Основы токсикологии


С. А. КУЦЕНКО








                ОСНОВЫ ТОКСИКОЛОГИИ

















Санкт-Петербург Фолиант 2004

   УДК 657.1:0/9
   ББК 65.052.9(2)2[65.052.9]





   Куценко С. А.
   Основы токсикологии: Научно-методическое издание / С. А. Куценко. — СПб: ООО «Издательство Фолиант», 2004. — 720 с.: ил.

   ISBN 5-93929-092-2

         Книга рассчитана на ознакомление читателя с фундаментальными проблемами современной токсикологии, сущностью феноменов токсичности и токсического процесса, регистрируемых при взаимодействии разнообразных химических веществ с живыми системами на различных уровнях их структурно-функциональной организации — от молекулы до популяции. Раскрывается содержание основных разделов дисциплины: токсикометрии, токсикокинетики, токсикодинамики. Представлены особенности повреждающего действия высокотоксичных веществ, профессиональных вредностей, загрязнителей окружающей среды, лекарств и других ксенобиотиков на отдельные органы и системы человека и экспериментальных животных (нейро-, гепа-то-, нефро-, иммунотоксичность и т. д.). Обсуждены факторы, влияющие на токсичность веществ. Указаны свойства и механизмы действия антидотов, применяемых при острых отравлениях. Даны характеристики специальных форм токсического процесса: мутагенеза, канцерогенеза, нарушений репродуктивных функций химической природы.
         Книга предназначена главным образом для студентов-медиков и врачей, желающих познакомиться с предметом, однако приведенный фактический материал и рассматриваемые теоретические проблемы имеют в значительной степени общебиологическое значение, что существенно расширяет круг лиц, для которых она может представлять интерес (биологи, экологи и т. д.).























ISBN 5-93929-092-2

                                    © С. А. Куценко, 2004
               © Оформление ООО «Издательство Фолиант», 2004

    ОГЛАВЛЕНИЕ







Предисловие автора.......................................................... 15

Раздел 1. ВВЕДЕНИЕ.......................................................... 17

   Глава 1. Предмет и задачи токсикологии .................................. 19
       1.1. Предмет изучения ............................................... 19
          1.1.1. Попытка определения ....................................... 19
          1.1.2. Токсичность ............................................... 21
          1.1.3. Токсический процесс........................................ 22
             1.1.З.1. Формы токсического процесса .......................... 23
             1.1.З.2. Основные характеристики токсического процесса, выявляемого на уровне целостного организма.................................. 25
                  1.1.З.2.1. Интоксикация (отравление)...................... 25
                  1.1.З.2.2. Другие формы токсического процесса............. 27
       1.2. Цель и задачи токсикологии ..................................... 28
       1.3. Структура токсикологии ......................................... 29

   Глава 2. Биосистемы — мишени действия токсикантов........................ 31
       2.1. Уровни организации биологических систем......................... 31
       2.2. Степени свободы токсического воздействия........................ 33
       2.3. Фундаментальные свойства живых систем........................... 34

   Глава 3. Токсикант (яд) ................................................. 36
       3.1. Общая характеристика токсикантов................................ 36
       3.2. Краткая характеристика отдельных групп токсикантов.............. 37
          3.2.1. Токсиканты биологического происхождения.................... 37
             3.2.1.1. Бактериальные токсины ................................ 37
             3.2.1.2. Микотоксины .......................................... 38
             3.2.1.3. Токсины высших растений .............................. 40
             3.2.1.4. Токсины животных (зоотоксины) ........................ 43
          3.2.2. Неорганические соединения естественного происхождения...... 44
          3.2.3. Органические соединения естественного происхождения........ 46
          3.2.4. Синтетические токсиканты .................................. 46
             3.2.4.1. Пестициды ............................................ 47
             3.2.4.2. Органические растворители............................. 50
             3.2.4.3. Лекарства, пищевые добавки, косметика................. 51
             3.2.4.4. Боевые отравляющие вещества (БОВ) .................... 52

   Глава 4. Свойства токсиканта, определяющие токсичность................... 54
       4.1. Размеры молекулы................................................ 54
       4.2. Геометрия молекулы токсиканта .................................. 56
       4.3. Физико-химические свойства вещества ............................ 57
       4.4. Стабильность в среде............................................ 60
       4.5. Химические свойства............................................. 60
          4.5.1. Типы химических связей, образующихся между токсикантами и молекулами-мишенями организма ........................................ 61

Раздел 2. ТОКСИКОДИНАМИКА................................................... 67

   Глава 5. Механизмы токсического действия................................. 69
       5.1. Определение понятия «рецептор» в токсикологии .................. 70
       5.2. Действие токсиканта на элементы межклеточного пространства ..... 72
       5.3. Действие токсикантов на структурные элементы клеток............. 73
          5.3.1. Взаимодействие токсикантов с белками....................... 74
             5.3.1.1. Энзимы................................................ 74
                5.3.1.1.1. Усиление каталитической активности............... 75
                5.3.1.1.2. Угнетение каталитической активности.............. 76


3

основы токсикологии

                5.3.1.1.3, Биологические последствия действия токсикантов на энзимы 79
          5.3.2. Взаимодействие токсикантов с нуклеиновыми кислотами ........ 80
          5.3.3. Взаимодействие токсикантов с липидами....................... 81
          5.3.4. Взаимодействие токсикантов с селективными рецепторами....... 81
             5.3.4.I. Селективные рецепторы клеточных мембран................ 81
       5.4. Изучение локализации рецепторов в биообъекте .................... 85
       5.5. Понятие полирецепторного профиля связывания токсиканта........... 85
       5.6. Радиолигандные методы изучения процесса взаимодействия токсиканта с рецепторами ......................................................... 86

   Глава 6. Механизмы цитотоксичности........................................ 90
       6.1. Нарушение процессов биоэнергетики ............................... 90
          6.1.1. Системы энергообеспечения клетки............................ 90
          6.1.2. Механизмы токсического повреждения систем энергообеспечения клетки ............................................................. 93
       6.2. Нарушение гомеостаза внутриклеточного кальция.................... 96
          6.2.1. Повреждение цитоскелета .................................... 98
          6.2.2. Активация фосфолипаз .......................................100
          6.2.3. Активация протеаз...........................................100
          6.2.4. Активация эндонуклеаз ......................................101
       6.3. Активация свободнорадикальных процессов в клетке.................101
          6.3.1. Сущность явления............................................101
          6.3.2. Механизмы клеточной антирадикальной защиты..................104
         6.3.3. Механизмы активации ксенобиотиков и образования свободных радикалов ..........................................................105
          6.3.4. Биологические последствия активации свободнорадикального процесса в клетке...................................................108
       6.4. Повреждение мембранных структур..................................109
          6.4.1. Основные свойства и функции биологических мембран...........109
          6.4.2. Действие токсикантов на мембраны............................111
             6.4.2.1. Прямое действие на мембраны ...........................111
             6.4.2.2. Активация перекисного окисления липидов ...............111
             6.4.2.3. Активация фосфолипаз ..................................113
          6.4.3. Биологические последствия действия токсикантов на мембраны..114
       6.5. Повреждение процессов синтеза белка и клеточного деления ........114
          6.5.1. Синтез ДНК. Репликация .....................................115
          6.5.2. Синтез РНК. Транскрипция ...................................117
          6.5.3. Синтез белков. Трансляция ..................................117
          6.5.4. Биологические последствия действия токсикантов на нуклеиновый обмен и синтез белка................................................118


