Патофизиология иммунной системы


Л. П. Чурилов, А. Г. Васильев





                ПАТОФИЗИОЛОГИЯ




ИММУННОЙ СИСТЕМЫ



Учебное пособие





Рекомендовано ГБОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет имени И. М. Сеченова в качестве учебного пособия для студентов высшего профессионального образования, обучающихся по направлению подготовки «Лечебное дело», «Педиатрия», «Медико-профилактическое дело» по дисциплине «Патологическая физиология»








Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2014

УДК 616-097-092 : 612.017.1(07)
ББК 52.54

           Рецензенты:
           профессор кафедры патофизиологии с курсом клинической патофизиологии ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. акад. И. П. Павлова» Минздрава России д-р мед. наук В. Ф. Митрейкин;
           научный руководитель МИЦ «Иммункулус» д-р мед. наук профессор А. Б. Полетаев;
           профессор кафедры физиологии медицинского факультета СПбГУ д-р мед. наук Н. П. Ерофеев

        Чурилов Л. П., Васильев А. Г. Патофизиология иммунной системы: Учебное пособие. — СПб: ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2014. — 664 с.

ISBN 978-5-93929-251-1

Книга представляет собой детальное рассмотрение роли иммунной системы при патологии. Изложены история иммунологии глазами патофизиолога, механизмы иммунного ответа и его регуляции, общая патофизиология инфекционного процесса и особенности иммунного ответа при различных инфекционных болезнях, этиология, патогенез, принципы моделирования и клиническая патофизиология аллергических, аутоаллергических, иммунодефицитарных заболеваний. Центральной идеей книги служит авторская концепция аутораспознавания и физиологического аутоиммунитета. Проводится грань между последним и аутоаллергией. Большое внимание уделено патологии лимфоидной ткани, включая лимфоцитоз и лимфопению, лимфадениты, лимфаденопатии, неопластические заболевания лимфоцитов и антигенпредставля-ющих клеток. Изложены основы онкоиммунологии, а также иммунопатофизиология развивающегося организма, включая иммуногеронтологию.
Издание носит междисциплинарный характер, предназначено для студентов, изучающих общую и клиническую иммунологию, аллергологию и патофизиологию, а также для последипломного обучения врачей и усовершенствования исследователей-биологов в смежных медицинских областях. Издание будет полезным при изучении соответствующих аспектов внутренних болезней, онкологии, педиатрии, акушерства и гинекологии, гериатрии.Особенностью книги является включенный в нее большой толковый словарь иммунологических и иммунопатологических терминов и биографический справочник выдающихся иммунологов. Издание богато иллюстрировано (50 рисунками) и содержит 22 таблицы, облегчающие восприятие материала. Библиография включает 452 источника.
Пособие входит в учебный комплекс «Патофизиология» под ред. Л. П. Чурилова.

           Книга рекомендована к изданию Ученым советом медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета, протокол № 7 от 10.09.2014



ISBN 978-5-93929-251-1

                                    © Л. П. Чурилов, А. Г. Васильев, 2014
©ООО «ИздательствоФОЛИАНТ», 2014

                    Посвящаем памяти нашего учителя, выдающегося отечественного патофизиолога, одного из основоположников теории иммунологической регуляции клеточных функций Альберта Михайловича Зайчика (1938-2014)

СОДЕРЖАНИЕ



Предисловие........................................................ 8
Введение.......................................................... 11
Глава 1.  История иммунологии глазами патофизиолога............... 15
Глава 2.  Иммунный ответ.......................................... 32
         Основные участники иммунологических взаимодействий....... 32
         Лимфоидные органы и ткани................................ 34
         Антигены и их распознавание в иммунной системе........... 45
         Цитокины и белки ГКГС — факторы коммуникации иммунной системы.................................................. 55
         Теория клональной селекции происхождения и развития иммунных клеток................................................... 71
         Идентификация лимфоидных и нелимфоидных клеток........... 74
         Иммуноглобулины как маркеры и распознающие молекулы...... 77
         Иммунобиология Т-лимфоцитов.............................. 87
         Иммунобиология В-лимфоцитов и плазматических клеток...... 103
         Регуляция иммунного ответа.............................. 108
Глава 3. Иммунная защита от инфекционных агентов................. 114
         Элементы общей патофизиологии инфекционных заболеваний . . 115
         Иммунный ответ на доклеточные патогены.................. 118
         Иммунный ответ при бактериальных инфекциях.............. 121
         Иммунитет к грибам...................................... 131
         Иммунный ответ при паразитозах.......................... 132
         Контриммунный ответ возбудителя и искусственный иммунитет. . 135
Глава 4. Аллергия, или гиперчувствительность..................... 138
         История и распространенность аллергии: роль экологических и ятрогенных факторов..................................... 138
         Классификация аллергических реакций..................... 143
         Патогенез аллергии...................................... 144
         Этиология аллергических заболеваний..................... 146
         Гиперчувствительность немедленного типа................. 147
             Анафилаксия (реакции I типа)........................ 147
             Генетические основы предрасположенности к анафилаксии. . 151
         Иммуноглобулины Е и их рецепторы........................ 153
         Мастоциты и их гетерогенность........................... 154
         Базофилы как эффекторы иммунологических реакций......... 155
         Дегрануляция клеток, сенсибилизированных реагинами...... 157
         Патохимическая стадия анафилаксии....................... 160
             Ранняя реакция...................................... 160
             Поздняя фаза анафилаксии и ее механизмы............. 164

