Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника


А. С. Симбирцев





                ИНТЕРЛЕЙКИН-1




Физиология. Патология. Клиника










Санкт-Петербург ФОЛИАНТ 2011

УДК612.017.1
ББК 52.54





       Симбирцев А. С. Интерлейкин-1. Физиология. Патология. Клиника. — СПб : ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2011. —480 с. : ил.





ISBN 978-5-93929-200-9





В книге приведены сведения об участии цитокинов семейства IL-1 в регуляции защитных реакций организма, их роли в патогенезе широкого круга иммунопатологических синдромов: острых и хронических воспалительных процессов, инфекций, аутоиммунных, аутовоспалительных состояний и аллергии, а также нарушений регенерации тканей и заживления ран. Отдельные главы ориентированы на практических врачей и посвящены клиническим результатам использования цитокинов семейства IL-1 для диагностики, цитокиновой и антицитокиновой терапии заболеваний человека, являющейся новым перспективным направлением современной медицины.
Книга содержит 127 таблиц, 99 рисунков, 515 ссылок на работы отечественных и зарубежных исследователей.























ISBN 978-5-93929-200-9

                                                  © А. С. Симбирцев, 2011
© ООО «Издательство ФОЛИАНТ», 2011

БЛАГОДАРНОСТИ

В книге цитируются опубёикованные экспериментаёьные материаёы и кёинические данные отечественных исснедоватеёей, которым автор выражает искреннюю бёа-годарность. Отдеёьные сёова бёагодарности снедует принести сотрудникам Государственного научно-иссёедоватеёьского института особо чистых биопрепаратов ФМБА России, в соавторстве с которыми быёи проведены иссаедования биоёогиче-ской активности, изучены вопросы поёучения и внедрения в кёиническую практику препаратов рекомбинантного интерёейкина-1 р чеёовека (Бетаёейкина) и препарата рекомбинантного рецепторного антагониста интерёейкина-1 чеёовека (Раёейкина).
   Это сотрудники ёаборатории иммунофармакоёогии, многие годы возгёавёяемой чё.-корр. РАМН профессором С. А. Кетёинским: Г. А. Аёександров, М. А. Анциферова, Н. А. Баёыкина, С. П. Беёякова, И. В. Бендт, В. Е. Бокованов, Е. А. Варюшина, Л. В. Венгёинская, А. Ю. Громова, В. А. Дедов, А. В. Демьянов, Е. Н. Исаева, А. А. Казаков, Н. М. Каёинина, Е. В. Кондратьева, В. Г. Конусова, А. Ю. Котов, Е. Н. Минаева, Т. В. Мяскова, В. К. Оганезов, Н. Д. Перумов, А. В. Петров, Н. В. Пигарева, А. М. Попович, А. А. Прокопьев, Е. Д. Прокопьева, А. В. Рыдёовская, Т. А. Сазонова, С. А. Синева, И. Е. Синкевич, Л. В. Тришина; ёаборатории биохимии беёка: руководитеёь ёаборатории А. М. Ищенко, С. В. Андреев, Т. О. Антипова, Г. Ф. Антропова, И. А. Бёинова, С. В. Гончарова, С. В. Горбунова, Ю. И. Дроздова, А. В. Жахов, В. Г. Каёошин, Е. А. Карабанова, Л. А. Кузьмина, Н. В. Леонова, С. В. Мартюшин, Е. В. Митрофанов, Б. П. Ни-коёаев, В. С. Парамонова, В. Н. Петрова, А. М. Пивоваров, А. Е. Поёоцкий, А. Н. Поё-торак, Е. А. Поёякова, Е. А. Протасов, С. В. Родин, М. А. Самарцев, Л. Я. Соёовьева, А. В. Трофимов, Ю. В. Тяготин, Н. А. Чернобурова, И. В. Чуриёова, С. В. Шатинина, А. М. Шёяков, Л. М. Якуницкая; ёаборатории микробиоёогии: руководитеёь ёаборатории Л. Н. Петров, В. И. Батарин, Т. Я. Вахитов, Н. Б. Вербицкая, О. В. Доброёеж, В. И. Лисицкая, О. Н. Шаёаева; ёаборатории синтеза пептидов: руководитеёи ёаборатории О. А. Кауров и А. А. Коёобов, В. Г. Афонин, Е. А. Кампе-Немм, Н. И. Коёодкин, С. В. Куёиков, А. Ф. Марченко, А. Н. Прусаков, М. П. Смирнова, В. М. Шпень; ёаборатории моёекуёярной генетики: руководитеёь ёаборатории А. П. Кознов, А. В. Емеёья-нов, Т. В. Курбатова, В. А. Решетников; отдеёа организации научно-иссёедоватеёь-ских работ: руководитеёь отдеёа Л. А. Сеёезнева, Л. А. Беёова, С. В. Викуёина, Г. П. Иванова, В. А. Кузнецов, И. В. Миёютина, К. А. Некрасова, М. В. Попова, Т. М. Та-ратина, Л. Н. Торопова, а также директор ГосНИИ ОЧБ в 1986-2006 гг. Е. Н. Свентиц-кий, зам. директора В. Н. Фроёов, начаёьник производственного участка Б. А. Никонов и гёавный инженер Ю. С. Смирнов и многие другие сотрудники Института.