Глава 7. Действие токсикантов на механизмы регуляции клеточной активности......................................................120
       7.1. Прямое межклеточное взаимодействие...............................120
       7.2. Механизмы гуморальной регуляции..................................121
       7.3. Механизмы нервной регуляции .....................................122
       7.4. Особенности токсического повреждения механизмов регуляции клеточной активности ..................................................125
          7.4.1 . Изменение числа рецепторов, вызываемое действием ксенобиотиков . 126
             7.4.1.1. Уменьшение количества рецепторов при воздействии токсикантов 126
             7.4.1.2. Увеличение числа мембраносвязанных рецепторов при воздействии

токсикантов..............................................127
          7.4.2 Десенсибилизация рецепторов ...............................127

Раздел 3. ТОКСИКОМЕТРИЯ ...................................................129

   Глава 8. Зависимость «доза-эффект» в токсикологии.......................131
      8.1. Общие замечания.................................................131
      8.2. Зависимость «доза-эффект» на уровне отдельных клеток и органов..132
          8.2.1. Предварительные замечания ................................132
          8.2.2. Основные понятия..........................................133
          8.2.3. Аффинность ...............................................133
             8.2.3.1. Описание взаимодействия «токсикант-рецептор» в соответствии с законом действующих масс....................................134
             8.2.3.2. Более сложные модели взаимодействия «токсикант-рецептор» . . 134
          8.2.4. Эффективность ............................................136


4

ОГЛАВЛЕНИЕ

             8.2.4.1. Оккупационные теории..................................136
             8.2.4.2. Теория «скорости взаимодействия»......................139
             8.2.4.3. Теории конформационных изменений рецептора ...........139
       8.3. Зависимость «доза-эффект» на уровне организма...................140
          8.3.1. Предварительные замечания .................................140
          8.3.2. Кривая «доза-эффект».......................................141
             8.3.2.1 Среднеэффективная доза (ED50)..........................141
             8.3.2.2 . Относительная активность.............................142
          8.3.3. Биологическая изменчивость.................................143
          8.3.4. Совместное действие нескольких токсикантов на биообъект....144
             8.3.4.1. Параллельный сдвиг кривой «доза-эффект»...............144
             8.3.4.2. Снижение максимальных значений кривой «доза-эффект» ..145
             8.3.4.3. Параллельный сдвиг с одновременным снижением максимальных значений .........................................146

          8.3.5. Определение кажущихся констант диссоциации комплекса «агонист-рецептор» ..................................................146
       8.4. Зависимость «доза-эффект» в группе ................................147
          8.4.1. Зависимость «доза-эффект» для одного токсиканта...............147
             8.4.1.1. Анализ зависимости «доза-эффект» методом формирования подгрупп..........................................................148
              8.4.1.2. Анализ зависимости «доза-эффект» без формирования подгрупп . 152
              8.4.1.3. Зависимость «доза-эффект» по показателю «летальность» ..152
                8.4.1.3.1. Общие представления.................................152
                8.4.1.3.2. Определение безопасных доз действия токсикантов.....155
                8.4.1.3.3. Интерпретация и практическое использование результатов . . 156
          8.4.2. Зависимость «доза-эффект» при комбинированном действии нескольких веществ...................................................159


   Глава 9. Эпидемиологические методы исследования в токсикологии............161
       9.1. Основные категории и типы эпидемиологических исследований........163
       9.2. Основные показатели, привлекаемые для организации эпидемиологических исследований...........................................................164
          9.2.1. Классификация показателей ..................................164
             9.2.1.1. Показатели состояния обследуемой популяции.............165
       9.3. Замысел эпидемиологического исследования.........................167
          9.3.1. Метод регистрации серии событий ............................167
          9.3.2. Исследование типа «случай-контроль» (болезнь — контроль)....168
          9.3.3. Метод когортных исследований................................169
          9.3.4. Метод «поперечного среза» ..................................172
          9.3.5. Другие методы...............................................173
       9.4. Интерпретация результатов (принципы формирования выводов)........174

   Глава 10. Оценка риска действия токсиканта................................177
       10.1. Исторические аспекты............................................177
       10.2. Что такое оценка риска? ........................................177
       10.3. Процесс оценки риска............................................181
          10.3.1. Идентификация опасности....................................181
          10.3.2. Оценка воздействия.........................................181
          10.3.3. Оценка токсичности ........................................183
          10.3.4. Характеристика риска ......................................183
       10.4. Недостатки методологии оценки риска.............................184
          10.4.1. Экстраполяция данных ......................................184
          10.4.2. Неадекватные исследования..................................186
          10.4.3. Различия в механизмах токсического действия................186
          10.4.4. Популяционные различия ....................................186
          10.4.5. Неопределенность при оценке воздействия ...................187
          10.4.6. Неопределенность, связанная с комбинированным действием токсикантов.........................................................188


Раздел 4. ТОКСИКОКИНЕТИКА ............................189


   Глава 11. Общие закономерности токсикокинетики..........................191
      11.1. Растворение и конвекция........................................193
      11.2. Диффузия в физиологической среде...............................194
          11.2.1. Проникновение веществ через биологические барьеры .......195
          11.2.2. Диффузия веществ через липидные мембраны.................197


5

основы токсикологии

          11.2.3. Диффузия через поры ...........................................198
          11.2.4. Межклеточный транспорт химических веществ .....................200
          11.2.5. Диффузия растворенных газов....................................201
       11.3. Осмос...............................................................202
       11.4. Фильтрация .........................................................203
          11.4.1. Капиллярная фильтрация.........................................203
       11.5. Специфический транспорт веществ через биологические барьеры ........205
          11.5.1. Активный транспорт ............................................206
          11.5.2. Каталитическая (облегченная) диффузия..........................206
          11.5.3. Транспорт веществ путем образования мембранных везикул ........206

    Глава 12. Резорбция ксенобиотиков............................................209
    12.1. Факторы, влияющие на резорбцию ........................................210
    12.2. Резорбция через кожу ..................................................210
          12.2.1. Способы резорбции..............................................211
          12.2.2. Факторы, влияющие на скорость резорбции .......................212
              12.2.2.1. Площадь и область резорбции..............................212
              12.2.2.2. Кровоснабжение ..........................................213
              12.2.2.3. Свойства действующих веществ.............................213
              12.2.2.4. Экзогенные факторы.......................................213
    12.3. Резорбция через слизистые оболочки.....................................214
          12.3.1. Резорбция в ротовой полости....................................215
          12.3.2. Резорбция в желудке ...........................................216
              12.3.2.1. Растворимость в жирах и рН ..............................217
              12.3.2.2. Растворимость в воде.....................................217
              12.3.2.3. Содержимое желудка.......................................218
          12.3.3. Резорбция в кишечнике..........................................218
              12.3.3.1. Значение рКа.............................................219
              12.3.3.2. Коэффициент распределения в  системе масло/вода..........219
              12.3.3.3. Размеры молекулы.........................................220
              12.3.3.4. Заряд молекулы...........................................220
              12.3.3.5. Отделы кишечника ........................................220
              12.3.3.6. Кровоснабжение ..........................................221
              12.3.3.7. Содержимое кишечника.....................................221
          12.3.4. Резорбция в легких ............................................221
              12.3.4.1. Резорбция газов..........................................223
                 12.3.4.1.1. Вентиляция легких...................................224
                 12.3.4.1.2. Поступление в кровь.................................225
                 12.3.4.1.3. Переход газов в ткани...............................227
              12.3.4.2. Резорбция аэрозолей .....................................227
          12.3.5. Резорбция слизистыми оболочками глаз ..........................228
       12.4. Резорбция из тканей ................................................229
          12.4.1. Свойства тканей................................................229
              12.4.1.1. Стенка капилляра ........................................229
              12.4.1.2. Капиллярная и лимфатическая        система...............230
              12.4.1.3. Кровоснабжение ..........................................230
          12.4.2. Свойства токсиканта ...........................................230