5

Л. П. Чурилов, А. Г. Васильев. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

         Разнообразие анафилактических реакций..................... 167
         Анафилаксия как результат несовершенной защиты............ 171
         Беремитет: иммунологические взаимоотношения матери и плода и элементы иммунологии репродукции........................ 173
         Цитотоксические аллергические реакции..................... 176
             Разнообразие деструктивных цитотоксических реакций . . . . 178
             Аутоиммунные гемоцитопении и иные иммунные гематологические расстройства......................... 181
             Цитотоксические реакции при органоспецифических аутоиммунных заболеваниях............................. 187
             Недеструктивные последствия взаимодействия клеток со специфическими антителами.......................... 188
         Иммунокомплексные реакции (реакции III типа).............. 194
         Аллергические системные васкулиты и их разнообразие....... 199
         Иммунокомплексные Артюс-подобные реакции...................206
         Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ)..............211
             Контактная гиперчувствительность.......................213
             Гиперчувствительность туберкулинового типа.............214
             Гранулематозная гиперчувствительность и малоизученные формы ГЗТ..............................................215
             Реакции отторжения трансплантата («реципиент против трансплантата»)........................................217
             Аутоиммунные реакции ГЗТ...............................222
Глава 5. Аутоиммунитет и аутоаллергия...............................224
         Физиологический аутоиммунитет. Относительность аутотолерантности..........................................226
         Механизмы относительной аутотолерантности..................234
         Физиологические аутоантитела...............................240
         Концепция иммунохимического гомеостаза.....................245
         Аутоиммунная регуляция генетически детерминированных функций и роста клеток.............................................252
         Голографический иммункулус и «эффект иммунацеи»............254
         Аутоаллергия и нарушение аутотолерантности.................257
             Генетическая предрасположенность к аутоаллергии....... 259
             Патогенетические механизмы аутоаллергии................261
             Аутоаллергия и проблема забарьерных антигенов: переоценка ситуации ............................................. 263
             Дефицит супрессии......................................266
             Аномальная экспрессия антигенов ГКГС II класса.........268
             Прямая активация аутореактивных Т-хелперов.............269
             Поликлональная иммуностимуляция эффекторов.............270
             Обход механизмов аутотолерантности (перекрестная реактивность и молекулярная мимикрия)..................271
Глава 6. Иммунодефицитные и иммунодепрессивные заболевания. . . 280
         Первичные иммунодефициты с преобладанием нарушений антителообразования........................................283
             Первичные Т-клеточные иммунодефициты...................290
             Смешанные первичные иммунодефициты.....................293
         Вторичная иммунологическая недостаточность.................298
             ВИЧ-инфекция...........................................300