ОГЛАВЛЕНИЕ

Список сокращений.......................................................................... 6
Введение .................................................................................. 8
Глава 1. Система цитокинов................................................................ 10
      1.1. Цитокины — новая система регуляторных молекул.................................. 10
      1.2. Общие свойства цитокинов....................................................... 11
      1.3. Классификация цитокинов........................................................ 13
      1.4. Краткая характеристика основных семейств цитокинов............................. 16
Глава 2. Продукция и свойства цитокинов семейства IL-1.................................... 36
      2.1. Молекулярные механизмы распознавания патогенов и развития врожденного иммунитета. ... 36
      2.2. Цитокины семейства IL-1........................................................ 43
      2.3. Строение IL-1 а и IL-10........................................................ 46
      2.4. Рецепторный антагонист IL-1.................................................... 47
      2.5. Интерлейкин-18................................................................. 49
      2.6. Интерлейкин-33................................................................. 51
      2.7. Регуляция синтеза и секреции IL-1a............................................. 52
      2.8. Результаты изучения продукции IL-10 моноцитами человека........................ 53
      2.9. Инфламмасомы и фермент IL-1-конвертаза (каспаза-1) в регуляции синтеза и секреции IL-10 и IL-18............................................................................. 59
      2.10. Независимый от инфламмасом процессинг IL-10................................... 65
      2.11. Рецепторы IL-1................................................................ 65
      2.12. Взаимосвязь рецепторов семейства IL-1 и TLR................................... 71
Глава 3. Роль цитокинов семейства IL-1 в регуляции защитных реакций организма............. 73
      3.1. Местное действие IL-1 в зоне очага воспаления.................................. 73
      3.2. Активация нейроэндокринной системы............................................. 77
      3.3. Стимуляция гемопоэза........................................................... 85
      3.4. Радиозащитные свойства IL-1 ................................................... 87
      3.5. Иммуностимулирующее действие................................................... 96
      3.6. Применение IL-1 в качестве адъюванта для усиления вакцинации...................107
      3.7. Противоинфекционное действие цитокинов семейства IL-1..........................116
      3.8. Ранозаживляющее действие IL-1..................................................123
         3.8.1. Роль IL-1 в регенерации повреждений кожи..................................123
         3.8.2. Экспериментальные результаты применения IL-1 для лечения ран кожи.........125
         3.8.3. Экспериментальные результаты применения IL-1 для лечения радиационных ожогов кожи 128
      3.9. Биологический смысл плейотропного действия IL-1................................134
Глава 4. Методы и клинико-диагностическое значение оценки функционирования системы цитокинов . . . 138
      4.1. Методы определения цитокинов...................................................138
         4.1.1. Биологические методы......................................................138
         4.1.2. Иммунохимические методы...................................................141
         4.1.3. Молекулярно-биологические методы изучения цитокинов.......................150
      4.2. Изучение продукции цитокинов семейства       IL-1..............................151
      4.3.  Диагностическое значение и клинические примеры определения уровней цитокинов семейства IL-1  155
Глава 5. Роль цитокинов семейства IL-1 в патогенезе заболеваний человека..................162
      5.1. Экспериментальные обоснования. Изучение роли цитокинов семейства IL-1 в регуляции защитных реакций с использованием knockout и трансгенных животных...................163
      5.2. Первичные иммунодефицитные состояния человека, связанные с нарушениями в генах цитокинов семейства IL-1............................................................166
      5.3. Аутовоспалительные синдромы....................................................169
      5.4. Полиморфизм генов семейства IL-1 — разновидность наследственных изменений цитокиновой регуляции...........................................................................178
         5.4.1. Полиморфизм генов цитокинов семейства IL-1................................179
         5.4.2. Взаимосвязь полиморфизма генов цитокинов семейства IL-1 с заболеваниями человека . 187
      5.5. Изменения синтеза IL-1 при развитии инфекционной патологии.....................194
         5.5.1. IL-1 в иммунопатогенезе сепсиса...........................................201
         5.5.2. Роль цитокинов семейства IL-1 в развитии туберкулеза......................209