   Глава 13. Распределение ксенобиотиков в организме..........................232
       13.1. Принципы распределения ..........................................233
          13.1.1. Проникновение веществ через стенку капилляра................233
          13.1.2. Значение особенностей кровоснабжения органов................233
          13.1.3. Проникновение через клеточную мембрану......................235
          13.1.4. Относительная растворимость в системе масло/вода ...........235
          13.1.5. Распределение в соответствии с химическим сродством.........236
       13.2. Объем распределения..............................................236
       13.3. Связывание с белками крови ......................................238
          13.3.1. Белки плазмы крови .........................................238
          13.3.2. Характеристики связывания ксенобиотиков.....................240
         13.3.3. Конкурентные отношения при взаимодействии ксенобиотиков с белками............................................................241

          13.3.4. Биологические последствия связывания токсиканта белками плазмы крови.....................................................243
      13.4. Связывание клетками крови......................................244
      13.5. Проникновение ксенобиотиков в ЦНС .............................245
          13.5.1. Гематоэнцефалический и гематоликворный барьеры...........245

6

ОГЛАВЛЕНИЕ

             13.5.1.1. Некоторые свойства гематоэнцефалического и гематоликворного барьеров .......................................................246
       13.6. Гематоофтальмический барьер .....................................247
       13.7. Проникновение ксенобиотиков в печень ............................248
          13.7.1. Сосудистое русло............................................248
          13.7.2. Активный транспорт .........................................249
          13.7.3. Мембранная диффузия ........................................249
          13.7.4. Фагоцитоз ..................................................250
       13.8. Поступление ксенобиотиков в экзокринные железы...................251
       13.9. Проникновение ксенобиотиков через плаценту ......................251
          13.9.1. Плацентарный барьер ........................................252
          13.9.2. Характеристика проникновения токсикантов через плаценту и распределение их в тканях плода ..................................252
       13.10. Депонирование...................................................253
         13.10.1. Депонирование вследствие химического сродства и растворимости в липидах............................................................253
          13.10.2. Депонирование вследствие активного захвата ксенобиотика....254

   Глава 14. Метаболизм ксенобиотиков ........................................255
       14.1. Концепция I и II фазы метаболизма ксенобиотиков..................257
       14.2. Локализация процессов биотрансформации...........................259
       14.3. Первая фаза метаболизма..........................................261
          14.3.1. Окислительно-восстановительные превращения..................264
             14.3.1.1. Оксидазы смешанной функции.............................264
                14.3.1.1.1. Цитохром Р-450-зависимая монооксигеназная система.264
                14.3.1.1.2. Флавинсодержащие монооксигеназы (ФМО).............268
             14.3.1.2. Простагландинсинтетаза-гидропероксидаза и другие пероксидазы 269
             14.3.1.3. Дегидрогеназы..........................................270
             14.3.1.4. Флавопротеинредуктазы..................................270
             14.3.1.5. Восстановление.........................................271
          14.3.2. Гидролитические превращения ................................271
             14.3.2.1. Расщепление эфиров.....................................271
             14.3.2.2. Расщепление амидов кислот .............................271
             14.3.2.3. Эпоксидгидролазы.......................................272
             14.3.2.4. Другие гидролазы.......................................272
       14.4. Вторая фаза метаболизма. Конъюгация .............................272
          14.4.1. Ацетилирование..............................................274
          14.4.2. Другие реакции ацетилирования ..............................274
          14.4.3. Конъюгация с глюкуроновой кислотой .........................274
          14.4.4. Конъюгация с сульфатом......................................276
          14.4.5. Конъюгация с глутатионом и цистеином........................276
          14.4.6. Метилирование ..............................................278
       14.5. Энзимы кишечной флоры ...........................................278
       14.6. Факторы, влияющие на метаболизм ксенобиотиков....................278
          14.6.1. Генетические факторы........................................279
          14.6.2. Пол и возраст ..............................................280
          14.6.3. Влияние химических веществ..................................280
             14.6.3.1. Индукция энзимов.......................................281
                14.6.3.1.1. Индукторы метаболизма.............................281
                14.6.3.1.2. Механизмы индукции................................282
                14.6.3.1.3. Влияние индукторов на токсичность ксенобиотиков...283
             14.6.3.2. Угнетение активности энзимов ..........................284
             14.6.3.3. Двухфазный эффект: угнетение и индукция................286
       14.7. Активные метаболиты и их роль в инициации токсического процесса .... 286

   Глава 15. Выделение ксенобиотиков из организма (экскреция) ................291
       15.1. Выделение через легкие ..........................................291
       15.2. Почечная экскреция...............................................293
          15.2.1. Фильтрация..................................................294
          15.2.2. Канальцевая реабсорбция.....................................295
          15.2.3. Канальцевая секреция .......................................297
          15.2.4. Совместное действие механизмов почечной экскреции ..........298
       15.3. Выделение печенью ...............................................299
       15.4. Выделение через кишечник ........................................302
       15.5. Другие пути выведения ...........................................303

7

основы токсикологии

   Глава 16. Количественные характеристики токсикокинетики..................304
       16.1. Скорость элиминации. Константа скорости элиминации. Время полуэлиминации ..............................................................304
       16.2. Объем распределения............................................305
       16.3. Клиренс........................................................307
       16.4. Биодоступность ................................................308
       16.5. Соотношение между значениями клиренса, объема распределения и времени полувыведения вещества ...............................................309
       16.6. Компартменты...................................................310
         16.6.1. Однокомпартментная модель..................................310
             16.6.1.1. Моделирование поведения ксенобиотика при однократном внутривенном введении...........................................311
             16.6.1.2. Моделирование поведения ксенобиотика с параллельными путями выведения................................................313
             16.6.1.3. Моделирование поведения ксенобиотика полностью резорбирующегося из места введения .............................313
         16.6.2. Многокомпартментные модели ................................314
         16.6.3. Нелинейные токсикокинетические процессы....................315
             16.6.3.1. Нелинейная однокомпартментная модель распределения с ограниченным характером процесса элиминации...................316
       16.7. Физиологические токсикокинетические модели.....................317

Раздел 5. ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА ТОКСИЧНОСТЬ .................................321

