. 13. P. 674.
20. Martinez F. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181.
P. A4441.
21. Wouters E.F.M. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2010. V. 181.
P. A4471.
22. Wouters E.F. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2012. V. 97.
P. E1720. 
23. Hansell A.L. et al. // Eur. Respir. J. 2003. V. 22. P. 809.
24. Janssens J.P. et al. // J. Am. Geriatr. Soc. 2001. V. 49. P. 571.
25. Rutten F.H. et al. // Br. Med. J. 2005. V. 331. P. 1379.
26. Engstrom G. et al. // Circulation. 2001. V. 103. P. 3086.
27. Huiart L. et al. // Chest. 2005. V. 128. P. 2640.
28. Rosengren A., Wilhelmsen L. // Int. J. Epidemiol. 1998. V. 27.
P. 962. 
29. Anthonisen N.R. et al. // Ann. Intern. Med. 2005. V. 142. P. 233. 
30. Wieshammer S. et al. // Respiration. 2010. V. 79. P. 355.
31. Sin D.D., Man S.F. // Circulation. 2003. V. 107. P. 1514.
32. Tashkin D.P. et al.; UPLIFT Study Investigators // N. Engl. J. Med.
2008. V. 359. P. 1543.
33. Calverley P.M. et al.; TORCH Investigators // Thorax. 2010. V. 65.
P. 719.
34. Calverley P.M. et al.; TORCH Investigators // N. Engl. J. Med. 2007.
V. 356. P. 775.
35. White W.B. et al. // Chest. 2013. V. 143: online first. 
http://journal.publications.chestnet.org/
36. Takabatake N. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2000. V. 161.
P. 1179.
37. Eid A.A. et al. // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001. V. 164. P. 1414.
38. Schols A.M. et al. // Thorax. 1996. V. 51. P. 819.
39. Hatzelmann A., Schudt C. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 297.
P. 267.
40. Bundschuh D.S. et al. // J. Pharmacol. Exp. Ther. 2001. V. 297.
P. 280.

Обзоры литературы

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Продолжается подписка
на научнопрактический журнал “Атмосфера.
Пульмонология и аллергология”

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. 
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода 
по каталогу агентства “Роспечать” – 390 руб., на один номер – 195 руб.

Подписной индекс 81166

Продолжается подписка на журнал “Лечебное дело” –
периодическое учебное издание 
РНИМУ им. Н.И. Пирогова

Журнал входит в Перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, 
в которых должны быть опубликованы основные научные результаты диссертаций 
на соискание ученых степеней доктора и кандидата наук.

Подписку можно оформить в любом отделении связи России и СНГ. 
Журнал выходит 4 раза в год. Стоимость подписки на полгода 
по каталогу агентства “Роспечать” – 220 руб., на один номер – 110 руб.

Подписной индекс 20832

02Avdeev_Daxas.qxd  24.04.2013  18:07  Page 8

Семинары

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

Эпидемиология
Острые респираторные инфекции (ОРИ), несмотря на
достижения современной медицины, занимают 1е место
среди всех заболеваний в мире. По данным Государственного доклада “О состоянии санитарноэпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в
2011 году” Роспотребнадзора, в России в 2011 г. зарегистрировано более 33 млн. 732 тыс. случаев инфекционных и
паразитарных заболеваний, из них 92,2% составили инфекции респираторного тракта. Особенно восприимчивы к
ОРИ дети в первые годы жизни, это обусловлено отсутствием предшествующего контакта с инфекционными агентами. Наиболее часто ОРИ регистрируются в осеннезимний период в странах как с холодным, так и с жарким климатом, что является следствием быстрого распространения инфекций в коллективах детских садов и школ.
В то же время у детей первых лет жизни отмечается не
только самая высокая частота возникновения ОРИ, но и
более тяжелое их течение. Так, в этой возрастной группе
ОРИ нередко сопровождаются развитием бронхообструктивного синдрома (БОС). По данным разных авторов, частота развития БОС на фоне инфекционных заболеваний у
детей составляет от 5 до 40% [1–5].