4

ОГЛАВЛЕНИЕ

      5.6. Цитокины семейства IL-1 в патогенезе неинфекционных заболеваний человека...........213
          5.6.1. Аутоиммунные заболевания. Ревматоидный артрит................................213
          5.6.2. Диабет.......................................................................223
          5.6.3. Атеросклероз.................................................................223
          5.6.4. Нейропатология...............................................................226
          5.6.5. Псориаз......................................................................229
          5.6.6. Аллергические процессы.......................................................234
      5.7. Роль цитокинов семейства IL-1 в регуляции регенерации..............................237
      5.8. Роль цитокинов в развитии патологии в свете теории цитокин-опосредованных заболеваний . . 240
Глава 6. Клиническое применение препаратов на основе рекомбинантного IL-10 человека...........246
      6.1. История создания и характеристика препарата рекомбинантного IL-10 человека — Беталейкина 246
      6.2. Результаты клинического изучения переносимости, реактогенности и иммуномодулирующей активности рекомбинантного IL-1 £ человека (Беталейкина) у добровольцев.................259
      6.3. Применение препарата Беталейкин в онкологии........................................263
          6.3.1. Лейкостимулирующая активность препарата рекомбинантного IL-10 человека (Беталейкина) при внутривенном капельном введении...................................265
          6.3.2. Протекторное действие Беталейкина на лейкопоэз при внутривенном капельном применении..........................................................................268
          6.3.3. Сравнительная оценка лейкостимулирующего эффекта молграмостина (лейкомакса)
          и рекомбинантного IL-10 (Беталейкина) в условиях постцитостатической миелодепрессии
          у больных лимфопролиферативными заболеваниями (данные «пилотного» исследования) . . . 270
          6.3.4. Лейкостимулирующее и протекторное действие Беталейкина при подкожном введении . . 274
          6.3.5. Радиозащитные свойства препарата Беталейкин..................................285
      6.4. Применение Беталейкина в терапии инфекционных заболеваний..........................287
          6.4.1. Обоснование применения Беталейкина в качестве иммуностимулятора для усиления противоинфекционного иммунитета.....................................................287
          6.4.2. Беталейкин в терапии инфекционных заболеваний................................289
               6.4.2.1. Хронические вирусные гепатиты.........................................289
               6.4.2.2. Туберкулез............................................................301
               6.4.2.3. Хламидийная инфекция..................................................316
               6.4.2.4. Гонококковая инфекция.................................................332
               6.4.2.5. Генитальный герпес....................................................335
               6.4.2.6. Сифилис...............................................................338
          6.4.3. Перспективы применения IL-1 как адъюванта вакцин для профилактики инфекционных заболеваний.........................................................................340
      6.5. Применение препарата Беталейкин в хирургии.........................................345
          6.5.1. Использование Беталейкина для лечения больных с посттравматической иммунологической недостаточностью...................................................345
          6.5.2. Беталейкин влечении неонатального сепсиса....................................352
          6.5.3. Применение рекомбинантного IL-1£ для профилактики послеоперационных гнойно-септических осложнений.......................................................354
          6.5.4. Использование Беталейкина для лечения больных с гнойно-деструктивными заболеваниями легких и плевры.......................................................360
               6.5.4.1. Эффективность локальной терапии рекомбинантным IL-1£ при острых абсцессах легких с затяжным течением гнойно-деструктивного процесса......................360
               6.5.4.2. Эффективность системной терапии Беталейкином у больных с острыми абсцессами легких..............................................................371
               6.5.4.3. Использование рекомбинантного IL-1£ при парапневмонической эмпиеме плевры и пиопневмотораксе.............................................................377
               6.5.4.4. Эффективность терапии рекомбинантным IL-1£ в лечении эмпиемы плевры после пневмонэктомии.................................................................380
          6.5.5. Применение мазевой лекарственной формы рекомбинантного IL-1 £ для местного лечения больных с длительно незаживающими ранами и трофическими язвами......................383
      6.6. Применение Беталейкина в стоматологии..............................................391
          6.6.1. Лечение гнойно-воспалительных заболеваний челюстно-лицевой области...........391
          6.6.2. Местное применение Беталейкина для лечения пародонтита.......................395
      6.7. Применение Беталейкина при заболеваниях ЛОР-органов................................400
          6.7.1. Применение Беталейкина для лечения хронических гнойных риносинуситов.........400
          6.7.2. Беталейкин в лечении хронического тонзиллита.................................411
          6.7.3. Беталейкин в лечении хронических гнойных средних отитов......................417
      6.8. Общие принципы терапевтического использования рекомбинантного IL-10................420
Глава 7. Антицитокиновая терапия с применением рецепторного антагониста IL-1..................430
      7.1. Теоретические предпосылки, достижения и неудачи антицитокиновой терапии............430
      7.2. Антицитокиновая терапия с использованием рекомбинантного рецепторного антагониста IL-1 человека................................................................................434
      7.3. Другие перспективные направления антицитокиновой терапии с использованием IL-1RA..441
Заключение....................................................................................446
Список литературы.............................................................................448