   Глава 17. Внутри- и межвидовые особенности организмов и их влияние на чувствительность к ксенобиотикам......................................323
       17.1. Генетически обусловленные особенности реакций организма на действие токсикантов...........................................................323
         17.1.1. Межвидовые различия........................................324
             17.1.1.1. Особенности токсикокинетики .........................325
             17.1.1.2. Особенности токсикодинамики..........................327
         17.1.2. Внутривидовые различия ....................................328
             17.1.2.1. Генетические особенности.............................328
             17.1.2.2. Различия, связанные с полом..........................330
       17.2. Не обусловленные генетическими механизмами особенности реакции организма на действие токсикантов.....................................331
         17.2.1. Возрастные различия........................................331
         17.2.2. Влияние массы тела.........................................332
         17.2.3. Влияние беременности.......................................332
   Глава 18. Влияние условий проведения эксперимента и качества среды обитания на токсичность ..........................................................333
       18.1. Питание........................................................334
       18.2. Условия содержания экспериментальных животных..................335
       18.3. Содержание в стерильных условиях ..............................336
       18.4. Периодические изменения чувствительности к токсикантам ........336
         18.4.1. Циркадные ритмы ...........................................336
         18.4.2. Годичные ритмы ............................................337
       18.5. Температура окружающего воздуха................................337

   Глава 19. Явления, наблюдаемые при длительном воздействии токсикантов ...341
       19.1. Толерантность .................................................341
         19.1.1. Виды толерантности.........................................342
         19.1.2. Некоторые механизмы толерантности .........................342
             19.1.2.1. Ослабление резорбции.................................342
             19.1.2.2. Усиление метаболизма ксенобиотиков...................343
             19.1.2.3. Усиление экскреции ..................................344
             19.1.2.4. Изменение характера распределения ...................344
             19.1.2.5. Изменение рецепторов и реактивных систем.............345
             19.1.2.6. Индукция веществ-антагонистов........................345
             19.1.2.7. Истощение запасов нейромедиаторов ...................345
         19.1.3. Тахифилаксия ..............................................346
         19.1.4. Хроническая форма толерантности ...........................347
         19.1.5. Биологическое значение толерантности.......................348
       19.2. Химическая зависимость ........................................348

8

ОГЛАВЛЕНИЕ

          19.2.1. Психическая зависимость...................................349
          19.2.2. Физическая зависимость ...................................349
          19.2.3 Механизм химической зависимости ...........................350
       19.3. Привыкание.....................................................351
       19.4. Хроническое отравление ........................................351


    Глава 20. Коергизм ксенобиотиков............................................
       20.1. Механизмы коергизма ...............................................
          20.1.1. Взаимодействие в период аппликации............................
          20.1.2. Токсикокинетические механизмы коергизма ......................
              20.1.2.1. Взаимодействие веществ при резорбции ...................
              20.1.2.2. Коергизм веществ в процессе распределения...............
              20.1.2.3. Коергизм в процессе биотрансформации....................
              20.1.2.4. Коергизм веществ при их выведении.......................
                20.1.2.4.1. Выведение через почки...............................
                20.1.2.4.2. Печеночная экскреция................................
          20.1.3. Токсикодинамические механизмы коергизма.......................
              20.1.3.1. Взаимодействие на уровне рецепторов.....................
              20.1.3.2. Коергизм на уровне реактивных систем и целостного организма
       20.2. Представление данных, получаемых в ходе изучения явления коергизма . .
       20.3. Токсикологическое значение явления коергизма ......................


353
355
355
356
356
357
359
362
362
364
364
364
367
368
369

   Глава 21. Антидоты (противоядия)...........................................370
       21.1. История вопроса .................................................371
       21.2. Характеристика современных антидотов.............................372
          21.2.1. Краткая характеристика механизмов антидотного действия .....373
             21.2.1.1. Антидоты, связывающие токсикант (химические антагонисты) . 374
                21.2.1.1.1. Прямое химическое взаимодействие..................374
                21.2.1.1.2. Опосредованная химическая нейтрализация...........377
             21.2.1.2. Биохимический антагонизм...............................378
             21.2.1.3. Физиологический антагонизм ............................381
             21.2.1.4. Противоядия, модифицирующие метаболизм ксенобиотиков . . . 383
          21.2.2. Применение противоядий .....................................385
       21.3. Разработка новых антидотов.......................................387
          21.3.1. Оценка эффективности          ..............................388
             21.3.1.1. Опыты in vitro ........................................388
             21.3.1.2. Опыты in vivo..........................................389
          21.3.2. Создание комплексных антидотных рецептур....................393
          21.3.3. Внедрение новых антидотов в практику........................393
          21.3.4. Перспективы ................................................393


Раздел 6. СПЕЦИАЛЬНЫЕ ФОРМЫ ТОКСИЧЕСКОГО ПРОЦЕССА .....395


   Глава 22. Иммунотоксичность ............................................397
      22.1. Краткая характеристика морфологических и функциональных особенностей иммунной системы млекопитающих .....................................398
          22.1.1. Иммунокомпетентные клетки ...............................398
          22.1.2. Органы и ткани иммунной системы..........................401
          22.1.3. Особенности функционирования системы.....................402
          22.1.4. Иммунокомпетентность.....................................403
      22.2. Действие токсикантов на иммунную систему.......................404
          22.2.1. Понятие иммунотоксичности................................404
          22.2.2. Иммуносупрессия .........................................405
             22.2.2.1. Иммуносупрессия и инфекция..........................407
             22.2.2.2. Иммуносупрессия и канцерогенез......................407
          22.2.3. Гиперчувствительность (аллергия) ........................408
             22.2.3.1. Характеристика состояния гиперчувствительности......408
             22.2.3.2. Псевдоаллергические реакции.........................412
             22.2.3.3. Иммуногены и аллергены .............................412
          22.2.4. Аутоиммунные процессы....................................416
      22.3. Краткая характеристика токсикантов.............................418
          22.3.1. Бериллий.................................................418
      22.4. Определение иммунотоксичности ксенобиотиков....................419
      22.5. Выявления иммунотоксических эффектов ..........................421
          22.5.1. Оценка иммунологического статуса.........................421


9

основы токсикологии

   Глава 23. Химический мутагенез ..........................................425
       23.1. Точечные мутации ..............................................426
         23.1.1. Замещение нуклеотида.......................................426
         23.1.2. Выпадение или включение дополнительного нуклеотида.........428
         23.1.3. Репарация ДНК..............................................428
       23.2. Хромосомные аберрации .........................................428
       23.3. Условия действия мутагенов на клетки...........................429
       23.4. Изучение мутагенной активности.................................430
         23.4.1. Исследования в опытах на прокариотах. Тест Эймса ..........430
         23.4.2. Исследования в опытах на клетках млекопитающих.............431
         23.4.3. Оценка индукции синтеза ДНК клетками млекопитающих ........432
         23.4.4. Исследование ковалентного связывания токсикантов...........432
         23.4.5. Изучение хромосомных аберраций.............................433

