Кардиологические аспекты сахарного диабета 2 типа


ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» МО РФ





                И. В. Сергиенко, С. А. Бойцов, М. В. Шестакова, А. А. Аншелес, Ю. Ш. Халимов, В. В. Салухов, В. В. Тыренко, П. В. Агафонов





КАРДИОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ САХАРНОГО ДИАБЕТА 2 ТИПА



Учебное пособие для слушателей дополнительного профессионального образования по специальностям эндокринология, кардиология, врач общей практики






Санкт-Петербург ФОЛИАНТ, 2018

УДК 616.379-008.64:616.1
ББК 53.5
      К21

Кардиологические аспекты сахарного диабета 2 типа / И. В. Сергиенко, С. А. Бойцов, М. В. Шестакова, А. А. Аншелес, Ю. Ш. Халимов, В. В. Салухов, В. В. Тыренко, П. В. Агафонов.— СПб.: Фолиант, 2018.— 64 с.— (Учебное пособие для медицинских вузов).

Рецензент:
А. В. Обрезан, д-р мед. наук, проф., зав. кафедрой госпитальной терапии Медицинского факультета СПбГУ, Главный врач Международного медицинского центра СОГАЗ.

Авторы:
И. В. Сергиенко, д-р мед. наук, проф., вед. науч. сотр. отдела проблем атеросклероза ФГБУ «НМИЦК» МЗ РФ, директор Национального общества по изучению атеросклероза. С. А. Бойцов, д-р мед. наук, проф., чл.-корр. РАН, Генеральный директор ФГБУ «НМИЦ Кардиологии», Минздрава России.
М. В. Шестакова, д-р мед. наук, проф., акад. РАН, директор Института Диабета ФГБУ «НМИНЦ эндокринологии» Минздрава России, зав. кафедрой эндокринологии и диабетоло-гии педиатрического факультета Первого Московского государственного медицинского ун-та им. И. М. Сеченова, Засл. деят. науки РФ.
А. А. Аншелес, канд. мед. наук, ст. науч. сотр. отдела радионуклидной диагностики ФГБУ «НМИЦК» МЗ РФ.
Ю. Ш. Халимов, д-р мед. наук проф., начальник кафедры военно-полевой терапии, заместитель главного терапевта МО РФ, главный эндокринолог МО РФ, Засл. врач РФ.
В. В. Салухов, д-р мед. наук, начальник 1-й кафедры терапии усовершенствования врачей ВМедА им. С. М. Кирова.
В. В. Тыренко, д-р мед. наук, проф., начальник кафедры факультетской терапии ВМедА им. С. М. Кирова, главный кардиолог МО РФ.
П. В. Агафонов, канд. мед. наук, преподаватель кафедры военно-полевой терапии ВМедА им. С. М. Кирова.

Аннотация
Учебно-методическое пособие содержит данные об этиологии сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, о механизмах развития атеросклероза при сахарном диабете. Продемонстрирована взаимосвязь сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний, вызванных атеросклерозом. Представлена информация о необходимости не только достижения целевого содержания глюкозы и гликированного гемоглобина, но в первую очередь — влияния на риски развития сердечно-сосудистых осложнений. Подробно рассмотрена терапия как глюкозоснижающими, так и кардиологическими препаратами.

Читательское назначение
Учебное пособие предназначено для эндокринологов, кардиологов и врачей общей практики.