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

            AP-1 — activating protein-1
           CNTF — цилиарный нейротрофический фактор
            CSF — колониестимулирующий фактор
            СТ-1 — кардиотропин-1
             CTL — цитотоксические Т-лимфоциты
              DC — дендритные клетки
            EGF — эпидермальный ростовой фактор
            EPO — эритропоэтин
            ERK — extracellular signal-regulated kinase
            FGF — фактор роста фибробластов
            FGN — фактор роста нервов
           G-CSF — колониестимулирующий фактор для гранулоцитов
          GM-CSF — колониестимулирующий фактор для гранулоцитов и моноцитов
              IFN — интерферон
               Ig — иммуноглобулин
              IKK— I kappa B kinase gamma
              IL-1 — интерлейкин-1
           IL-1R — рецептор интерлейкина-1
           IL-1RA — рецепторный антагонист интерлейкина-1
            ILGF — инсулин-подобный ростовой фактор
            IRAK— киназа, ассоциированная с рецептором интерлейкина-1
              IRF — интерферон-респонсивный фактор
              Jak — Janus-киназа
             JUN — Jun N-terminal kinase
              LIF — фактор, ингибирующий лейкемию
             LPS — липополисахарид
               LT — лимфотоксин
           MAPK— митоген-активированная протеин-киназа
           M-CSF — колониестимулирующий фактор для моноцитов/макрофагов
            MDP — мурамилдипептид
           MIP-2 — macrophage inhibitory protein-2
           MyD88 — myeloid differentiation primary response protein-88
          NFAT-1 — nuclear factor of activated T-cells-1
           NFkB — ядерный транскрипционный фактор кВ
        NK-клетки — естественные киллерные клетки
            OSM — онкостатин М
           РАМР — патоген-ассоциированные молекулярные паттерны
           PDGF — фактор роста из тромбоцитов
            PHA — фитогемагглютинин