   Глава 24. Химический канцерогенез........................................434
       24.1. Краткая характеристика канцерогенов............................435
       24.2. Классификации канцерогенов ....................................439
       24.3. Стадии химического канцерогенеза ..............................441
       24.4. Механизмы действия ............................................443
       24.5. Коканцерогены .................................................445
       24.6. Метаболизм и биоактивация канцерогенов.........................446
       24.7. Краткая характеристика токсикантов.............................448
         24.7.1. Бензол.....................................................448
         24.7.2. 1,3-бутадиен...............................................450
       24.8. Выявление канцерогенной активности веществ ....................451
         24.8.1. Экспериментальная оценка ..................................451
         24.8.2. Эпидемиологические исследования ...........................453
       24.9. Оценка риска химического канцерогенеза ........................454
         24.9.1. Проблемы оценки риска .....................................454
         24.9.2. Математические модели, описывающие зависимость «доза-эффект» . 455
         24.9.3. Процедуры определения пороговых уровней риска .............457
   Глава 25. Токсические влияния на репродуктивную функцию. Тератогенез ....459
       25.1. Краткая характеристика анатомо-физиологических особенностей репродуктивных органов ..............................................460
       25.2. Развитие плода.................................................460
       25.3. Особенности действия токсикантов на репродуктивные функции.....461
         25.3.1. Тератогенез ...............................................463
             25.3.1.1. Закономерности тератогенеза..........................464
             25.3.1.2. Особенности токсикокинетики тератогенов..............467
             25.3.1.3. Механизмы действия тератогенов.......................467
       25.4. Характеристика некоторых токсикантов, влияющих на репродуктивные функции..............................................................469
         25.4.1. Талидомид..................................................469
         25.4.2. Ртуть .....................................................469
         25.4.3. Свинец ....................................................470
         25.4.4. Кадмий ....................................................470
         25.4.5. Полигалогенированные бифенилы (ПГБ)........................471
         25.4.6. Органические растворители..................................471
         25.4.7. Цитостатики        ........................................471
       25.5. Выявление действия токсикантов на репродуктивную функцию.......472
         25.5.1. Экспериментальное изучение.................................472
         25.5.2. Оценка риска поражения.....................................475
         25.5.3. Эпидемиология токсического действия .......................477
             25.5.3.1. Анализируемые показатели ............................477
             25.5.3.2. Методы сбора информации..............................478
             25.5.3.3. Контроль тератогенеза в популяции....................479

Раздел 7. ИЗБИРАТЕЛЬНАЯ ТОКСИЧНОСТЬ ........................................481

   Глава 26. Раздражающее действие .........................................483
       26.1. Краткая характеристика химических и физико-химических свойств токсикантов...........................................................483
       26.2. Патогенез токсического эффекта ................................484
       26.3. Основные проявления раздражающего действия.....................487
       26.4. Экспериментальное выявление раздражающего действия ксенобиотиков . . 488

10

ОГЛАВЛЕНИЕ

   Глава 27. Дерматотоксичность ............................................490
       27.1. Химические дерматиты ..........................................491
          27.1.1. Контактные химические дерматиты...........................491
          27.1.2. Аллергические дерматиты ..................................493
       27.2. Фотодерматиты .................................................494
       27.3. Токсидермии ...................................................494
       27.4. Краткая характеристика некоторых токсикантов ..................496
          27.4.1. Поражение органическими растворителями....................496
          27.4.2. Поражения мышьякорганическими соединениями................497
          27.4.3. Поражение сернистым ипритом...............................497
          27.4.4. Поражение альдегидами.....................................499
          27.4.5. Поражение эпоксидными смолами.............................500
          27.4.6. Поражение щелочами .......................................500
          27.4.7. Поражение кислотами ......................................501
             27.4.7.1. Поражение хромовой кислотой .........................501
             27.4.7.2. Поражение плавиковой кислотой........................501
       27.5. Оценка дерматотоксичности ксенобиотиков в эксперименте ........502


    Глава 28. Пульмонотоксичность.................................................
       28.1. Краткая характеристика морфологии дыхательной системы................
          28.1.1. Назофарингеальный отдел ........................................
          28.1.2. Трахеобронхиальный отдел .......................................
          28.1.3. Паренхима легких ...............................................
          28.1.4. Циркуляция крови и лимфы в легких...............................
       28.2. Физиология дыхательной системы ......................................
          28.2.1. Вентиляция .....................................................
              28.2.1.1. Легочные объемы...........................................
              28.2.1.2. Рефлексы, влияющие на дыхание ............................
              28.2.1.3. Механизмы регуляции тонуса бронхов........................
          28.2.2. Газообмен ......................................................
          28.2.3. Метаболизм ксенобиотиков и биологически активных веществ........
          28.2.4. Депонирование и клиренс ксенобиотиков в легких .................
       28.3. Основные формы патологии дыхательной системы химической этиологии .
          28.3.1. Острые ингаляционные поражения .................................
              28.3.1.1. Локализация поражения ....................................
                 28.3.1.1.1. Верхние дыхательные пути.............................
                 28.3.1.1.2. Глубокие дыхательные пути............................
                 28.3.1.1.3. Паренхима легких.....................................
              28.3.1.2. Острая дыхательная недостаточность........................
              28.3.1.3. Диагностика ..............................................
              28.3.1.4. Оказание помощи ..........................................
              28.3.1.5. Краткая характеристика некоторых пульмонотоксикантов......
                 28.3.1.5.1. Хлор.................................................
                 28.3.1.5.2. Паракват.............................................
                 28.3.1.5.3. Цинк.................................................
          28.3.2. Хронические патологические процессы химической этиологии .......
              28.3.2.1. Аллергические и гиперреактивные заболевания легких .......
       28.4. Оценка пульмонотоксичности ксенобиотиков в эксперименте..............
       28.5. Выявления пульмонотоксического действия профессиональных и экотоксикантов .........................................................
          28.5.1. Профессиональный анамнез .......................................
          28.5.2. Биологический мониторинг........................................
          28.5.3. Обследование рабочего места.....................................


505
506
506
507
507
508
509
509
509
510
512
512
514
514
517
517
519
520
521
521
525
526
528
528
528
529
531
532
533
534

536
537
537
538

    Глава 29. Гематотоксичность ................................................539
       29.1. Гемопоэз ..........................................................539
       29.2. Нарушение функций гемоглобина .....................................540
          29.2.1 Метгемоглобинообразование......................................541
              29.2.1.1. Причины метгемоглобинообразования.......................542
                29.2.1.1.1. Врожденная метгемоглобинемия........................544
                29.2.1.1.2. Приобретенная метгемоглобинемия.....................544
              29.2.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов ...........545
                29.2.1.2.1. Анилин..............................................545
                29.2.1.2.2. Дапсон (4,4-диаминодифенилсульфон)..................545
                29.2.1.2.3. Нитриты.............................................546

11

основы токсикологии

              29.2.1.3. Проявления метгемоглобинемии ..........................547
              29.2.1.4. Лабораторная диагностика...............................548
              29.2.1.5. Принципы оказания помощи...............................549
          29.2.2 . Образование карбоксигемоглобина ............................550
       29.3. Изменение числа форменных элементов ..............................551

         29.3.1. Гемолитические анемии.......................................551

             29.3.1.2. Краткая характеристика некоторых токсикантов ......553
               29.3.1.2.1. Мышьяковистый водород (Арсин — AsHa)...........553
               29.3.1.2.2. Сурьмянистый водород (Стибин — SbH3)...........555
               29.3.1.2.3. Тринитротолуол.................................555
             29.3.1.3. Биомониторинг .....................................555
         29.3.2. Аплазия костного мозга...................................555

             29.3.2.1. Основные проявления интоксикаций....................557

               29.3.2.1.1. Панцитопения...................................557
               29.3.2.1.2. Агранулоцитоз..................................557
               29.3.2.1.3. Тромбоцитопения................................557