Этиология
Предрасполагающими факторами к развитию бронхиальной обструкции на фоне ОРИ у детей являются анатомофизиологические особенности организма. Среди них
особое место занимают особенности дыхательного тракта – преобладание бронхов мелкого калибра, склонность к

отеку их слизистой, гиперсекреции и изменению вязкоэластических свойств мокроты, а также особенности реагирования иммунной системы – Th2направленность иммунного ответа, несостоятельность макрофагальнофагоцитарного звена, интерфероногенеза, снижение концентрации компонентов комплемента при альтернативном пути
воспаления и продукции иммуноглобулинов классов A и G,
а также незрелость Ти Влимфоцитов [2, 4, 6]. Обсуждается гипотеза о защитной функции БОС при инфекции респираторного тракта. Некоторые исследователи считают,
что сужение мелких бронхов сопровождается резким увеличением скорости воздушного потока в них, что способствует лучшему очищению бронхиального дерева и защите нижележащих отделов от проникновения микроорганизмов [4].
Согласно многочисленным исследованиям, наиболее
этиологически значимыми вирусами, участвующими в развитии БОС, являются респираторносинцитиальный вирус
(РСВ), риновирус, аденовирус, вирус парагриппа 3го типа, несколько реже – вирусы гриппа и энтеровирус, коронавирус. Персистирующее течение цитомегаловирусной и
герпетической инфекции у детей первых трех лет жизни
также может обусловливать появление бронхообструкции.
Имеются убедительные доказательства роли микоплазменной и хламидийной инфекции в развитии БОС [2, 3, 7].
В работах последних лет появились данные о новых
респираторных вирусах, способствующих развитию БОС.
Получены доказательства участия метапневмовируса и бокавируса в развитии БОС у детей первых лет жизни. В длительном проспективном исследовании, выполненном в
Университете Вандербильта (Нашвилл, США) с 1976 по
2001 г., была выявлена не только особая роль метапневмовируса в структуре острых респираторных заболеваний у
детей первых лет жизни, но и тот факт, что метапневмовирус часто способствует развитию бронхиолита (59% случаСветлана Владимировна Зайцева – канд. мед. наук,
доцент кафедры педиатрии Московского государственного медикостоматологического университета
им. А.И. Евдокимова.

Особенности терапии 
бронхообструктивного синдрома 
у детей с острыми 
респираторными инфекциями

С.В. Зайцева

У детей острые респираторные инфекции часто сопровождаются синдромом бронхиальной обструкции. Терапия
бронхообструктивного синдрома у этой группы пациентов имеет определенные особенности. Это обусловлено как
влиянием этиологического фактора на респираторный тракт, так и возрастными анатомофизиологическими особенностями у детей. Именно поэтому в бронхолитической терапии данного синдрома у детей широко используются комбинированные бронхолитики, одним из которых является препарат Беродуал.

Ключевые слова: бронхообструктивный синдром, острые респираторные инфекции, бронхолитики, Беродуал.

09Zaitseva_Berodual.qxd  24.04.2013  15:50  Page 9

ев), крупа (18%) и пневмонии (8%), а в 15% случаев вызывает обострение бронхиальной астмы (БА). В последующем исследовании, проведенном в 2003–2009 годах в трех
штатах США, было установлено, что метапневмовирус вызывает 12% инфекций нижних отделов дыхательных путей
у детей. Данная патология особенно тяжело протекает у
детей первых лет жизни. Именно в таких случаях часто требовалась кислородная поддержка, а также длительное лечение в отделении интенсивной терапии [8].
В 2005 г. в Швеции был идентифицирован бокавирус
человека (HBoV), член семейства Parvoviridae. Бокавирус
человека является частой причиной БОС у юных пациентов
и третьим по частоте обнаружения при ОРИ вирусным
агентом человека после РСВ и риновируса [1, 9, 10].

Патогенез
Патогенное действие респираторных вирусов обусловлено повреждением мерцательного эпителия слизистой
оболочки респираторного тракта, что приводит к развитию
воспаления дыхательных путей. Именно воспаление является важным фактором бронхиальной обструкции у детей
раннего возраста. В результате повреждающего действия
инфекционных агентов запускается каскад иммунологических реакций, способствующих выходу в периферический
кровоток медиаторов воспаления. Гистамин, лейкотриены,
простагландины способствуют усилению проницаемости
сосудов, появлению отека слизистой оболочки бронхов,
гиперсекреции вязкой слизи, развитию гиперреактивности бронхов и бронхоспазма [3, 6].
Особое значение в генезе БОС у детей первых лет жизни имеют отек и гиперсекреция слизи. У детей развитые
лимфатическая и кровеносная системы респираторного
тракта обеспечивают многие его физиологические функции. Однако в условиях инфекционного воспаления эти
особенности способствуют развитию выраженного отека,
в результате которого происходит утолщение всех слоев
бронхиальной стенки (подслизистого и слизистого слоя,
базальной мембраны), что ведет к нарушению бронхиальной проходимости.
Другим не менее важным механизмом БОС у детей
первых лет жизни является нарушение бронхиальной секреции. Оно возникает при любом неблагоприятном воздействии вируса на респираторный эпителий и в большинстве случаев проявляется увеличением количества секрета и повышением его вязкости. Функция слизистых и серозных желез регулируется парасимпатической нервной
системой, и ацетилхолин стимулирует их деятельность. Такая реакция изначально носит защитный характер и способствует очищению дыхательных путей. Однако воспаление нередко сопровождается нарушением деятельности
мерцательного эпителия бронхов, что приводит к застою
бронхиального содержимого и нарушению вентиляционной функции легких. Продуцируемый густой и вязкий секрет помимо угнетения цилиарной активности может вызывать бронхиальную обструкцию вследствие скопления в