6

                                                     СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


             РМА— форболмиристатацетат
               SC — стволовая клетка
             SCF — фактор стволовых клеток
             SOC — store-operated calcium
            STAT — сигнальный трансдуктор и активатор транскрипции
             Tᵣₑg — регуляторные Т-лимфоциты
             ТАК — transforming growth factor-beta-activated kinase
             TBK — TRAF-family binding kinase
             TOR — Т-клеточный антигенный рецептор
             TGF — трансформирующий ростовой фактор
               Th — Т-лимфоциты-хелперы
               Tk — Т-лимфоциты-киллеры
             TLR — Toll-подобные рецепторы
             TNF — фактор некроза опухолей
             ТРО — тромбопоэтин
           TRADD — TNF receptor-associated death domain
            TRAF — фактор, ассоциированный с рецептором фактора некроза опухолей
            TSLP — тимический стромальный лимфопоэтин
            VEGF — фактор роста сосудистого эндотелия
             АРР — антиген-распознающие рецепторы
             ВИЧ — вирус иммунодефицита человека
             КОЕ — колониеобразующие единицы
             ЛАК — лимфокин-активированные киллеры
             ПГЕ₂ — простагландин Е₂
             ПРР — паттерн-распознающие рецепторы
               РА— ревматоидный артрит
             СКВ — системная красная волчанка
            СПИД — синдром приобретенного иммунодефицита
            ТКИД — тяжелый комбинированный иммунодефицит
            цАМФ — циклический аденозинмонофосфат

ВВЕДЕНИЕ

Цитокины представляют собой уникальную систему эндогенных полипеп-тидных медиаторов, которые действуют путем связывания со специфическими рецепторами практически на все без исключения клетки организма, регулируя индивидуальное развитие, физиологические функции и защитные реакции. Среди многочисленного семейства цитокинов одним из первых был открыт интерлейкин-1 (IL-1), проявлявший широкий спектр биологической активности, в первую очередь связанной со стимуляцией защитных реакций против патогенов.
   Клонирование генов IL-1 человека и животных показало, что эти молекулы представляют собой целое семейство, насчитывающее сейчас 11 индивидуальных членов, объединенных общностью молекулярной структуры. Однако изучение их биологических свойств привело к открытию как агонистов, обладающих провоспалительными и иммуностимулирующими свойствами, так и антагонистов, имеющих прямо противоположную, антивоспали-тельную, активность.
   Почему именно IL-1 вызывает повышенный интерес? Потому, что цитокины семейства IL-1 служат ключевыми медиаторами воспаления и защитных реакций и регулируют процессы посттравматического восстановления тканей. Как показали многочисленные исследования, IL-1 участвует в патогенезе широкого круга заболеваний, прежде всего связанных с развитием иммунопатологии: острых и хронических воспалительных процессов, инфекционной патологии, аутоиммунных состояний и различных проявлений аллергии, нарушений регенерации тканей и заживления ран, а также в сложных взаимоотношениях организма с растущей опухолью. IL-1 вследствие индуцибельной экспрессии синтезируется в тканях при развитии патологических процессов, и его уровень в биологических жидкостях коррелирует с тяжестью клинических проявлений. Цитокины в целом могут выступать в роли эндогенных маркеров патологии, а определение уровней их синтеза может дать неоценимую информацию для диагностики нарушений гомеостаза, изучения патогенеза заболеваний, адекватного назначения иммунотерапии.
   В книге предпринята попытка разделить многочисленные накопившиеся данные по IL-1 на 3 основные группы:
   1. Экспериментальные результаты, полученные в опытах на лабораторных животных.
   2. Клинико-иммунологические результаты изучения диагностической значимости и роли цитокинов семейства IL-1 в патологии человека.