         29.3.3. Лейкемии..............................................558

               29.3.3.1. Распространенность..........................................558
               29.3.3.2. Диагноз.....................................................558
               29.3.3.3. Профессиональные воздействия и лейкемии.....................559
           29.3.4. Характеристика наиболее известных токсикантов, вызывающих патологию крови...........................................................559
               29.3.4.1. Бензол......................................................559
               29.3.4.2. Свинец......................................................561
               29.3.4.3. Мышьяк......................................................562
               29.3.4.4. Этиленоксид.................................................562
               29.3.4.5. Эфиры гликолей..............................................563
               29.3.4.6. Производные феноксиуксусной кислоты.........................563
       29.4.  Мониторинг состояния системы крови лиц, работающих в условиях опасных производств...........................................................563


Глава 30. Нейротоксичность.................................................
       30.1. Структурно-функциональная организация нервной системы ............
          30.1.1. Нейроны .....................................................
          30.1.2. Синапсы .....................................................
          30.1.3. Глиальные клетки ............................................
          30.1.4. Цереброспинальная жидкость ..................................
          30.1.5. Гематоэнцефалический барьер..................................
          30.1.6. Энергетический обмен.........................................
          30.1.7. Мозговой кровоток ...........................................
          30.1.8. Внутричерепное давление .....................................
       30.2. Причины уязвимости нервной системы для токсикантов ...............
       30.3. Характеристика нейротоксикантов и нейротоксических процессов......
          30.3.1. Нейротоксиканты .............................................
          30.3.2. Нейротоксические процессы ...................................
              30.3.2.1. Механизмы действия нейротоксикантов ...................
       30.4. Проявления нейротоксических процессов ............................
          30.4.1. Острые нейротоксические процессы ............................
              30.4.1.1. Судорожный синдром. Конвульсанты ......................
                30.4.1.1.1. Конвульсанты, активирующие возбуждающие процессы в ЦНС.........................................................
                30.4.1.1.2. Конвульсанты, блокирующие тормозные процессы в ЦНС .
                30.4.1.1.3. Вещества, нарушающие процессы биоэнергетики в мозге . .
              30.4.1.2. Седативно-гипнотический эффект. Наркотики .............
                30.4.1.2.1. Неэлектролиты......................................
              30.4.1.3. Психодислептический синдром. Психодислептики...........
                30.4.1.3.1. Эйфориогены........................................
                30.4.1.3.2. Галлюциногены......................................
                30.4.1.3.3. Делириогены........................................
              30.4.1.4. Нарушение нервной регуляции периферических органов и систем
                30.4.1.4.1. Нарушение механизмов синаптической передачи........
                30.4.1.4.2. Блокаторы ионных каналов...........................
          30.4.2. Хронические нейротоксические процессы. Токсические нейропатии .
              30.4.2.1. Токсическая сегментарная миелинопатия .................
              30.4.2.2. Токсическая дистальная аксонопатия.....................
              30.4.2.3. Токсическая перикариальная нейронопатия................
       30.5. Оценка нейротоксичности в эксперименте............................

565
565
566
568
568
569
569
569
570
571
571
572
572
574
574
575
578
578

580
588
598
600
601
607
608
610
612
614
615
618
622
623
624
627

633

12

ОГЛАВЛЕНИЕ

       30.6. Диагностическая стратегия в нейротоксикологии....................634
          30.6.1. Сбор анамнестических данных.................................634
          30.6.2. Исследование специалистами..................................635
          30.6.3. Функциональные исследования.................................635

   Глава 31. Гепатотоксичность ...............................................637
       31.1. Анатомо-физиологические особенности печени.......................639
       31.2. Патологические состояния, формирующиеся при действии гепатотоксикантов . 640
          31.2.1. Стеатоз ....................................................640
          31.2.2. Некроз......................................................641
          31.2.3. Холестаз....................................................642
          31.2.4. Фиброз (цирроз) ............................................642
          31.2.5. Канцерогенез................................................642
       31.3. Морфологические формы токсического повреждения печени............643
       31.4. Краткая характеристика гепатотоксикантов ........................644
          31.4.1. Облигатные гепатотоксиканты.................................645
          31.4.2. Идиосинкратические гепатотоксиканты.........................646
       31.5. Условия воздействия гепатотоксикантов............................647
       31.6. Факторы, влияющие на гепатотоксичность...........................648
       31.7. Краткая токсикологическая характеристика отдельных гепатотоксикантов . 649
          31.7.1. Токсины бледной поганки.....................................649
          31.7.2. Дихлорэтан .................................................650
       31.8. Изучение гепатотоксичности ксенобиотиков ........................651
          31.8.1. Определение активности энзимов в плазме крови ..............652
          31.8.2. Функциональные пробы........................................653
             31.8.2.1. Оценка метаболической активности печени................653
             31.8.2.2. Оценка синтетической активности печени.................654
          31.8.3. Структурные исследования ...................................654
       31.9. Принципы выявления токсических гепатопатий у человека............654
          31.9.1. Острые гепатопатии химической этиологии.....................654
          31.9.2. Подострые и хронические токсические гепатопатии.............656
          31.9.3. Выявление гепатотоксичности в популяции лиц, контактирующих с опасными химическими агентами.....................................656

   Глава 32. Нефротоксичность ................................................659
       32.1. Анатомо-физиологические особенности органа ......................660
       32.2. Характеристика нефротоксического действия........................662
          32.2.1. Механизмы действия .........................................662
             32.2.1.1. Биохимические механизмы ...............................663
             32.2.1.2. Иммунологические механизмы ............................663
             32.2.1.3. Гемодинамические механизмы.............................664
          32.2.2. Проявления токсического действия............................664
       32.3. Краткая характеристика отдельных нефротоксикантов................666
          32.3.1. Металлы ....................................................666
             32.3.1.1. Свинец.................................................666
             32.3.1.2. Кадмий.................................................667
             32.3.1.3. Ртуть..................................................668
             32.3.1.4. Мышьяк.................................................668
          32.3.2. Технические жидкости........................................668
             32.3.2.1. Этиленгликоль..........................................669
       32.4. Оценка нефротоксичности ксенобиотиков............................670
       32.5. Выявление токсических поражений почек у человека.................671

Раздел 8. ЭКОТОКСИКОЛОГИЯ.....................................................673

   Глава 33. Основы экотоксикологии ..........................................675
       33.1. Ксенобиотический профиль среды...................................677
       33.2. Экотоксикокинетика ..............................................678
          33.2.1. Формирование ксенобиотического профиля. Источники поступления поллютантов в среду ................................................679
          33.2.2. Персистирование.............................................679
          33.2.3. Трансформация ..............................................680
             33.2.3.1. Абиотическая трансформация ............................680
             33.2.3.2. Биотическая трансформация .............................681
          33.2.4. Процессы элиминации, не связанные с разрушением ............682
          33.2.5. Биоаккумуляция .............................................683


13

основы токсикологии

             33.2.5.1. Факторы, влияющие на биоаккумуляцию ...................683
             33.2.5.2. Значение биоаккумуляции................................684
          33.2.6. Биомагнификация ............................................685
       33.3. Экотоксикодинамика...............................................685
          33.3.1. Общие понятия ..............................................685
          33.3.2. Экотоксичность..............................................686
             33.3.2.1. Острая экотоксичность .................................687
             33.3.2.2. Хроническая экотоксичность.............................688
             33.3.2.3. Механизмы экотоксичности...............................689
       33.4. Экотоксикометрия.................................................691
          33.4.1. Общая методология ..........................................691
          33.4.2. Оценка экологического риска ................................693
       33.5. Характеристика некоторых экотоксикантов, опасных для человека ...694
          33.5.1. Полигалогенированные ароматические углеводороды.............694
             33.5.1.1. Диоксины ..............................................696
             33.5.1.2. Полихлорированные бифенилы (ПХБ).......................698
             33.5.1.3. Хлорированные бензолы (ХБ) ............................700
          33.5.2. Металлы ....................................................701
             33.5.2.1. Кадмий ................................................701