Учебному пособию присвоен гриф ученого совета ФГБВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С. М. Кирова» Министерства Обороны Российской Федерации (протокол № 11 от 25.06.2018 г.); рекомендовано для внутривузовского использования.
ГРНТИ: 76.29.37


ISBN 978-5-93929-291-7

                  © Коллектив авторов, 2018 г. © ООО «Издательство „Фолиант“»

            СОДЕРЖАНИЕ


Список сокращений..............................................4
Эпидемиология сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний в Российской Федерации.........................................5
Факторы сердечно-сосудистого риска у пациентов с сахарным диабетом 2 типа.....................................................7
Дислипидемия и механизмы развития атеросклероза у пациентов с сахарным диабетом 2 типа........................................10
Клиническая картина и данные инструментальных методов исследования у пациентов с сочетанием ишемической болезни сердца и сахарного диабета 2 типа...........................................14
Гиполипидемическая терапия при сахарном диабете 2 типа . . . . 18
Консервативное лечение стабильной ишемической болезни сердца на фоне сахарного диабета 2 типа.................................24
Медикаментозная терапия сахарного диабета 2 типа в контексте сердечно-сосудистой безопасности ............................... 27
Особенности лечения пациентов с острым коронарным синдромом на фоне сахарного диабета    2 типа..............................39
Современные стратегии лечения сахарного диабета 2 типа у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями..........................41
Заключение....................................................46
Тестовые задания..............................................47
Правильные ответы на тестовые задания.........................53
Список литературы.............................................54

            СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ



     АГ — артериальная гипертензия
  аГПП-1 — агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида 1-го типа АК — антагонисты кальция
   АлАТ — аланинаминотрансфераза
   АсАТ — аспартатаминотрансфераза
   ББИМ — безболевая ишемия миокарда
    БРА — блокаторы рецепторов ангиотензина II
   ГПП-1 — глюкагоноподобный пептид 1
     ДИ — доверительный интервал
   ДПП-4 — дипептидилпептидаза 4-го типа
    ИБС — ишемическая болезнь сердца
  иДПП-4 — ингибитор дипептидилпептидазы 4-го типа
     ИМ — инфаркт миокарда
иНГЛТ-2 — ингибитор натрий-глюкозного котранспортера 2-го типа
    ЛВП — липопротеиды высокой плотности
    ЛНП — липопротеиды низкой плотности
   ЛОНП — липопротеиды очень низкой плотности
     ЛП     —  липопротеиды
   НГЛТ     — натрий-глюкозный ко-транспортер
  НГЛТ-1    —  натрий-глюкозный ко-транспортер 1-го типа
  НГЛТ-2    —  натрий-глюкозный ко-транспортер 2-го типа
  НГЛТ-4    —  натрий-глюкозный ко-транспортер 4-го типа
    ОКС — острый коронарный синдром
    ОХС — общий холестерин
    ОШ — ошибка средней величины
    ПСМ — препараты сульфонилмочевины
     РФ — Российская Федерация
     СД — сахарный диабет
    СД-2 — сахарный диабет 2-го типа
    СЖК — свободные жирные кислоты
    СКФ — скорость клубочковой фильтрации
     СН — сердечная недостаточность
    ССЗ — сердечно-сосудистые заболевания
    ССО — сердечно-сосудистые осложнения
     ТГ — триглицериды
    ХБП — хроническая болезнь почек
     ХС — холестерин
    ХСН — хроническая сердечная недостаточность
    ЧСС — частота сердечных сокращений
3P-MACE — 3-point major adverse CV event — 3-компонентное большое сердечно-сосудистое событие
   AACE — American Association of Clinical Endocrinologists — Американская ассоциация клинических эндокринологов
     ADA — American Diabetes Association — Американская диабетическая ассоциация
   DCCT — Diabetes Control and Complications Trial --- исследование
             контроля диабета и его осложнений
   HbA1c — гликированный гемоглобин
   NYHA — New York Heart Association — Нью-Йоркская ассоциация кардиологов