дыхательных путях. В тяжелых случаях вентиляционные нарушения сопровождаются развитием ателектазов.
Немалая роль в развитии БОС отводится гиперреактивности бронхов. Гиперреактивность бронхов – это повышение чувствительности и реактивности бронхов к специфическим и неспецифическим раздражителям. Регуляция
тонуса бронхов контролируется несколькими физиологическими механизмами, включающими сложные взаимодействия рецепторноклеточного звена и системы медиаторов. К ним относятся холинергическая, адренергическая
и нейрогуморальная (нехолинергическая, неадренергическая) системы регуляции. Одной из причин гиперреактивности является нарушение равновесия между возбуждающими (холинергическая, нехолинергическая и αадренергическая системы) и ингибирующими (βадренергическая
система) влияниями на тонус бронхов.
Известно, что стимуляция β2адренорецепторов катехоламинами, так же как повышение концентрации циклического аденозинмонофосфата и простагландинов Е2,
уменьшает проявления бронхоспазма. Согласно теории
A. Szentivanyi (1968 г.), у лиц с гиперреактивностью бронхов
существует дефект в биохимической структуре β2рецепторов, который сводится к недостаточности аденилатциклазы [11]. У таких больных снижено число βрецепторов на
лимфоцитах, имеется дисбаланс адренорецепторов в сторону гиперчувствительности αадренорецепторов, что
предрасполагает к спазму гладких мышц, развитию отека
слизистой оболочки, инфильтрации и гиперсекреции. Наследственно обусловленная блокада аденилатциклазы
снижает чувствительность β2адренорецепторов к адреномиметикам, что довольно часто встречается у больных БА.
В то же время некоторые исследователи указывают на
функциональную незрелость β2адренорецепторов у детей
первых месяцев жизни.
Вместе с тем установлено, что вирусиндуцированная
бронхообструкция связана в первую очередь с образованием большого количества медиаторов воспаления, которые раздражают окончания блуждающего нерва. При этом
происходит блокирование М2холинорецепторов и активация М1и М3холинорецепторов, что приводит к развитию
парасимпатической гиперчувствительности [12, 13]. Этот
эффект может сохраняться в течение нескольких недель
после разрешения острой инфекции [13]. В то же время
известно, что у детей раннего возраста достаточно хорошо
сформированы Мхолинорецепторы. Именно поэтому, с
одной стороны, ОРИ у них сопровождаются частым развитием обструкции, обусловленной отеком бронхов и продукцией очень вязкого бронхиального секрета, а с другой
стороны, это объясняет выраженный бронхолитический
эффект Мхолинолитиков у данной группы пациентов.
Таким образом, анатомофизиологические особенности органов дыхания у детей раннего возраста определяют
как высокую распространенность БОС на фоне респираторных инфекций, так и механизмы его развития с соответствующей клинической картиной. Важной особенносСеминары

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

09Zaitseva_Berodual.qxd  24.04.2013  15:50  Page 10

тью формирования обратимой бронхиальной обструкции у
детей первых трех лет жизни является преобладание воспалительного отека и гиперсекреции вязкой слизи над
бронхоспастическим компонентом, что необходимо учитывать в комплексных программах терапии.

Лечение
Согласно современным рекомендациям, основным
способом доставки лекарственных препаратов является
ингаляционный [14, 15]. Именно он способствует высокой концентрации препарата в дыхательных путях, снижению его системного эффекта и уменьшению общей дозы
препарата. Основной фактор, определяющий эффективность терапии, – это оптимальная доставка препарата в
дыхательные пути, что во многом зависит от используемой ингаляционной системы. Ингаляционная система доставки должна повышать терапевтический эффект лекарственного средства и не способствовать при этом развитию нежелательных побочных явлений, связанных с ее
применением.
В качестве средств доставки в настоящее время используются дозирующие аэрозольные ингаляторы (ДАИ),
ДАИ со спейсером и лицевой маской (АэроЧамбер, Бэбихалер), ДАИ, активируемые вдохом пациента, порошковые
ингаляторы и небулайзеры. Оптимальной системой доставки лекарственных препаратов в дыхательные пути при
БОС у детей раннего возраста является небулайзер. Его
применение способствует наилучшей динамике клинических показателей, он обеспечивает достаточный бронхорасширяющий эффект в периферических отделах бронхов, и
техника его использования практически безошибочна.
Терапия БОС при ОРИ у детей соответствует алгоритмам лечения приступного периода БА и регламентируется
основными программными документами [14, 15]. Она
включает бронхолитическое, противовоспалительное лечение и мероприятия по улучшению дренажной функции
бронхов.
Важное место в терапии БОС отводится адекватному
бронхолитическому лечению. В соответствии с механизмами развития БОС в качестве бронхолитических препаратов могут быть использованы β2адреномиметики, антихолинергические препараты, теофиллины короткого действия и их сочетание.
Среди бронхолитиков при БОС широко используются
короткодействующие β2адреномиметики (сальбутамол,
тербуталин, фенотерол). Их действие начинается через
5–10 мин после ингаляции и продолжается 4–6 ч. Разовая
доза сальбутамола, ингалируемого через ДАИ, составляет
100–200 мкг (1–2 дозы), при использовании небулайзера
разовая доза может быть выше (2,5 мг). Алгоритм неотложной терапии тяжелого БОС допускает проведение трех
ингаляций β2агониста короткого действия в течение 1 ч с
интервалом в 20 мин. Препараты этой группы достаточно
высокоселективны и, как следствие, при применении в рекомендованных дозах редко вызывают побочные эффекты.

Однако при длительном бесконтрольном применении
β2агонистов короткого действия возможно усиление
бронхиальной гиперреактивности и снижение чувствительности β2адренорецепторов к препарату.
Физиологической особенностью у детей раннего возраста является наличие относительно небольшого количества адренорецепторов. С возрастом отмечается увеличение их числа и повышение чувствительности к действию
медиаторов. В то же время чувствительность Мхолинорецепторов, как правило, достаточно высока уже с первых
месяцев жизни. Именно поэтому антихолинергические
препараты (ипратропия бромид, Атровент) активно используются в качестве бронхолитической терапии у детей
первых лет жизни. Препараты этой группы блокируют мускариновые М3рецепторы для ацетилхолина. Бронходилатирующий эффект ингаляционной формы ипратропия бромида развивается через 15–20 мин после ингаляции. Антихолинергические препараты в случаях БОС, возникшего на
фоне респираторной инфекции, несколько более эффективны, чем β2агонисты короткого действия. Однако переносимость Атровента у маленьких детей несколько хуже,
чем сальбутамола.
Полученные в ходе исследований данные способствовали созданию комбинированных препаратов, действие
которых заключается в стимуляции адренорецепторов и
блокаде Мхолинорецепторов. Результаты исследований
показали, что комбинация небулизационных β2агонистов
и ипратропия бромида приводит к более выраженной
бронходилатации, чем каждый из препаратов по отдельности (уровень доказательности B) [16, 17]. Так, в проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании в параллельных группах у 47 детей в возрасте 6–17 лет
с обострением БА фенотерол в комбинации с ипратропия
бромидом улучшал функцию легких вне зависимости от
возраста, причем эффект был более выраженным, чем при
применении как β2агониста, так и Мхолинолитика в монотерапии [16]. При развитии толерантности к действию высоких доз β2агонистов у пациентов с обострением БА, получавших β2агонисты, эффективность ингаляций ипратропия бромида не изменялась. Однако эффективность
высоких доз сальбутамола была достоверно снижена, что
можно объяснить десенситизацией рецепторов [18]. Имеются данные, что с возрастом происходит частичное снижение количества и чувствительности β2адренорецепторов, в то время как чувствительность Мхолинорецепторов
не уменьшается [18].
Таким образом, холинолитические препараты, являясь
слабыми бронходилататорами, потенцируют действие
симпатомиметиков. При этом не только пролонгируется
эффект бронходилатации, но и изменяется уровень действия. Большинство симпатомиметиков снимают спазм
крупных и средних бронхов. Диаметр мелких бронхов, как
правило, мало изменяется под действием β2адреномиметиков. Комплексное назначение холинолитиков и β2агонистов позволяет преодолеть эту резистентность [16, 17].

11

Семинары

Атм сферA. Пульмонология и аллергология
1*2013

http://atmpress.ru

09Zaitseva_Berodual.qxd  24.04.2013  15:50  Page 11