Глава 34. Синдром неспецифической повышенной химической восприимчивости . . 705
       34.1. Состояние проблемы ..............................................705
       34.2. Неспецифическая повышенная химическая восприимчивость как заболевание............................................................707
       34.3. Клиническая экология.............................................708
       34.4. Диагностика СПХВ ................................................710
       34.5. Лечение синдрома ПХВ ............................................710

Литература по теме ...........................................................711

    ПРЕДИСЛОВИЕ АВТОРА

   В этой книге изложены основные представления современной токсикологии. Цель, к которой я стремился при ее написании, — ознакомить читателей с учением о токсичности химических веществ и токсическом процессе, проблемами химической опасности, столь актуальными в современном мире, для каждого из нас, отдельных коллективов и населения в целом. Книга рассчитана главным образом на студентов-медиков, врачей и других специалистов, чьи интересы лежат в области медицины, биологии, экологии, а также смежных областях. Ее основная задача — подготовить читателя к решению клинических, профилактических и организационных проблем здравоохранения, а также защиты окружающей среды с учетом представлений о химических веществах как о важнейших потенциальных этиологических факторах, действие которых на организм может инициировать широчайший спектр патологических состояний.
   В XX веке в связи с бурным развитием промышленности и внедрением бесчисленного количества химических веществ практически во все сферы человеческой деятельности возникла острая необходимость защиты человека от химической опасности. Это явилось объективной причиной появления в России и за рубежом больших коллективов специалистов, плодотворно работавших и работающих в настоящее время в трех направлениях практической токсикологии: экспериментальном, профилактическом, клиническом. Масштабы, сложность и значимость решаемых задач привлекли к проблемам ученых Н. С. Правдина, Н. В. Лазарева, Н. Н. Савицкого, С. В. Аничкова, С. Н. Голикова, Л. А. Тиунова, ставших гордостью отечественной науки и оставивших после себя большие школы исследователей и многочисленные глубокие научные труды.
   Однако, давно занимаясь преподаванием и имея в своем распоряжении обширную литературу по предмету, я не мог порекомендовать моим ученикам, желающим познакомиться с токсикологией, книг, где просто, без излишней детализации излагалось бы то, что представляется самым важным и необходимым для современного врача или биолога — общая методология процесса познания потенциальной опасности, таящейся в бесконечном многообразии химических веществ окружающего мира, в чем эта опасность состоит, в каких формах проявляется. Все, что я мог — это предложить ознакомиться с имеющимися справочниками, либо литературой по клинической и профилактической токсикологии, в которой рассматриваются, подчас достаточно глубоко, сугубо специальные, прикладные проблемы этой области знаний. Это, естественно, не удовлетворяло.

15

основы токсикологии

   «Основы токсикологии» сформировались в результате примерно двадцати лет преподавания курса в стенах Военно-медицинской академии врачам различных специальностей, включая специалистов в области токсикологии. Некоторые разделы не преподавались ранее, но включены в книгу, поскольку без них токсикологические знания на современном этапе нельзя считать полными, а полнота охвата проблемы, целостность, структурированность содержания были моими основными ориентирами. Напротив, некоторые вопросы, обычно включаемые в традиционные курсы по клинической, профилактической, военной токсикологии, по причине их специального характера мне пришлось либо существенно сократить, либо опустить вовсе.
   Предлагаемая книга не справочник и не практическое руководство, она рассчитана на ознакомление с фундаментальными проблемами предмета. Тем, кто предпочитает более строгое изложение материала, следует обратиться к методическим документам, издаваемым ВОЗ и Минздравом России.
   При написании книги я исходил из того, что читатель знаком с основами органической химии, биохимии, физиологии, общей патологии. Впрочем, глубокие знания по этим вопросам не обязательны. Минимум сведений, где в этом есть необходимость, включен в содержание глав и разделов.
   Прекрасно понимая, что современная токсикология — слишком большая область человеческих знаний для того, чтобы один человек мог полностью освоить ее разделы и тем более изложить в форме целостного курса, я все же решился на это, полагая, что неизбежные недостатки работы будут хотя бы отчасти компенсированы единством подхода к предмету, определенной позицией в отношении к имеющемуся огромному фактическому материалу, известной уравновешенностью и сбалансированностью включенных в книгу разделов. Поскольку субъективная трактовка некоторых вопросов и различного рода неточности в этих условиях неизбежны, я с удовольствием приму критические замечания и предложения по поводу книги, так как они могут послужить руководством при ее последующей переработке. Я был бы особенно признателен читателям, если бы они смогли указать на ошибки, оставшиеся не замеченными при чтении корректуры.
   В заключение мне хотелось бы выразить глубокую благодарность моему дорогому учителю профессору Николаю Васильевичу Саватееву за уроки честного отношения к жизни и специальности, за его бескорыстную помощь в моем становлении как ученого и педагога, без чьего доброго и внимательного слова эта книга, кто знает, могла бы и не родиться вовсе.



С. Куценко

Раздел 1




                ВВЕДЕНИЕ

Глава 1


            ПРЕДМЕТ И ЗАДАЧИ ТОКСИКОЛОГИИ







    1.1. ПРЕДМЕТ ИЗУЧЕНИЯ


1.1.1. ПОПЫТКА ОПРЕДЕЛЕНИЯ

   Любой предмет уясняется через определение. Общепринятого определения токсикологии в настоящее время не существует. Самым простым является, непосредственно вытекающее из названия науки: toxicon — яд, logos — наука. Токсикология — наука о ядах. Многие авторы, по сути, повторяют именно это определение, уточняя и оттеняя важные, как им кажется, характеристики предмета. К числу таковых, несомненно, относятся реакции биологических объектов (организма) на действие химического вещества, механизмы их развития и т. д.
   Так, в «Энциклопедическом словаре медицинских терминов» (1982) читаем: «Токсикология — область медицины, изучающая физические, химические свойства ядов (вредных и отравляющих веществ), механизмы их действия на организм человека и разрабатывающая методы диагностики, лечения и профилактики отравлений».
   В качестве примеров можно привести и другие определения:
   «Токсикология — наука, изучающая ядовитые вещества и их влияние на растительный и животный организм» [Баженов С. В., 1964].
   «Токсикология — это область медицины, изучающая законы взаимодействия живого организма и яда» [Лужников Е. А., 1994].
   «Токсикология — наука, изучающая закономерности развития и течения патологического процесса (отравления), вызванного воздействием на организм человека или животного ядовитых веществ» [Голиков С. Н., 1972].
   В основе цитированных понятий лежит представление о токсикологии как о науке, изучающей (так или иначе) особую группу веществ, именуемых ядами, ядовитыми, вредными, отравляющими и т. д.
   Принять эти характеристики рассматриваемой области науки и практики было бы вполне возможно при условии четкого определения самого понятия «яд». Однако, несмотря на многочисленные попытки, сделать это не удается.
   Еще в начале XIX века основоположник научной токсикологии Матео Жозе Бонавентура Орфила (1814) писал: «Яд — вещество, которое в малом количестве, будучи приведенным в соприкосновение с живым организ