4

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА И СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ В РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ
   Число больных СД в мире за последние 10 лет увеличилось более чем в 2 раза, и к 2017 г. достигло 425 млн человек. По данным Международной диабетической федерации, к 2035 г. число пациентов с СД достигнет 592 млн человек, к 2040 г.— 642 млн [1]. В связи с быстрым ростом заболеваемости СД в 2011 г. была принята политическая декларация ООН, обращенная к национальным системам здравоохранения. Ее призыв заключался в создании многопрофильных стратегий в области профилактики неинфекционных заболеваний и борьбы с ними и особое внимание привлечено к проблеме СД как одной из ведущих причин инвалидизации и смерти жителей.
   В РФ, по данным Федерального регистра СД, число больных СД на январь 2017 г. составляло 4,35 млн человек (3 % жителей), из них 4 млн (92 %) приходится на СД-2. Распространенность и смертность от СД 2 на 100 тыс. жителей составляют 2637,17 и 60,29 человека соответственно [2]. Однако эти данные относятся только к пациентам, находящимся под диспансерным наблюдением. Предполагаемое число больных с СД-2, по данным крупного российского эпидемиологического исследования NATION, должна составлять не менее 8-9 млн [3].
   Среди причин смерти пациентов с СД в РФ ведущие позиции занимают ССЗ. Существует прямая зависимость между длительностью СД и ССЗ. С другой стороны, пациенты с CC3 находятся в группе риска по развитию СД-2.
   Фактически, проблема поздней диагностики и позднего начала лечения СД у взрослых — это проблема недостаточного уровня профилактики ССЗ. Опаснейшими последствиями глобальной эпидемии СД являются его системные сосудистые осложнения — нефропатия, ретинопатия, поражение магистральных со
5

судов сердца, головного мозга, периферических сосудов нижних конечностей. В структуре причин смерти пациентов с СД-2 в 2016 г. первые места занимают хроническая сердечно-сосудистая недостаточность (29,8 %), нарушения мозгового кровообращения (12,2  %), ИМ (5,1   %), острые сердечно-сосудистые
события (2,4 %) [2].
   Высокая частота ССО у больных с СД является одной из важнейших проблем не только отечественного, но и мирового здравоохранения. Расходы на лечение больных с СД и его осложнениями в США в 2017 г составили $327 млрд, из них 71 % приходится на осложнения, связанные с атеросклерозом [4, 5]. По данным исследования ФОРСАЙТ-СД2, в РФ стоимость лечения одного пациента с СД-2 составляет более $7 тыс. в год, причем 53,5 % от этой суммы составляют потери валового внутреннего продукта вследствие нетрудоспособности пациентов, 37,7 % — прямые медицинские затраты, из которых 57 % приходится на лечение осложнений СД и сопутствующих заболеваний, а на долю антигипергликемической терапии — всего 10 % [6]. К сожалению, существенно снизить смертность от ИБС у больных с СД пока не удается ни в одной стране. Внезапная смерть наступает у 50 % мужчин с СД, а у женщин — в 3 раза чаще, чем у лиц соответствующего пола и возраста без СД [7].
   В РФ среди всех ССЗ ИБС остается самой частой причиной обращений взрослых в медицинские учреждения (28 % случаев) [8]. С возрастом распространенность ИБС и ее наиболее часто встречающейся формы — стенокардии, в общей популяции увеличивается, а половые различия в частоте нивелируются [9]. Кроме популяционных факторов риска ИБС (гиперлипидемия, гиподинамия, ожирение, АГ, отягощенная наследственность по ССЗ и курение), у пациентов с СД имеются еще и специфические факторы, такие как гипергликемия, инсулинорезистент-ность, микроальбуминурия, нарушение гемостаза.
   Распространенность ИБС среди больных с СД-2 в 2-4 раза превышает средний показатель в популяции и составляет около 70-80 %. По данным крупного исследования INTERHEART, СД является одним из трех важнейших факторов риска возникновения ИМ у мужчин среднего возраста (после нарушений липидного обмена и курения), более значимым, чем АГ [10]. К 50-летнему возрасту почти у половины больных с СД возникает, по меньшей мере, одно из осложнений ИБС: нестабильная стенокардия, ИМ, угрожающие жизни нарушения сердечного ритма, быстрое развитие ХСН [11]. По данным регистра ПРОГНОЗ-ИБС, за 7,3 года наблюдения 504 больных с подтвержденным диагнозом

6

ИБС относительный риск развития первичной конечной точки (случаи смерти от всех причин, фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий) при наличии СД повышался в 1,7, при наличии сочетания СД с АГ — в 2,4 раза [12].


ФАКТОРЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОГО РИСКА
У ПАЦИЕНТОВ С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА
   СД является независимым фактором риска развития ССЗ как у мужчин, так и у женщин. Это было установлено в таких ставших классическими исследованиях, как Фрамингемское исследование, MRFIT и Paris Prospective Study. Риск ССО и смерти при СД в 2-5 раз превышает популяционный, даже при отсутствии классических факторов риска, таких как АГ, гиперлипидемия и курение. Увеличение числа неблагоприятных исходов ССЗ на фоне СД объясняется накоплением прочих факторов риска, развитием поражения миокарда (диабетическая кардиомиопатия), макро- и микрососудистыми осложнениями диабета. СД значительно повышает сердечно-сосудистую заболеваемость: относительный риск ИБС возрастает в 2 раза, коронарной смерти — в 2,31 раза, нефатального ИМ — в 1,82 раза, ишемического инсульта — в 2,27 раза [13]. Все это указывает на наличие специфических, ассоциированных с СД факторов риска, нуждающихся в углубленном изучении и адекватной коррекции.
   Основным фактором риска развития ССО у больных с СД-2 является гипергликемия. Результаты многочисленных исследований продемонстрировали, что уменьшение содержания HbAlc сопровождается снижением риска развития специфических сосудистых осложнений СД. Наиболее значимым является исследование DCCT, проведенное в 1982-1989 гг. с участием большой группы пациентов с СД 1-го типа, в том числе подростков. Было выявлено улучшение гликемического контроля при переходе с традиционной на интенсивную схему инсулинотерапии, которое сопровождалось снижением риска развития и прогрессирования сосудистых осложнений [14].
   Исследование EDIC (The Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications Research Study), явившееся продолжением исследования DCCT, продемонстрировало, что через 4 года после перевода всех пациентов на интенси

7

фицированную схему инсулинотерапии на фоне достижения одинакового в обеих группах подростков гликемического контроля риск прогрессирования ретинопатии оставался ниже в группе больных, которые первоначально получили интенсивное лечение [15]. Этот феномен получил название «положительной метаболической памяти». Результаты этого исследования показали, что важно не только обеспечить снижение содержания глюкозы в крови до целевых уровней, но и не допустить гипогликемии, а также значительных колебаний содержания глюкозы, поскольку все эти состояния инициируют в сосудах окислительный стресс, хроническое воспаление, дисфункцию эндотелия и играют важную роль в развитии осложнений СД [16].
   Крупное клиническое исследования UKPDS (U. K. Prospective Diabetes Study) позволило определить наиболее значимые факторы риска возникновения ИБС и ее осложнений у больных с СД-2. К ним относятся (в порядке убывания значимости): повышение содержания ХС ЛНП, АГ, курение, низкое содержание ХС ЛВП, повышение содержания HbAlc [17]. Так, уменьшение содержания HbAlc примерно на 1   %
у больных с СД-2 приводило к уменьшению частоты развития ИМ на 14 %, а общей летальности — на 21 %. Напротив, повышение данного показателя на 1 % способствовало увеличению заболеваемости ССЗ на 18 % [18].
   Вместе с тем исследования ACCORD, ADVANCE, VADT, включавшие пациентов высокого и очень высокого риска развития ССО с длительно протекающим СД-2, не продемонстрировали преимуществ строгого контроля гликемии в отношении риска ССО у пациентов этой категории. Такой подход даже мог ухудшать прогноз у таких пациентов, что определило в консенсусе ADA/EASD (2012) необходимость установления индивидуальных целевых значений гликемии у пациентов с СД-2, особенно у тех из них, которые получают препараты, способные увеличивать частоту гипогликемий (ПСМ, инсулин).
   Также выявлено, что при лечении больных с СД-2 необходимо избегать высокой вариабельности уровня гликемии, которая может быть независимым предиктором усугубления атеросклероза венечных сосудов сердца и повышает вероятность развития желудочковых аритмий у пациентов с СД-2 [19].
   Проблема высокого риска развития ССЗ у пациентов с СД-2 в полной мере отражена в текущих российских клинических рекомендациях по диагностике и лечению СД [20]. Оценка факто