6

СОДЕРЖАНИЕ

Глава 7. Лимфоциты и их роль при патологических процессах. Лимфоцитоз и лимфопения...........................................309
         Общая характеристика лимфоцитов и их роль при патологических процессах................................................309
         Лимфоцитоз и лимфопения..................................315
Глава 8. Онкогематологические аспекты иммунопатологии, неопластические заболевания клеток иммунной системы . . . 332 Вводные общие понятия патофизиологии онкогематологических болезней..........................................................332
         Классификация лейкозов...................................337
         Особенности этиологии лимфолейкозов и лимфом.............352
         Особенности патогенеза лимфолейкозов и лимфом............353
             Хронический лимфолейкоз..............................355
             Острый лимфобластный лейкоз..........................358
             Редкие формы лимфолейкозов...........................362
             Лимфомы..............................................364
             Лимфогранулематоз....................................385
             Миеломная болезнь....................................391
             Гистиоцитозы.........................................393
Глава 9. Амилоидоз и иммунопатологические процессы................397
Глава 10. Иммунная система и опухолевый рост
         (при участии А. П. Трашкова).............................411
         Понятие опухоли. Исторические и современные концепции канцерогенеза............................................414
         Опухолевая трансформация. Признаки и свойства опухолевой клетки...................................................419
         Основные этапы канцерогенеза.............................426
         Некоторые аспекты патогенеза злокачественных новообразований 430 Иммунитет: против опухоли или в ее пользу?...............432
         Особенности иммунного ответа при развитии опухолей. Эффекторы противоопухолевого иммунитета..................435
         Роль гуморального компонента иммунной системы в реализации программ противоопухолевого иммунитета...................439
         Стратегии опухолевых клеток, позволяющие избегать действия эффекторов противоопухолевого иммунитета и оказывать иммуносупрессирующее воздействие.........................443
         Участие иммунной системы в механизмах канцерогенеза......445
         Иммунотерапия злокачественных новообразований............446
Глава 11 Иммунопатофизиология развивающегося организма (при участии А. В. Балахонова)....................................453
         Иммунология зачатия......................................453
         Пренатальное развитие иммунной системы...................457
         Иммунная система в патофизиологии детей и подростков (при участии М. М. Агапова)..............................472
         Основы иммуногеронтологии................................476
Иммунологический глоссарий (при участии А. В. Балахонова).........491
Приложение........................................................621
Список литературы.................................................629

ПРЕДИСЛОВИЕ


Патофизиология как наука и учебный предмет стоит перед лицом крупнейшего вызова в своей истории. Она расширилась далеко за пределы своего исторического названия и включила аспекты патохимии, патобиофизики, патоинформатики и, конечно же, иммунологии и иммунопатологии, при взаимопроникновении с трансляционной медициной, введением в которую она становится для современных врачей. Подобные процессы превалируют и в области патологической анатомии, что способствует реинтеграции ранее разветвившихся родственных отраслей патологии. Изучение патофизиологии должно быть изменено в соответствии с нуждами современности, интегративной ролью нашей дисциплины в системе медицинских наук, аналогично системной биологии в немедицинских науках о живом. Патофизиология врастает в клинику через лабораторные и функционально-диагностические пробы, представляющие собой контролируемые клинические эксперименты в целях лечебно-диагностического процесса.
   Наш опыт междисциплинарного преподавания патофизиологии, общей иммунологии и иммунопатологии на кафедре патологии медицинского факультета СПбГУ и на кафедре патофизиологии с курсами иммунопатологии и медицинской информатики СПбГПМУ убедил нас в необходимости детального рассмотрения вопросов патофизиологии иммунной системы в тесной связи с другими разделами патофизиологии и смежными медико-биологическими и клиническими дисциплинами.
   Каждый диагност создает концептуальную модель заболевания с целью объяснить и скомпоновать данные применительно к течению конкретного случая болезни. Но именно в этом суть клинической патофизиологии, следовательно, компетенция диагноста основывается на ней. Патобиология связывает научное и клиническое мышление и обеспечивает формирование общего языка многообразных ветвей медицины.