19

основы токсикологии

мом, разрушает здоровье или уничтожает жизнь». Так же определял «яд», спустя практически сто лет, и один из пионеров отечественной токсикологии профессор Российской военно-медицинской академии Д. П. Косоро-тов (1907): «Ядами называются вещества, которые, будучи введены в организм в малых количествах, в силу своих химических свойств, могут причинить расстройство здоровья или самую смерть».
   В этих определениях подчеркивается одна важная, по мнению авторов, характеристика ядов: малое количество, необходимое для провокации отравления. Однако, что считать малым количеством? Ответ на этот вопрос носит весьма субъективный характер. В настоящее время науке известны вещества, вызывающие смерть экспериментального животного при введении в дозах, равных нескольким нанограммам (ботулотоксин). Вместе с тем самым распространенным «ядом» современности является спирт и его суррогаты, вызывающие отравление при поступлении в организм в количестве десятков и сотен грамм.
   Вот почему существуют определения, в которых «малое количество» как свойство «ядов» упускают вовсе:
   «Ядом называется всякое химическое вещество, способное причинить смерть или серьезный вред здоровью своим действием на ткани или соки тела» [Пеликан Е., 1878].
   «Можно определить яд как меру (единство количества и качества) действия химического вещества, в результате которого при определенных условиях возникает отравление» [Саватеев Н. В., 1978].
   Из этих определений вытекает, что при тех или иных условиях любое вещество может стать ядом. Один из основоположников отечественной промышленной токсикологии, выдающийся ученый и педагог Н. В. Лазарев пишет (1936): «Яды — суть вещества, вызывающие повреждение организма немеханическим путем».
   В настоящее время человечеству известно более 10 миллионов химических соединений. Из них около 60 тысяч широко используются в быту, медицине, на производстве и в сельском хозяйстве. Этот перечень продолжает из года в год увеличиваться (по некоторым данным на десятки тысяч наименований ежегодно). Большая часть изученных соединений при определенных обстоятельствах может причинить «серьезный вред здоровью».
   Подобное обстоятельство ставит под сомнение саму возможность выделить из всей совокупности химических веществ окружающего мира, естественных и синтезированных человеком, некую группу, обозначаемую как «яд». В наиболее категоричной форме эта мысль выражена еще в XIX веке известным французским судебным медиком Тардье: «Ядов в научном смысле нет».
   Накопленные человечеством знания давно привели к пониманию того, что практически любое химическое вещество, в зависимости от действующего количества, может быть либо безразличным, либо полезным, либо вредным для организма (т. е. выступать в качестве яда).
   Впервые на это указал еще в XV веке выдающийся врач, химик, основоположник ятрохимии Теофраст Бомбаст фон Гогенгейм (Парацельс).

20

Раздел 1. ВВЕДЕНИЕ

В своей речи, сказанной им по поводу обвинения в отравлении больных ядами (солями металлов, которые он применял в качестве лекарств), Парацельс произнес: «Все есть яд. Ничто не лишено ядовитости. И только доза отличает яд от лекарства».
   Таким образом, понятие о яде никак не может быть положено в основу определения токсикологии. Неудивительно, что ученые пытаются исключить этот термин из своих определений. Так, Олдридж (1980) пишет: «Токсикология — наука о веществах, дезорганизующих биологические системы». Но мы уже знаем, что дезорганизовать биосистемы могут практически любые вещества, действуя в достаточном количестве, и в таком случае токсикология — это наука практически обо всех веществах окружающего мира.
   Несмотря на общую критику приведенных выше определений, следует признать, что все они содержат несомненно правильные элементы. Так, токсикология действительно изучает механизмы вредного действия веществ на организм человека и животных, закономерности развивающихся при этом патологических процессов, разрабатывает методы диагностики, лечения и профилактики отравлений и т. д. Однако в общей форме, с учетом современных представлений, науку токсикологию следует определить как учение о токсичности и токсическом процессе — феноменах, регистрируемых при взаимодействии химических веществ с биологическими объектами.


1.1.2. ТОКСИЧНОСТЬ

   Токсичность — основное понятие современной токсикологии. В общей форме токсичность можно определить как свойство (способность) химических веществ, действуя на биологические системы немеханическим путем, вызывать их повреждение или гибель или, применительно к организму человека, — нарушение работоспособности, заболевание или даже смерть.
   Вещества существенно различаются по токсичности. Чем в меньшем количестве химический агент способен вызывать повреждение биосистемы, тем он токсичнее (табл. 1.1).
   Теоретически не существует соединений, лишенных токсичности. При тех или иных условиях всегда обнаруживается биологический объект, реагирующий повреждением, нарушением функций, гибелью на действие вещества в определенных дозах. Токсичность веществ, инертных в отношении биологических объектов, может быть количественно обозначена, как стремящаяся к нулю. Вот почему токсикология — наука о токсичности — свойстве, присущем практически всем химическим веществам окружающего нас мира, как естественного, так и антропогенного происхождения.
   Действие веществ, приводящее к повреждению биологических систем, называется токсическим. В основе токсического действия лежит взаимодействие вещества с биологическим объектом на молекулярном уровне. Химизм взаимодействия токсиканта и биологического объекта на молекулярном уровне называется механизмом токсического действия.


21

основы токсикологии

   Следствием токсического действия веществ на биологические системы является токсический процесс.


Таблица 1.1

Сравнительная токсичность некоторых веществ для белых мышей (доза, вызывающая гибель при внутрибрюшинном способе введения)

   Вещество      Источник    Токсичность (LD50)
                                   мкг/кг      
Ботулотоксин   Бактерии            0,0003      
Тетанотоксин   Бактерии            0,001       
Батрахотоксин  Земноводные           2         
Тайпоксин      Змеи                  2         
Рицин          Растения              3         
Тетродотоксин  Рыбы                  8         
Сакситоксин    Простейшие            9         
Латротоксин    Пауки                 10        
Бунгаротоксин  Змеи                  14        
Диоксин        Синтетический        200        
Курарин        Растения             500        
ДФФ            Синтетический        1000       
Иприт          Синтетический        8600       
Цианид натрия  Синтетический       10 000      
Таллия сульфат Синтетический       35 000      
Атропин        Растения            90 000      
Метанол        Синтетический     1 000 000     

1.1.3. токсический процесс

   Формирование и развитие реакций биосистемы на действие токсиканта, приводящих к ее повреждению (т. е. нарушению функций, жизнеспособности) или гибели, называется токсическим процессом. Важнейшим элементом любого токсикологического исследования является изучение характеристик, закономерностей формирования токсического процесса. Поэтому токсикология — это наука о токсическом процессе.
   Механизмы формирования и развития токсического процесса, его качественные и количественные характеристики прежде всего определяются строением вещества и его действующей дозой (рис. 1.1). Однако формы, в которых токсический процесс проявляется, несомненно, зависят также от вида биологического объекта, его свойств.
   Биолога, исследующего пагубные последствия вредного действия веществ на организм, врача, обеспечивающего профилактику и лечение поражений, из всей совокупности токсикологических сведений прежде всего интересуют особенности токсического процесса. Внешнего потребителя



22