8

ВВЕДЕНИЕ

   3. Клинические данные применения цитокинов семейства IL-1 в лечении заболеваний человека.
   В этих разделах приведены сведения по роли молекул семейства IL-1 в регуляции защитных реакций организма с участием паттерн-распознающих рецепторов и инфламмасом, данные по возможности их использования для диагностики заболеваний, участию в патогенезе иммунопатологических синдромов, иммунодефицитных и аутовоспалительных состояний. Отдельные главы ориентированы на практических врачей и посвящены клиническим результатам использования цитокинов семейства IL-1 для терапии заболеваний человека.
   Существует две точки зрения на возможность применения белков семейства IL-1 в клинической практике. Первая связана с использованием генноинженерных препаратов IL-1 как лекарственных средств для стимуляции защитных реакций организма, сниженных в результате травм, инфекционных заболеваний и воздействия неблагоприятных факторов окружающей среды, в том числе радиации. Вторая связана с возможностью блокирования избытка эндогенного IL-1 с помощью препаратов рекомбинантного рецепторного антагониста IL-1 при воспалительных, аутоиммунных и аллергических процессах.
   В России клиническое применение лекарственных препаратов цитокинов семейства IL-1 стало возможным благодаря клонированию генов IL-1 и созданию медицинских препаратов рекомбинантного IL-10 человека («Бета-лейкин») и рекомбинантного рецепторного антагониста IL-1 («Ралейкин»). Лекарства на основе цитокинов семейства IL-1 все более широко входят в клиническую практику в качестве лечебных препаратов в онкологии, хирургии, травматологии, терапии инфекций. Применение этих препаратов на основе глубокого изучения иммунопатогенеза инфекционных, аутоиммунных, опухолевых и других заболеваний является новым перспективным направлением современной медицины.

Глава 1






        СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ




    1.1. Цитокины — новая система регуляторных молекул

Цитокины — это семейство эндогенных полипептидных медиаторов межклеточного взаимодействия. Цитокины регулируют эмбриональное развитие, некоторые нормальные, физиологические, функции организма, защитные реакции при внедрении патогенов и при развитии опухолей, формирование аллергических, аутоиммунных и иных иммунопатологических процессов и восстановление поврежденных тканей при травмах. Цитокины могут быть выделены в новую самостоятельную систему регуляции, существующую наряду с нервной и эндокринной системами поддержания гомеостаза, причем все три системы тесно взаимосвязаны и взаимозависимы. Сейчас известно уже более 250 индивидуальных веществ, принадлежащих к системе цитокинов. К цитокинам относятся интерфероны, интерлейкины, ростовые и колониестимулирующие факторы, хемокины, медиаторы из группы фактора некроза опухолей, трансформирующие ростовые факторы и некоторые другие молекулы.
   История изучения цитокинов началась в середине XX века. В то время оно проходило по принципу обнаружения какого-либо одного биологического эффекта, служившего отправной точкой для названия соответствующего медиатора. Так в 50-е годы назвали интерферон (IFN) из-за способности интерферировать или повышать сопротивляемость при повторной вирусной инфекции. Интерлейкин-1 (IL-1) вначале назывался эндогенным пирогеном в противовес бактериальным липополисахаридам, считавшимся экзогенными пирогенами. Следующий этап изучения цитокинов, относящийся к 60-70-м годам, связан с очисткой природных молекул и всесторонней характеристикой их биологического действия. В 1979 году для их обозначения и систематизации был предложен термин «интерлейкины», т. е. медиаторы, осуществляющие связь между лейкоцитами. Однако очень скоро выяснилось, что биологические эффекты цитокинов распространяются далеко за пределы иммунной системы, и поэтому более приемлемым стал ранее предложенный термин «цитокины», сохранившийся и по сей день.
   К цитокинам относят несколько типов медиаторов, перечисленных выше, но и сейчас чаще всего вновь открытые молекулы называют интер

10

Глава 1. СИСТЕМА ЦИТОКИНОВ

лейкинами. Интерлейкины, имеющие исторически сложившиеся порядковые номера, начиная с 1, не относятся к одной подгруппе цитокинов, связанных общностью функций. Они, в свою очередь, могут быть разделены на провоспалительные цитокины, ростовые и дифференцировочные факторы лимфоцитов, отдельные регуляторные цитокины.
   Название «интерлейкин» присваивается вновь открытому медиатору в том случае, если соблюдены следующие критерии, выработанные номенклатурным комитетом Международного союза иммунологических обществ [Paul W. et al., 1992]: молекулярное клонирование и экспрессия гена изучаемого фактора, наличие уникальной нуклеотидной и соответствующей ей аминокислотной последовательности, получение нейтрализующих моноклональных антител. Кроме того, новая молекула должна продуцироваться клетками иммунной системы (лимфоцитами, моноцитами или другими типами лейкоцитов), иметь важную биологическую функцию в регуляции иммунного ответа, а также дополнительные функции, из-за чего ей не может быть дано функциональное название. Наконец, перечисленные свойства нового интерлейкина должны быть опубликованы в рецензируемом научном издании.
   По-видимому, формирование системы цитокиновой регуляции эволюционно проходило вместе с развитием многоклеточных организмов и было обусловлено необходимостью образования посредников межклеточного взаимодействия, к которым могут быть причислены гормоны, нейропептиды, молекулы адгезии и некоторые другие. Цитокины в этом плане являются наиболее универсальной системой регуляции, так как они способны проявлять биологическую активность как дистантно после секреции клеткой-продуцентом (местно и системно), так и при межклеточном контакте, будучи биологически активными в виде мембранной формы. Этим система цитокинов отличается от молекул адгезии, выполняющих более узкие функции только при непосредственном контакте клеток. В то же время система цитокинов отличается от гормонов, которые в основном синтезируются специализированными органами и оказывают свое действие распространяясь по организму с током крови.