8

ПРЕДИСЛОВИЕ

   Предметом данной книги служат патофизиологические аспекты иммунного ответа, а также этиология, патогенез, моделирование и клиническая патофизиология иммунопатологических болезней (то есть заболеваний аллергических, аутоаллергических, иммунодефицитарных). Вместе с тем, в ней рассмотрены вкратце заболевания, поражающие собственно лимфоидные органы (воспалительные, онкологические и онкогематологиче-ские, амилоидные и др.). Уделено внимание общей патофизиологии инфекционного процесса в контексте реакций иммунной системы, а также контриммунного ответа возбудителя при поражениях различными инфекционными агентами — от прионов до макропаразитов. Кратко рассматриваются избранные аспекты иммунопатофизиологии репродукции и концепция иммуноней-роэндокринных взаимодействий, возрастные аспекты иммунопатофизиологии, включая основы иммуногеронтологии.
   Другая причина, побудившая нас взяться за перо, — это концептуальный кризис современной иммунологии, имеющий истоки в самом ее происхождении как прикладной ветви медицинской бактериологии, возникшей на рубеже XIX-XX веков. Это обусловило широкое принятие идеи, что основной «объект внимания» иммунной системы (в отличие от всех других физиологических систем тела) лежит будто бы вне организма и требует дискриминации по принципу «свой/чужой» и уничтожения «чужого». Но за 100 лет парадигма изменилась: стало очевидно, что умеренная аутореактивность является не только возможным, но и облигатным условием созревания и выживания любых лимфоцитов; что множество «инородных» сущностей (таких как микробиом человека и семиаллогенный плод) постоянно или длительно присутствуют в здоровом организме, не индуцируя агрессии, активно распознаваясь, интегрируясь в физиологическую иммунологическую сеть. В последние годы возникли реальные предпосылки для появления востребованных предупреждающей и предсказывающей болезни медициной целостных представлений о роли физиологического иммунонейроэндокринного аппарата. Без сомнения в новых взглядах существенное место должна занять теория саногенного физиологического аутоиммунитета и ее предпосылки: концепции иммунохимического гомеостаза и аутоиммунной регуляции генетически детерминированных клеточных функций, вызревавшие в русле идей школы И. И. Мечникова об иммунитете как средстве формирования и поддержания многоклеточности. Нам довелось много лет разрабатывать

9

Л. П. Чурилов, А. Г. Васильев. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

эти концепции под руководством безвременно ушедшего профессора А. М. Зайчика (1938-2014).
   Движимые долгом и верностью научной школе, в этот период мы сочли своевременным и актуальным дать очерк современных представлений о патофизиологической роли иммунных процессов и иммунологических аспектах процессов патологических в русле вышеназванной парадигмы.
   С момента выхода в свет «Общей патофизиологии с основами иммунопатологии» А. Ш. Зайчика и Л. П. Чурилова (2008), а также нашего руководства «Иммунология и иммунопатология» с электронным диском (2006) минуло уже несколько лет, что сделало задачу создания данной обновленной книги еще более актуальной. Многочисленные обращения от читателей, студентов и врачей убедили нас в том, что это необходимо.
   Авторы желают читателю счастливого пути по страницам этой книги и тех работ, которые фигурируют в ее библиографическом указателе.
   Мы благодарим рецензентов: профессора кафедры патофизиологии Первого Санкт-Петербургского медицинского университета имени академика И. П. Павлова д. м. н. Владимира Филипповича Митрейкина, научного руководителя МИЦ «Им-мункулус» д. м. н. профессора Александра Борисовича Полетаева и профессора кафедры физиологии медицинского факультета Санкт-Петербургского государственного университета д. м. н. Николая Павловича Ерофеева — за внимательное отношение к нашей работе и ценные рекомендации.

ВВЕДЕНИЕ


Выживать в постоянно меняющемся мире организму позволяют разнообразные эволюционно выработанные факторы защиты, как неспецифической (от простейших — кожа, костяк, соляная кислота в желудке, биение ресничек в бронхах, до сложных — защитные рефлексы и сложные поведенческие реакции), так и специфической, включая специальный сложный защитный и регуляторный феномен — иммунитет.
   Палеоиммунитет представлен совокупностью врожденных механизмов, развивающихся конституционально в процессе онтогенеза, мало меняющихся на основе индивидуального опыта, например, производством естественных животных антибиотиков организма (дефензины, кателицидины и др.). В то же время существует неоиммунитет, тесно связанный не только с палеоиммунитетом, но и с адресными защитными программами, генерируемыми на основе индивидуального опыта организма.
   Иммунная система — интегративная система, ведущая стереохимическую сенсорную, а также бессознательную аналитическую деятельность по поддержанию метаболической индивидуальности организма и его многоклеточности и по обогащению его реактивности приобретенным опытом. Эта деятельность основывается на создании, архивировании и мобилизации адресных регуляторных, в том числе защитных и самоочищающихся программ. Адресность и накопление опыта в этой системе обеспечиваются селективно видоизменяемым клональным разнообразием ее клеток и генерируемых ими распознающих молекул, а отчасти — селективной адресной миграцией таких клеток. Часть распознающих молекул, генерируемых иммунной системой, сама служит эффекторами, часть имеет молекулярные адаптеры для включения клеточных и гуморальных эффекторов (ферментативного и сигнально-рецепторного действия), влияющих на рост и функции своих мишеней. Интерпретировать иммунитет и иммунную систему как нечто, предназначенное лишь для устра