8

ров риска, влияющих на развитие ИБС при СД, включает в себя следующее:
   —      семейный анамнез — наличие ИБС у родственника 1-й линии женского пола моложе 65 лет или мужского пола моложе 55 лет;
   —      массу тела и перераспределение жира (индекс массы тела больше 30 кг/м²), абдоминальное ожирение (окружность талии больше 94 см у мужчин и больше 80 см у женщин);
   —      уровень физической активности (в настоящее время и в прошлом);
   —      дислипидемии, в том числе снижение содержания ХС ЛВП (меньше 1 ммоль/л) и повышение содержания ТГ (больше 2,3 ммоль/л);
   —     АГ (выше 140/85 мм рт. ст.);
   —      курение табака на текущий момент, в прошлом и его интенсивность;
   —      альбуминурия, содержание креатинина в плазме крови, СКФ, анализ мочи на альбумин;
   —      возраст пациента на момент дебюта гипергликемии, наследственность по СД, сосудистые осложнения, содоержание глюкозы в плазме крови натощак, содержание HbAlc [20].
   Сочетание СД и АГ повышает риск развития ИБС в 2-4 раза, инсульта — в 2-3 раза, полной потери зрения — в 10-25 раз, уремии — в 15-20 раз, гангрены нижних конечностей — в 20 раз в сравнении с пациентами, не страдающими АГ [21]. При наличии АГ возможна стратификация общего риска развития ССЗ: согласно рекомендациям ESH/ESC (2013), у пациентов с СД и АГ высок или очень высок риск развития ССЗ [22]. При этом для дифференциальной оценки суммарного риска (высокий или очень высокий) у пациентов с СД рекомендуется учитывать наличие поражения органов-мишеней и (или) прочих факторов риска [22]. Поскольку СД является «большим» фактором риска ССЗ, у таких пациентов оценивать общий риск развития ССЗ необходимо не реже 1 раза в 5 лет [23].
   Шкала SCORE для стран с очень высоким риском является наиболее адаптированной для России моделью оценки риска сердечно-сосудистой смерти у лиц 40-65 лет без клинических проявлений заболеваний сердечно-сосудистой системы. Однако все пациенты с СД-2 и часть пациентов с СД-1 относятся к группе лиц, для которых вычисление риска по шкале SCORE не производится, так как они исходно относятся к категории высокого или очень высокого риска и нуждаются в немедленной коррекции его факторов [23].

9

            ДИСЛИПИДЕМИЯ И МЕХАНИЗМЫ РАЗВИТИЯ АТЕРОСКЛЕРОЗА У ПАЦИЕНТОВ
            С САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА


   Снижение чувствительности клеток к инсулину (инсулиноре-зистентность), возникающее у пациентов с СД-2, сопряжено с нарушениями липидного профиля, в том числе с выраженным повышением содержания липидов в крови после приема пищи (алиментарная гиперлипидемия) [24, 25]. Для СД-2 характерна так называемая атерогенная триада:
   1) высокое содержание ТГ;
   2) низкое содержание ХС ЛВП;
   3) наличие мелких и более плотных частиц ЛНП.
   Эти нарушения липидного профиля довольно устойчивы. На фоне изменения образа жизни и антигипергликемической терапии снижение содержания глюкозы в крови сопровождается улучшением показателей ОХС и ХС ЛНП, но при этом, по разным данным, у 40-65 % больных содержание ТГ будет сохраняться повышенным (больше 2,3 ммоль/л) на фоне сниженного содержания ХС ЛВП (меньше 1 ммоль/л) [26, 27]. При этом важно отметить, что низкая концентрация ХС ЛВП является фактором резидуального риска — даже при достижении целевых уровней ХС ЛНП риск ССО у пациентов с содержанием ХС ЛВП меньше 1 ммоль/л остается на 64 % выше, чем у пациентов с ХС ЛВП 1,4 ммоль/л и больше [28].
   Развитие «атерогенной триады» при СД-2 происходит следующим образом. В норме после еды концентрация инсулина в крови достаточно высока для подавления эндогенной продукции ЛОНП и липолиза за счет подавления активности гормончувствительной липазы.
   Антилиполитическое действие инсулина способствует сохранению ТГ в жировой ткани и препятствует повышению концентрации СЖК в крови. Инсулинорезистентность приводит к каскаду протекающих параллельно патологических процессов, интенсивность которых к тому же возрастает после приема пищи:
   —     из тонкой кишки в кровь поступает повышенное количество хиломикронов, содержащих аполипопротеид B48;
   —     вследствие недостаточного ингибирования липаз вследствие повышенного высвобождения СЖК из жировой ткани и снижения их потребления мышцами повышается концентрация СЖК в крови [29];

10

   —      при поступлении в печень избыток СЖК превращается в ТГ с последующим усиленным образованием ЛОНП и других частиц, содержащих аполипопротеид B100;
   —      при СД-2 активность липопротеидлипазы, отвечающей за расщепление богатых ТГ (ТГ-липопротеидлипазой) хиломикронов и ЛОНП, снижена, что приводит к неполному расщеплению ТГ-липопротеидлипазой с образованием жирных кислот и мелких, плотных, атерогенных ремнантов ЛП 30 ;
   —      обмен ТГ на эфиры ХС между различными ЛП осуществляется посредством белка — переносчика эфиров ХС; в условиях снижения активности липопротеидлипазы время циркуляции с кровью ЛП, насыщенных ТГ, возрастает и равновесие обмена между ТГ и эфирами ХС нарушается в сторону большего насыщения ТГ как ЛНП, так и ЛВП [31];
   — ЛВП, насыщенные ТГ, подвергаются ускоренному гидролизу печеночной липазой, в результате чего они становятся более мелкими и плотными (подклассы 3b, 3 c), с меньшей протек-тивной способностью и быстрым катаболизмом; в норме поддержание концентрации ЛВП в крови осуществляется путем их клубочковой фильтрации с последующей реабсорбцией эпителиальными клетками проксимальной части канальцев за счет комплекса кубилин — мегалин, распознающего аполипопротеид А1 и осуществляющего эндоцитоз [32]; однако диабетическая нефропатия при СД-2 обусловливает ухудшение фильтрационной функции почек, вследствие чего в канальцы попадает большее число ЛВП, прошедшее фильтрационный барьер вследствие их меньшего размера; при этом уровень реабсорбции ЛВП также снижается, что обусловлено уменьшением экспрессии компонентов эндоцитарного аппарата канальцев [33]; в результате у больных с СД-2 повышается выведение ЛВП с мочой, что сопровождается снижением их содержания в крови [34];
   — ЛНП, насыщенные ТГ, поступают также в печень, где ТГ гидролизуются печеночной липазой, что приводит к образованию мелких плотных ЛНП-частиц; поскольку такие ЛНП обеднены эфирами ХС, то содержание ХС ЛНП у больных СД может оказаться в пределах нормы даже при фактическом увеличении их количества и росте концентрации аполипопротеида В; кроме того, эти ЛНП значительно более атерогенны, что связано с их малыми размерами, позволяющими им легче проникать в сосудистую стенку через слой эндотелия; повышенной проницаемости ЛНП в сосудистую стенку способствует также гипергликемия, поскольку гликозилированные ЛНП плохо распознаются рецепторами печени и медленнее выводятся из крови; помимо

11