    1.2. Общие свойства цитокинов


Несмотря на большое число включенных в систему цитокинов медиаторов, они имеют ряд общих свойств, благодаря которым могут быть объединены в самостоятельную систему регуляции. Эти свойства следующие:
   1.    Цитокины являются полипептидами или белками, часто гликозилированными, большинство из них имеют молекулярную массу (ММ) от 5 до 50 килодальтон (кДа). Биологически активные молекулы цитокинов могут состоять из одной, двух, трех и более одинаковых или разных субъединиц.
   2.    Цитокины не имеют антигенной специфичности биологического действия. Они влияют на функциональную активность клеток, принимающих участие в реакциях врожденного и приобретенного иммунитета. Тем не ме

11

к. С. Симбирцев. ИНТЕРЛЕЙКИН-1. Физиология. Патология. Клиника

нее, воздействуя на Т- и В-лимфоциты, цитокины способны стимулировать индуцированные антигенами процессы в иммунной системе.
   3.   Для генов цитокинов существуют три варианта экспрессии:
     а) стадиоспецифическая экспрессия на определенных стадиях эмбрионального развития;
     б) конститутивная экспрессия для регуляции ряда нормальных, физиологических, функций;
     в) индуцибельный тип экспрессии, характерный для большинства цитокинов.
   Действительно, большинство цитокинов вне воспалительной реакции и иммунного ответа не синтезируются клетками. Экспрессия генов цитокинов начинается в ответ на проникновение в организм патогенов, антигенное раздражение или повреждение тканей.
   4.    В случае индуцибельной экспрессии цитокины синтезируются в ответ на стимуляцию короткий промежуток времени. У цитокинов есть важное свойство самоограничения синтеза, который прекращается за счет разнообразных механизмов ауторегуляции, таких как повышенная нестабильность РНК, и за счет существования отрицательных обратных связей, включающих следующие механизмы:
     а) индукция синтеза простагландинов;
     б) индукция синтеза кортикостероидных гормонов;
     в) усиление синтеза растворимых рецепторов и экспрессии мембранных рецепторов-ловушек;
     г) индукция внутриклеточных транскрипционных факторов, блокирующих передачу сигнала от рецепторов цитокинов и синтез цитокинов (например, SOC-2).
   5.    Один и тот же цитокин может продуцироваться различными по гисто-генетическому происхождению типами клеток организма в разных органах.
   6.    Некоторые цитокины могут быть ассоциированными с мембранами синтезирующих их клеток, обладая в виде мембранной формы полным спектром биологической активности и проявляя свое биологическое действие при межклеточном контакте.
   7.    Биологические эффекты цитокинов опосредуются через специфические клеточные рецепторные комплексы, связывающие цитокины с очень высокой аффинностью, причем отдельные цитокины могут использовать общие субъединицы рецепторов. Рецепторы цитокинов могут существовать в растворимой форме, сохраняя способность связывать лиганды.
   8.    Цитокины обладают плейотропностью биологического действия. Один и тот же цитокин может действовать на многие типы клеток, вызывая различные эффекты в зависимости от вида клеток-мишеней. Плейотропность действия цитокинов обеспечивается экспрессией рецепторов цитокинов на разных по происхождению и функциям типах клеток и проведением сигнала с использованием нескольких разных внутриклеточных мессенджеров и транскрипционных факторов.

12