11

Л. П. Чурилов, А. Г. Васильев. ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ИММУННОЙ СИСТЕМЫ

нения «чужого», значит, сужать рассмотрение вопроса, как если бы мы считали систему нервную нужной исключительно для организации движений или воспринимали печень только как орган детоксикации, хотя это лишь производное от высокой интенсивности окислительных процессов и других метаболических реакций в ней. В данной книге мы исходим из широкого понимания роли и задач иммунной системы в норме и при патологии, восходящего к точке зрения И. И. Мечникова, который видел в иммунитете механизм формирования и поддержания многоклеточного организма.
   Иммунная система выполняет чрезвычайно важные функции в организме. Обеспечивая генетическое своеобразие и постоянство антигенного репертуара клеток организма, иммунная система решает ряд приоритетных задач, необходимых для нормального функционирования органов, систем и всего организма в целом, а именно: поддержание клеточных популяций нормальными, здоровыми, молодыми и интактными за счет элиминации атипичных, стареющих, поврежденных и больных элементов, уничтожение или торможение активности патогенных микроорганизмов, при благоприятствовании полезной эндогенной флоры, обслуживание репродукции на всех этапах и, самое главное, при участии единого иммунонейроэндокринного аппарата, где продукты иммунной системы — цитокины и антитела выполняют роль сигналов, ведется регуляция клеточных функций и роста. Единый иммунонейроэндокринный аппарат функционирует на основе принципа комплементарных взаимодействий.
   Иммунная система работает как единое целое, несмотря на то что состоит из многочисленных разнородных, а частично — из перемещающихся в организме компонентов. В англоязычной литературе (и в переведенных с английского текстах) часто приходится встречать термины adaptive immunity («адаптивный иммунитет») и innate immunity («врожденный иммунитет»). На самом деле, первый термин обозначает специфические, то есть обеспечивающие адресность защитных программ факторы иммунитета: Т- и В-лимфоциты и их продукты — антитела, а второй — неспецифические (обладающие широкой адресностью или мало клонально-вариативные) иммунные факторы: система комплемента, лимфокины, NK-клетки, фагоциты и т. д. Эти два компонента выделяют лишь из дидактических соображений, на самом деле они неразрывно связаны. То же самое можно сказать и о так называемом «местном» иммунитете: иммунная система,

12

ВВЕДЕНИЕ

по определению, функционирует на организменном уровне, в то же время нельзя игнорировать местные особенности и очаговый характер эффекторного проявления иммунных механизмов, в частности — воспаления, обладающего барьерной функцией.
   Авторское понимание роли иммунных феноменов в организме, составившее канву этой книги, можно резюмировать так.
   Иммунная система играет центральную роль в норме и при патологии в:
   1)    самоидентификации организма (что обеспечивается постоянным скринингом молекулярной структуры организма в сравнении ее текущего состояния с оптимальным); при этом деятельность иммунной системы в онтогенезе служит средством са-моконструирования многоклеточного организма, контролирует алгоритмы его самосборки (например, в ходе осуществления морфогенетической роли иммунозависимого аутофагоцитоза);
   2)    гомеостатическом самосохранении организма на протяжении жизни индивида, в том числе за счет участия в процессах аутоклиренса и ауторепарации;
   3)    системной сонастройке разнообразных клеточных и надклеточных структур и морфофункциональных процессов, обеспечивающих слаженную активность организма как целого, причем в сеть комплементарных идиотип-антиидиотипических взаимодействий с участием клеток и продуктов иммунной системы включены не только поверхностные, но и ядерные рецепторы и не только на иммунокомпетентных клетках, но и на всех соматических; для подобных процессов антитела и клонально специфические лимфоциты, распознающие такие рецепторы, могут быть как репрессорами, так и дерепрессорами;
   4)    большую прикладную роль играет участие неоиммунитета в регуляции взаимоотношений организма-хозяина и его микробиома , в том числе в элиминации потенциально вредных микроорганизмов; хотя эта активность не является для иммунной системы основной и обусловливается не столько чужеродностью микробов, сколько уровнем создаваемой ими угрозы, оцениваемой по наличию (отсутствию) сигналов повреждения («danger signals»), поступающих от затронутых тканей.
   Ряд микроорганизмов, снижая интенсивность палеоиммунитета, предупреждают массированную продукцию сигналов опасности и персистируют в клетках. Присутствующие в организме-хозяине гомеостатически нейтральные микроорганизмы-комменсалы иммунной системой игнорируются, а потенциально

13